Prevence tromboembolické nemoci, současné možnosti

Souhrn

Více než polovina všech případů tromboembolické nemoci (TEN) vzniká během hospitalizace nebo do 30 dnů od propuštění, proto když mluvíme o prevenci, máme na mysli především hospitalizované pacienty. Většina hospitalizovaných pacientů má více než jeden rizikový faktor. Tromboprofylaxe, nutná pro všechny rizikové interní a chirurgické pacienty, musí v každé nemocnici probíhat podle zavedeného protokolu po celou dobu hospitalizace. Účinná tromboprofylaxe je oprávněná u všech velkých ortopedických operací. Protože incidence TEN kulminuje 2.–3. týden po operačním výkonu, měla by být prevence standardně prodloužená na pět týdnů. Farmakoprofylaxí první volby jsou zde LMWH. Farmakologická a mechanická tromboprofylaxe je nutná také po všech operačních výkonech u pacientů s vysokým a středním rizikem TEN, zejména potom u onkologických nemocných, kde by měla být prodloužená na jeden měsíc po operaci. Lékem první volby jsou LMWH. Chirurgičtí pacienti s nízkým rizikem TEN by měli mít mechanickou tromboprofylaxi a časnou pooperační mobilizaci. Hospitalizovaní pacienti s akutním interním onemocněním, kteří mají zvýšené riziko TEN, by měli dostat antikoagulační léčbu LMWH, nízkými dávkami UFH nebo fondaparinux. Tromboprofylaxi není třeba prodlužovat po odeznění akutní fáze onemocnění nebo když pacient již není imobilizován. Nová perorální antikoagulancia mají zatím schválení v prevenci TEN pouze u velkých ortopedických operací (vyjma podávání u pacientů po fraktuře kyčelního kloubu), kde jsou stejně účinná nebo účinnější než LMWH, při srovnatelné bezpečnosti a snadnější aplikovatelnosti.

Klíčová slova tromboembolická nemoc • hluboká žilní trombóza • plicní embolie • tromboprofylaxe • 9. doporučení ACCP thromboprophylaxis • 9th ACCP recommendation

Když mluvíme o prevenci tromboembolické nemoci, máme na mysli především hospitalizované pacienty, u kterých hromaděním rizikových faktorů prudce stoupají morbidita a mortalita na toto onemocnění. Tromboembolická nemoc (TEN) je bezprostřední příčinou smrti asi u 10 % osob, které zemřou během hospitalizace. Za předpokladu, že před smrtí je diagnostikováno méně než 10 % fatálních plicních embolií, bude celkový počet úmrtí na TEN v nemocnicích i mimo ně zřejmě ještě podstatně vyšší. K největšímu počtu úmrtí na plicní embolii dochází ve věku 75–84 let. Průměrný věk při úmrtí na plicní embolii je 69–70 let.(1) Více než polovina všech případů TEN vzniká během hospitalizace nebo do 30 dnů od propuštění. V epidemiologické observační Worchesterské studii(2) došlo ke třem čtvrtinám případů TEN u ambulantních pacientů, z nichž ale většina nedávno prodělala operaci nebo byla hospitalizována. Velmi rizikoví jsou chirurgičtí pacienti, kde je incidence proximální hluboké žilní trombózy a symptomatické plicní embolie bez tromboprofylaxe neúnosně vysoká. Je třeba se zaměřit také na interní pacienty, u kterých vzniká více než polovina všech nemocničních případů TEN. Jde také o velmi ohroženou skupinu, kdy stratifikací rizika TEN lze ve většině nemocnic označit jako nízkorizikové pouze asi 5 % interních pacientů (Tab. 1).
TEN je kromě těžkých akutních stavů spojena se dvěma závažnými chronickými následky, s posttrombotickým syndromem (sekundární chronická žilní insuficience, žilní bércový vřed) a s chronickou plicní hypertenzí, které jsou dalším vážným důvodem k účinné prevenci.

Hodnocení rizika a délka prevence

V současné medicínské praxi je tromboprofylaxe často používána nesprávně, buď nadměrně, nebo nedostatečně. Možných příčin může být několik. Předně, TEN není vždy vnímána jako významné riziko, zejména když lékaři nejsou dostatečně obeznámeni s platnými doporučeními a s výsledky klíčových klinických studií. U interních pacientů je problémem jejich velká heterogenita co do věku, příjmových diagnóz, komplikací a s nimi spojeného rizika TEN. U chirurgických pacientů zase hraje významnou roli zvýšené riziko krvácení.
Abychom mohli identifikovat osoby ohrožené TEN, je nutné u všech hospitalizovaných pacientů při vstupním vyšetření paušálně toto riziko vyhodnotit a dokumentovat. Rizika TEN musíme při přijetí hodnotit u všech interních pacientů, u pacientů přijatých k elektivní operaci a u těhotných žen. U rizikových pacientů je nutné zároveň dokumentovat hodnocení nebezpečí vzniku krvácivých komplikací při tromboprofylaxi.
Většina hospitalizovaných pacientů má více než jeden rizikový faktor. Tromboprofylaxe, nutná pro všechny rizikové interní a chirurgické pacienty, musí v každé nemocnici probíhat podle zavedeného protokolu po celou dobu hospitalizace. Vždy je třeba se zamyslet nad prodlouženou tromboprofylaxí po propuštění do domácí péče, do rehabilitačních a lázeňských zařízení. Dnes je zřejmé, že prodloužená prevence TEN je nutná po velkých ortopedických operacích, u pacientů s aktivním nádorem a u některých chirurgických pacientů.
Jaké máme důkazy, které nás opravňují prodlužovat u chirurgických a interních pacientů tromboprofylaxi po jejich propuštění z hospitalizace? Po velkých ortopedických operacích se 70 % symptomatických plicních embolií nebo hlubokých žilních trombóz odehrává až 20.–60. pooperační den, s maximem výskytu ve 2.–3. pooperaním týdnu (Tab. 2). Pro symptomatickou plicní embolii jsou pacienti znovu hospitalizováni 9 až 35 dnů po operaci. Při pouze desetidenní tromboprofylaxi LMWH přetrvává zvýšená incidence plicní embolie po TEP kyčle tři měsíce, po TEP kolena tři týdny a po operaci fraktury kyčelního kloubu až 8 měsíců.(4) Metaanalýza 9 randomizovaných studií (3999 pacientů), srovnávající u pacientů po TEP kyčelního nebo kolenního kloubu prodlouženou tromboprofylaxi heparinem nebo warfarinem s placebem, prokázala, že prodloužení profylaxe na 30–42 dnů snížilo výskyt symptomatické TEN (1,3 % vs. 3,3 %). Snížení rizika bylo větší u pacientů po náhradě kyčelního kloubu (1,4 % vs. 4,3 %) než u pacientů po TEP kolena (1,0 % vs. 1,4 %). Tromboprofylaxe přitom nevedla k nárůstu incidence velkého krvácení.(5) Sledování žen ve věku 50 let a starších (Million Women Study, 2009) ukázalo, že riziko TEN po různých typech operací je podstatně větší a trvá déle, než se původně předpokládalo. Během prvních 6 pooperačních týdnů měly ženy relativní riziko TEN mnohem vyšší (RR = 69,1) než stejně staré ženy bez operace. Po jednodenních ambulantních operacích bylo relativní riziko TEN desetinásobné (RR = 9,6) a po operacích pro nádor téměř stonásobné (RR = 91,6).

Prevence TEN u velkých ortopedických operací

Bez tromboprofylaxe je průměrné riziko fatální plicní embolie u velkých ortopedických operací asi 1 % a průměrné riziko hluboké žilní trombózy 40–50 % (proximální 10–30 %). Riziko TEN stoupá v pořadí TEP kolenního kloubu, TEP kyčelního kloubu, operace pro frakturu kyčle. Velikost rizika je dána pravděpodobností rozvoje proximální hluboké žilní trombózy a následné plicní embolie. Jakákoliv tromboprofylaxe (viz níže) toto riziko významně snižuje. Efektivní profylaxe je spojená s 10–20% výskytem časné, asymptomatické, pouze venograficky potvrzené hluboké žilní trombózy, s 1–2% incidencí symptomatické HŽT a s 0,1–0,2% výskytem fatální plicní embolie.(7, 8) Proximální hluboká žilní trombóza vzniká propagací izolované bércové trombózy. Výjimku tvoří pouze pacienti po náhradě nebo fraktuře kyčelního kloubu, kde se někdy může trombus primárně vytvářet blízko místa operace jako lokalizovaná ileofemorální trombóza. Po ortopedických operacích je častá němá trombóza bércových žil s negativním venografickým nebo ultrazvukovým nálezem, která v některých případech později progreduje. Proto je rutinní tromboprofylaxe mnohem efektivnější než ultrazvukové sledování.
Podle 9. doporučení ACCP(9) jsou v prevenci TEN u velkých ortopedických operací vhodné tyto léky: LMWH (nízkomolekulární heparin), fondaparinux, dabigatran, apixaban, rivaroxaban (nová perorální antikoagulancia nemají být u pacientů po fraktuře kyčelního kloubu), nízké dávka UFH (nefrakcionovaný heparin), warfarin a kyselina acetylsalicylová (u všech 1B). Lékem první volby by měl být LMWH. Ostatní medikamenty jsou další možnou alternativou LMWH (2C/2B). U pacientů odmítajících injekce jsou lékem volby apixaban a dabigatran (1B).
Nejvhodnější mechanickou profylaxí je intermitentní pneumatická komprese dolních končetin (IPC) (1C). Během hospitalizace by měla být poskytnuta všem pacientům (2C). IPC je zejména účinná u pacientů po totální náhradě kolenního kloubu (RR = 0,27; 95 % CI = 0,14–0,49).(3) U pacientů s rizikem krvácení jsou po celou dobu zvýšeného rizika doporučovány IPC nebo žádná tromboprofylaxe (2C). V primární prevenci TEN není u pacientů kontraindikovaných k farmakoprofylaxi nebo k mechanické profylaxi indikováno zavedení filtru do dolní duté žíly. Ultrazvukový screening hluboké žilní trombózy není během hospitalizace doporučován (1B). Minimální délka tromboprofylaxe je 10–14 dnů, ale u všech ortopedických výkonů je doporučená prodloužená, 35denní profylaxe (2B). Podle předchozího, 8. doporučení ACCP(10) měla tromboprofylaxe trvat minimálně 10 dnů. Prodloužení na 35 dnů bylo doporučeno pouze u náhrady nebo fraktury kyčelního kloubu (1A).
Podle 9. doporučení ACCP (2012) není tromboprofylaxe potřebná u pacientů s izolovaným poraněním a imobilizací dolní končetiny (2B). Tromboprofylaxi nemusí mít také pacienti po artroskopii kolena, kteří zatím neprodělali TEN (2B). V každém případě je u všech pacientů po chirurgickém výkonu na koleně účinným antitrombotickým prostředkem kompresivní podkolenka.
U velkých ortopedických operací se kombinují významné rizikové faktory flebotrombózy – závažné poranění, operace, imobilizace, vyšší věk, sádrová fixace. Vliv jednotlivých rizikových faktorů nelze od sebe odlišit, působí současně a synergicky. Na druhé straně riziko TEN u tzv. malých poranění (natržení/ ruptura svalu nebo ligamenta, kontuze, podvrtnutí kolena nebo kotníku, mnohočetná drobná poranění) také není zanedbatelné, přestože zde ani jeden z výše jmenovaných rizikových faktorů nemusí být přítomen. Malá poranění DK, nevyžadující operaci, dlouhodobý klid na lůžku nebo sádrovou fixaci, jsou spojena s několikanásobným zvýšením relativního rizika TEN ve srovnání s osobami bez poranění (Tab. 3).
Spojení mezi malým poraněním a hlubokou žilní trombózou je zřejmě lokální, protože poranění dolních končetin (zejména ruptura m. suralis) vedla k žilní trombóze mnohem častěji (RR = 5,1; 95 % CI = 3,9–6,7) než poranění jiných částí těla (např. horní končetina RR = 0,8; 95 % CI = 05–1,4; trup RR = 0,3; 95 % CI = 0–2,4).(11) Toto spojení je přechodné. Riziko TEN kulminuje 2–3 týdny po úrazu, a potom prudce klesá. Mnoha případům hluboké žilní trombózy proto lze u rizikových pacientů s malým poraněním DK snadno zabránit krátkodobou tromboprofylaxí.(11, 12)

Prevence TEN u chirurgických pacientů

Chirurgičtí pacienti mají zvýšené riziko TEN v závislosti na věku, obezitě, malignitě a prodělané TEN v anamnéze. Na konci 80. let 20. století byly publikovány dvě metaanalýzy, které u operovaných pacientů srovnávaly tromboprofylaxi UFH s placebem. Tyto práce prokázaly při profylaxi snížení incidence fatální plicní embolie z 8 % na 0,3 %.(13, 14) Později multicentrická studie STEP zjistila, že LMWH ve srovnání s kontrolami bez tromboprofylaxe nesnižuje pouze pooperační incidenci fatální plicní embolie, ale také celkovou pooperační mortalitu.(15) Většina prací hodnotila krátkodobou pooperační tromboprofylaxi trvající 5–10 dnů (po dobu hospitalizace), ale riziko TEN po propuštění z hospitalizace dále přetrvává. Prevenci TEN dalteparinem, prodlouženou na 28 dnů u 590 neonkologických pacientů po velké břišní operaci, hodnotila studie Fame, kde čtyřtýdenní profylaxe ve srovnání s týdenní aplikací dalteparinu (5000 IU s. c. 1krát denně), vedla k významnému snížení rizika TEN bez zvýšení rizika krvácení.(16) U laparoskopických operací je riziko TEN nízké. Bez profylaxe byla incidence hluboké žilní trombózy zjištěna venograficky nebo ultrazvukem 0–2 %. Při jakékoliv profylaxi je riziko TEN po laparoskopických výkonech menší než 1 %.(17) Vysoké riziko TEN přináší operační výkon pro aktivní nádor. Prospektivní, observační studie Ristos, hodnotící incidenci TEN u 2373 pacientů v průběhu 30 dnů po operaci pro malignitu, zjistila symptomatickou TEN u 2,1 % operovaných (2,83 % po břišní operaci, 2,0 % po gynekologické operaci a 0,87 % po urologické operaci) (Tab. 4). Celková mortalita ve studii byla 1,7 %, ve 46 % se jednalo o fatální plicní embolii. 40 % případů TEN vzniklo více než tři týdny po operaci. Hlavními rizikovými faktory byly věk nad 60 let, TEN v anamnéze, pokročilý/ rozsáhlý nádor, celková anestézie trvající déle než dvě hodiny a klid na lůžku delší než tři týdny.(18) Význam prodloužené tromboprofylaxe u onkochirurgických výkonů ukázala studie Enoxacan II. Zde čtyřtýdenní prodloužená tromboprofylaxe enoxaparinem (40 mg s. c. 1x denně), v porovnání s pouze týdenní tromboprofylaxí enoxaparinem ve stejné dávce po kurativní operaci břicha nebo pánve pro karcinom, významně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy. Rozdíl v incidenci TEN přetrvával až do konce tříměsíčního sledování. Ve skupině s prodlouženou tromboprofylaxí byla také mortalita o 50 % nižší ve srovnání s týdenní profylaxí enoxaparinem.(19) Podle 9. doporučení ACCP(9) se u chirurgických pacientů prevence odvíjí od stupně rizika TEN (Tab. 5). Pacienti s nízkým rizikem TEN by měli mít mechanickou tromboprofylaxi (2C), nejlépe v kombinaci s IPC a časnou pooperační mobilizací. V případě středního rizika TEN, pokud není zvýšené nebezpečí krvácení, je doporučován LMWH (2B), nízké dávky UFH (2B) nebo IPC (2C). U pacientů s vysokým rizikem TEN bez zvýšeného rizika krvácení by se měla tromboprofylaxe provádět LMWH (1B) nebo nízkými dávkami UFH (1B). Farmakoprofylaxi je zde vhodné doplnit kompresivními punčochami nebo IPC (2C). Prodloužená pooperační farmakoprofylaxe LMWH se doporučuje u pacientů po operaci břicha nebo pánve pro nádor (1B). Při vysokém riziku krvácení lze farmakoprofylaxi nahradit kompresními punčochami a IPC. V žádné rizikové skupině se jako primární prevence nedoporučuje kavální filtr (2C) ani rutinní screening hluboké žilní trombózy ultrazvukovým vyšetřením (2C).

Prevence TEN u interních pacientů

Dnes existují určité důkazy, že LMWH u pacientů s akutním interním onemocněním účinně snižují riziko TEN. Studie Medenox (enoxaparin), Prevent (dalteparin) a Artemis (fondaparinux) u této skupiny pacientů prokázaly podáváním LMWH výrazné snížení relativního rizika TEN (proximální hluboké žilní trombózy o 50 %, asymptomatické trombózy DK o 56 % a plicní embolie o 52 %).(20) Nedávno publikovaný systematický přehled randomizovaných studií z let 1950–2011 u hospitalizovaných dospělých interních pacientů a u pacientů s akutní CMP však ukázal, že to s tromboprofylaxí u interních pacientů zřejmě není tak jednoduché. Heparinová profylaxe sice snížila výskyt plicní embolie (RR = 0,69; 95 % CI = 0,52–0,90), ale neměla žádný vliv na celkovou úmrtnost a byla spojena s častějším krvácením (OR = 1,66; 95 % CI = 1,20–2,28), včetně velkého krvácení. Proto byl užitek farmakoprofylaxe malý nebo žádný. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi různými typy použitých heparinů.
U pacientů s akutní CMP farmakoprofylaxe zvyšovala riziko velkého krvácení a mechanická tromboprofylaxe také neměla výhody, vedla ke klinicky významnému poškození kůže na dolních končetinách (RR = 4,02; 95 % CI = 2,34–6,91).(21) Výsledky nové studie Lifenox ukázaly, že enoxaparin (40 mg/den) s elastickými kompresivními podkolenkami ve srovnání se samotnými elastickými kompresivními podkolenkami (graduovaná komprese 10–15 mmHg) nesnížil u hospitalizovaných, akutně nemocných interních pacientů výskyt úmrtí z jakékoli příčiny (RR = 1,0; 95 % CI = 0,8–1,2; p = 0,83).(22) Podle 9. doporučení ACCP (Guyatt, 2012) by hospitalizovaní pacienti s akutním interním onemocněním, kteří mají zvýšené riziko TEN, měli dostat antikoagulační léčbu LMWH, nízkými dávkami UFH nebo fondaparinux (1B) (Tab. 6). Tromboprofylaxi není třeba prodlužovat po odeznění akutní fáze onemocnění nebo když pacient již není imobilizován (1B). U pacientů s akutním interním onemocněním a současně nízkym rizikem TEN nejsou farmakoprofylaxe nebo komprese dolních končetin potřebné (1B). Při zvýšeném riziku TEN a současném krvácení nebo zvýšeném riziku krvácení je doporučována pouze mechaTab. tromboprofylaxe kompresivními punčochami (2C) nebo IPC (2C) (Tab. 6).
U kriticky nemocných pacientů je doporučován LMWH nebo nízké dávky UFH 2krát denně (2C). Při krvácení nebo jeho zvýšeném riziku by měla mít přednost mechanická tromboprofylaxe kompresivními punčochami a/nebo IPC po celou dobu trvání rizika krvácení (2C).

Prevence TEN u onkologických pacientů

Asi 20 % všech případů TEN připadá na pacienty s maligním onemocněním, kde je tromboembolie druhou nejčastější příčinou smrti. Zde je TEN spojena se 47krát vyšší mortalitou ve srovnání s pacienty bez maligního onemocnění, s vyšším ročním rizikem recidivy (21 %) a velkých krvácivých komplikací (12 %).(23) Vliv na vysoké riziko TEN mají faktory spojené s nádorem (lokalizace, pokročilost a rozsah), s pacientem (věk, pohlaví, rasa, BMI, komorbidity), s léčbou (hospitalizace, chemoterapie, velké operace, léky stimulující erytropoézu, transfúze) a změny v krevním obraze (trombocytóza, leukocytóza, anémie). Velké riziko TEN přináší zejména hematologické malignity (lymfomy), nádory plic a gastrointestinálního traktu (žaludek, pankreas). TEN je jednou z hlavních příčin smrti u pacientů léčených ambulantní chemoterapií(24) nebo podstupujících operaci pro aktivní nádor(17) (viz výše).
U ambulantních onkologických pacientů bez dalších rizikových faktorů TEN není podle 9. doporučení ACCP(9) nutná farmakoprofylaxe LMWH, UFH (2B) ani warfarinem (1B). Při pohledu do literatury ale zjišťujeme, že zatím v této oblasti není jednotný názor. Přestože tromboprofylaxe u onkologických pacientů s aktivním onemocněním riziko TEN výrazně snižuje, není všeobecně akcepována z obavy před zvýšeným krvácením. Zcela nedávno publikovaná studie prokázala u vysoce rizikových, ambulantních pacientů se solidními tumory močového měchýře, žaludku, ovaria, pankreatu, plic a kolorekta, léčených chemoterapií, vysokou incidenci TEN. Do 12 měsíců od začátku chemoterapie se TEN objevila u 12,6 % všech pacientů (nejméně u karcinom močového měchýře 8,2 %, nejvíce u karcinomu pankreatu 19,2 %). Faktory predikující TEN byly typ nádoru, komorbidity a druh použité chemoterapie.(25)

Nová perorální antikoagulancia v prevenci TEN

Tato skupina nových léků, kam patří přímé inhibitory faktoru IIa (gatrany – dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (xabany – apixaban, edoxaban, rivaroxaban), je v současnosti indikována pouze v primární prevenci TEN po velkých ortopedických operacích u dospělých pacientů. Ve všech provedených randomizovaných a prospektivních, kontrolovaných, klinických studiích byla v této indikaci nová perorální antikoagulancia srovnávána s enoxaparinem (Tab. 7). Nebylo provedeno žádné přímé vzájemné srovnání těchto medikamentů. Každé nepřímé srovnání musí být proto interpretováno s velkou opatrností.
Ve všech čtyřech studiích (Re-Model, Re-Mobilize, Re-Novate, Re-Novate II) byl účinek dabigatranu v prevenci TEN a celkové mortality srovnatelný s enoxaparinem (RR = 1,03; p = 0,58). Obdobných výsledků bylo dosaženo, pokud se týká rizika velkého krvácení (RR = 1,09; p = 0,66). Rivaroxaban dosáhl ve svých čtyřech studiích (Record 1–4) ve srovnání s enoxaparinem významně lepší prevenci TEN a celkové mortality (RR = 0,46; p = 0,001), ovšem za cenu významně vyššího rizika velkého krvácení (RR = 1,85; p = 0,07). Podobně apixaban (Advance 1–3) ve srovnání s enoxaparinem statisticky velmi významně snížil pooperační riziko TEN a celkovou úmrtnost (RR = 0,67; p < 0,001), při podobném riziku velkého krvácení (RR = 0,78; p = 0,21). Metaanalýza 22 studií, srovnávajících u pacientů po TEP kyčelního a kolenního kloubu různé inhibitory faktoru Xa (apixaban, betrixaban, edoxaban, razaxaban, rivaroxaban, LY517717, YM150, TAK442) s LMWH, neprokázala žádný rozdíl ve vlivu na celkovou mortalitu a výskyt nefatální plicní embolie. Nová antikoagulancia pouze mírně snižovala absolutní riziko symptomatické hluboké žilní trombózy bez nárůstu počtu krvácení při nízkých a středních dávkách.(26) Představovala však větší komfort pro pacienty i lékaře.
V primární prevenci TEN u velkých ortopedických operací jsou nová perorální antikoagulancia stejně účinná nebo účinnější než LMWH. Přitom jsou stejně bezpečná nebo bezpečnější a mnohem snadněji aplikovatelná bez nutnosti laboratorních kontrol (Tab. 7). Významně racionalizují tromboprofylaxi v ortopedii.

Závěr

Dnes je již nepochybné, že účinná tromboprofylaxe je oprávněná u všech velkých ortopedických operací, kde snižuje riziko fatální plicní embolie 5–10krát a riziko všech symptomatických hlubokých žilních trombóz 20–50krát. Protože TEN kulminuje 2.–3. týden po operačním výkonu, měla by být prevence standardně prodloužená na pět týdnů. Farmakoprofylaxí první volby jsou LMWH.
Farmakologická a mechanická tromboprofylaxe je nutná také po všech operačních výkonech u pacientů s vysokým a středním rizikem TEN, zejména potom u onkologických nemocných, kde by měla být farmakoprofylaxe prodloužena na jeden měsíc po operaci. Zde jsou dnes lékem první volby také LMWH. Chirurgičtí pacienti s nízkým peroperačním rizikem TEN by měli mít mechanickou tromboprofylaxi a časnou pooperační mobilizací.
Přestože je TEN jednou z hlavních příčin smrti u pacientů léčených ambulantní chemoterapií, není zde podle 9. doporučení ACCP(9) farmakoprofylaxe nutná, pokud jde o nemocné bez dalších rizikových faktorů TEN. Všichni ostatní by měli farmakoprofylaxi mít po celou dobu chemoterapie.
Prvotní nadšení z tromboprofylaxe u hospitalizovaných pacientů s akutním interním onemocněním, vyvolané výsledky studií Medenox, Prevent a Artemis, bylo poněkud utlumeno výsledky nedávno publikované studie Lifenox a systematickým přehledem randomizovaných studií z let 1950–2011 u hospitalizovaných dospělých interních pacientů a u pacientů s akutní CMP, které úkazaly, že farmakoprofylaxe TEN neměla žádný vliv na mortalitu a byla spojena s častějšími krvácivými epizodami. Tromboprofylaxi proto není třeba prodlužovat po odeznění akutní fáze interního onemocnění nebo když pacient již není imobilizován. Hospitalizovaní pacienti s akutním interním onemocněním a zvýšeným rizikem TEN by měli dostat antikoagulační léčbu LMWH, nízkými dávkami UFH nebo fondaparinux. U pacientů s akutním interním onemocněním a současně nízkým rizikem TEN není farmakoprofylaxe potřebná, zcela dostatečná je komprese dolních končetin.
Nová perorální antikoagulancia mají zatím schválení v prevenci TEN pouze u velkých ortopedických operací (vyjma podávání u pacientů po fraktuře kyčelního kloubu), kde jsou stejně účinná nebo účinnější než LMWH, při srovnatelné bezpečnosti a snadnější aplikovatelnosti.

**

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. HORLANDER, KT., et al. Pulmonary embolism mortality in the USA, 1979–1998. Arch Intern Med, 2003, p. 1711–1717. 2. SPENCER, FA., EMERY, C., LESSARD, D., et al. The Worcester Venous Thromboembolism Study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med, 2006, 21, p. 722–727.
3. International Consensus Statement. Prevention and treatment of venous thromboembolism. Int Angiol, 2006, 25, p. 101–161.
4. DAHL, OE., GUDMUNDSEN, TE., BJORNARA, BT., SOLHEIM, DM. Risk of clinical pulmonary embolism after joint surgery in patients receiving low-molecular-weight heparin prophylaxis in hospital: a 10-year prospective register of 3,954 patients. Acta Orthop Scand, 2003, 74, p. 299–304.
5. EIKELBOOM, JW., QUINLAN, DJ., DOUKETIS, JD. Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet, 2001, 358, p. 9–15.
6. PLANES, A., VOCHELLE, N., DARMON, JY., FAGOLA, M., BELLAUD, M., HUET, Y. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet, 1996, 348, p. 224–228.
7. COHEN, AT., BAILEY, CS., ALIKHAN, R., COOPER, DJ. Extended thromboprophylaxis with low molecular weight heparin reduces symptomatic venous thromboembolism following lower limb arthroplasty – a meta-analysis. Thromb Haemost, 2001, 85, p. 940–941.
8. MYERS, TM. Management of venous thromboembolism. Arch Intern Med, 2003, 163, p. 759–768.
9. GUYATT, GH., NORRIS, SL., SCHULMAN, S., HIRSH, J., ECKMAN, MH., AKL, EA., CROWTHER, M., VANDVIK, PO., EIKELBOOM, JW., McDONAGH, MS., LEWIS, SZ., GUTTERMAN, DD., COOK, DJ., SCHÜNEMANN, HJ.; American College of Chest Physicians. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141(Suppl. 2), p. S53-S70.
10. SCHÜNEMANN, HJ., COOK, D., GUYATT, G., American College of Chest Physicians. Methodology for antithrombotic and thrombolytic therapy guideline development: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest, 2008, 133(Suppl. 6), S113–S122. Erratum in Chest, 2008, 134, p. 473.
11. KARLIJN, J., vanSTRALEN, KJ., et al. Minor injuries as a risk factor for venous thrombosis. Arch Int Med, 2008, 168, p. 21–26.
12. EEKHOFF, EM., ROSENDAAL, FR., VANDENBROUCKE, JP. Monor events and the risk of deep venous thrombosis. Thromb Haemost, 2000, 83, p. 408–411.
13. CLAGETT, GP., REISCH, JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Results of metaanalysis. Ann Surg, 1988, 208, p. 227–240.
14. COLLINS, R., SCRIMGEOUR, A., YUSUF, S., PETO, R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med, 1988, 318, p. 1162–1173.
15. PEZZUOLI, G., NERI SERNERI, CG., et al. Prophylaxis of fatal pulmonary embolism in general surgery using LMWH Cy 216: a multicentre, double-blind, randomized, controlled, clinical trial versus placebo (STEP). Int Surg, 1989, 74, p. 205–210.
16. RASMUSSEN, MS., JORGENSEN, LN., WILLE-JORGENSEN, P., et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 2384–2390.
17. FILTENBORG, TT., RASMUSSEN, MS., WILLE-JORGENSEN, P. Survey of the use of thromboprophylaxis in laparoscopic surgery in Denmark. Br J Surg, 2001, 88, p. 1413–1416.
18. AGNELLI, G., BOLIS, G., CAPUSSOTTI SCARPA, RM, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery. The @ RISTOS Project. Ann Surg, 2006, 243, p. 89–95.
19. BERGQUIST, D., AGNELLI, D., COHEN, AT., et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med, 2002, 346, p. 975–980.
20. FONTAINE, A., MAHÉ, I., BERGMANN, JF., et al. Effectiveness of written guidelines on the appropriateness of thromboprophylaxis prescriptions for medical patients: a prospective randomized study. J Intern Med, 2006, 260, p. 369–376.
21. LEDERLE, FA., ZYLLA, D., MacDONALD, R., TJ. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients and those with stroke: a background review for an American College of Physicians clinical practice guideline. Ann Intern Med, 2011, 155, p. 602–615.
22. KAKKAR, AK., CIMMINIELLO, C., GOLDHABER, S., et al. Low-molecular-weight heparin and mortality in acutely ill medical patients. N Engl J Med, 2011, 365, p. 2463–2472.
23. HEIT, JA. Cancer and venous thromboembolism: scope of the problem. Cancer Control, 2005, 12, p. 5-10.
24. KHORANA, AA., FRANCIS, CW., CULAKOVA, E., KUDERER, NM., LYMAN, GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 632–634.
25. KHORANA, AA., DALAL, M., LIN, J., CONNOLLY, GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer, 2012, doi: 10.1002/cncr.27772. [Epub ahead of print] 26. NEUMANN, I., RADA, G., CLARO, JC., et al. Oral direct factor xa inhibitors versus low-molecular-weight heparin to prevent venous thromboembolism in patients undergoing total hip or knee replacement. A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2012, 156, p. 710–719.

Tab. 1 Incidence tromboembolické nemoci u hospitalizovaných pacientů bez profylaxe

Hluboká žilní trombóza,
symptomatická a asymptomatická (%)
CMP 56
TEP kyčelního kloubu 51 (prox. HŽT 20–32 %)
polytrauma 50
TEP kolenního kloubu 47 (prox. HŽT 19 %)
fraktura kyčle 44 (prox. HŽT 23 %)
poranění míchy 35
pacienti na JIP 25–33
všeobecná chirurgie 25
neurochirurgie 22 (prox. HŽT 5 %)
akutní infarkt myokardu 22
gynekologické operace pro benigní onemocnění 18
popáleniny 6–27
artroskopie kolena 8

Symptomatická Fatální
plicní embolie (%) plicní embolie (%)
4 1,65
5,4
6,9 4
3
2,9
1,7

Incidence hluboké žilní trombózy (HŽT) platí vždy pro celou sledovanou skupinu pacientů.
Přítomnost dalších rizikových faktorů (vyšší věk, obezita, malignita, TEN v osobní anamnéze, některé trombofilie) může u jednotlivých osob riziko TEN dále zvyšovat.(3)

Tab. 2 Časový průběh incidence pooperační fatální plicní embolie
po TEP kyčelního kloubu u 7959 pacientů(6)
Incidence fatální plicní embolie
(celkem u 83 pacientů, 1,04 %) (%)
1. pooperační týden 9,7
2. pooperační týden 54,2
3. pooperační týden 22,9
4. pooperační týden 8,4
5. pooperační týden 4,8

Tab. 3 Relativní riziko (RR) TEN při malých poraněních na DK bez tromboprofylaxe(11)

RR izolované HŽT (95 % CI)
malá poranění DK 6,3
(bez operace, sádry, dlouhodobé imobilizace) (4,7–8,5)

RR izolované PE (95 % CI) RR HŽT + PE (95 % CI)
2,4 5,3
(1,6–3,7) (3,2–8,7)

HŽT = hluboká žilní trombóza, PE = plicní embolie, TEN – tromboembolická nemoc

Tab. 4 Časová distribuce symptomatické TEN u pacientů po břišní,
gynekologické a urologické operaci pro nádor (studie Risto)(17)
Incidence symptomatické TEN
(celkem u 50 pacientů, 2,1 %) (%)
1.– 10. pooperační den 0,88
11.–20. pooperační den 0,38
21.–30. pooperační den 0,55
více než 31 dnů po operaci 0,29

Tab. 5 Prevence TEN u chirurgických pacientů podle stupně rizika

Riziko TEN Doporučená prevence Trvání prevence
Vysoké
velké trauma LMWH nebo UFH a komprese s nebo bez IPC do propuštění z hospitalizace;
velká operace u pacientů s TEN v osobní u pacientů po operaci břicha nebo pánve
anamnéze a/nebo s aktivním nádorem pro nádor minimálně 30 dnů
velká operace a věk nad 60 let
Střední
velká operace a věk 40–60 let bez dalších LMWH nebo UFH nebo IPC do propuštění z hospitalizace
rizikových faktorů
všechny ostatní operace a věk nad 60 let
všechny ostatní operace, věk 40–60 let a TEN
v anamnéze nebo léčba estrogeny
Nízké
velká operace u pacientů mladších 40 let mechanická profylaxe (komprese a IPC) do propuštění z hospitalizace
bez rizikových faktorů TEN a časná pooperační mobilizace
všechny ostatní operace u pacientů
ve věku 40–60 let bez rizikových faktorů
velká operace = intraabdominální operace a všechny operace nad 45 min
UFH = nefrakcionovaný heparin, TEN – tromboembolická nemoc

6 Prevence TEN u interních pacientů
Riziko TEN Doporučená prevence Trvání prevence
Vysoké
ischemická CMP LMWH/UFH/fondaparinux; do odeznění akutní fáze onemocnění,
TEN v osobní anamnéze při kontraindikaci farmakoprofylaxe ukončení imobilizace nebo
aktivní nádor komprese a/nebo IPC do propuštění z nemocnice
dekompezované srdeční selhání
akutní/chronické plicní onemocnění
akutní zánětlivé onemocnění
nefrotický syndrom
imobilizace
věk nad 60 let
Nízké
bez výše jmenovaných faktorů bez tromboprofylaxe

Tab. 7 Nová perorální antikoagulancia v prevenci TEN u totální endoprotézy kyčelního a kolenního kloubu – shrnutí
dabigatran stejně účinný a bezpečný jako enoxaparin 40 mg 1krát denně
méně účinný než enoxaparin 30 mg 2krát denně, ale stejně bezpečný
rivaroxaban účinnější než enoxaparin 40 mg 1krát denně a 30 mg 2krát denně se srovnatelným rizikem velkého krvácení,
ale s větším celkovým výskytem krvácení
apixaban stejně účinný jako enoxaparin 30 mg 2krát denně se srovnatelným rizikem velkého krvácení
účinnější než enoxaparin 40 mg 1krát denně se srovnatelným rizikem velkého krvácení
stejný nebo menší celkový výskyt krvácení ve srovnání s enoxaparinem 30 mg 2krát denně

Summary

Musil, D. Prevention of thromboembolic disease, current possibilities More than a half of all cases of thromboembolic disease occurs during hospitalisation or within 30 of the patient being discharged from hospital, which is why we primarily have hospitalised patients in mind when speaking about prevention. Most hospitalised patients have more than one risk factor. Thromboprophylaxis, necessary for all at-risk patients hospitalised for surgeries or problems pertaining to internal medicine. Efficacious thromboprophylaxis is indicated in all patients undergoing major orthopaedic surgeries. Because the incidence of thromboembolic disease culminates at around 2–3 weeks following such surgeries, preventive measures should be extended to a period of 5 weeks. The first choice for pharmacoprophylaxis is LMWH. Pharmacologic and mechanical thromboprophylaxis is also necessary in all patients with medium to high risk of thromboembolic disease, especially in oncologic patients, where it should be extended to cover a period of one month following the surgery. The first choice type of drug is again LMWH. Surgical patients with low risk of thromboembolic disease should have mechanical thromboprophylaxis and early mobilisation after surgery. Patients hospitalised for acute internal diseases with heightened risk of thromboembolic disease should be treated with anticoagulants, such as LMWH, UFH or fondaparinux. Thromboprophylaxis does not need to be extended past the acute stage of the disease or when the patient is no longer immobilised. New peroral anticoagulants have so far been approved for usage in prevention of thromboembolic disease only for major orthopaedic surgeries (with the exception of patients with hip bone fractures), where their efficacy equals or surpasses LMWH, with comparable

safety and easier application. Key words thromboembolic disease • deep vein thrombosis • pulmonary embolism

O autorovi| Doc. MUDr. Dalibor Musil, Ph. D. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, I. interní klinika – kardiologická e-mail: musil.dalibor@quick.cz

Ohodnoťte tento článek!