Příčiny farmakorezistentní epilepsie u dětí

Titulní obrázek

Farmakorezistentní (refrakterní) epilepsie, jež vzdoruje léčbě antiepileptiky, postihuje bez ohledu na věk 20-30 % nemocných…

Klíčová slova

farmakorezistentní epilepsie • příčiny • vývojová prognóza

Farmakorezistentní (refrakterní) epilepsie, jež vzdoruje léčbě antiepileptiky, postihuje bez ohledu na věk 20-30 % nemocných(1). Prognóza – a u dětí i vývojová prognóza – je samozřejmě u refrakterní epilepsie horší. Farmakorezistence také patří k důležitým podmínkám indikace epileptochirurgické léčby.

Pro prognostickou a terapeutickou rozvahu má tedy fenomén farmakorezistence velký význam. Definice refrakterní epilepsie však není jednoduchá. Měla by především naznačit, po jaké době a kolika neúspěšných terapeutických krocích lze pacienta považovat za farmakorezistentního.

Obvykle se jako refrakterní označují ty případy, u nichž se do dvou let nepodaří uspokojivě potlačit záchvaty při použití dvou až tří správně volených antiepileptik podávaných v maximálních tolerovaných dávkách, ať již v monoterapii nebo v kombinacích(2, 3). Zmíněná doba dvou let se pro většinu dospělých pacientů jeví jako přijatelná.

U dětí ale musíme farmakorezistenci posuzovat velice individuálně, především z hlediska včasné indikace chirurgické léčby. Například u katastroficky probíhající epilepsie v kojeneckém věku může dlouhé vyčkávání a odklad operace na dobu „až dítě naplní kritéria farmakorezistence“ vyústit v nevratné poškození mozku.

Příčiny farmakorezistence zůstavají dosud nejasné. V některých případech je farmakorezistence jakoby daná „primárně“, již od prvních záchvatů, jindy se vyvíjí postupně až v průběhu nemoci. Bohužel nejsme schopni posoudit, nakolik se na vzniku farmakorezistence podílí etiologie záchvatů, jejich četnost a závažnost, genetická výbava nemocného či individuální vnímavost jeho mozku vůči různým noxám.

S postupným rozvojem farmakorezistence se setkáme u dětí i dospělých. U některých epileptických syndromů, jako třeba syndromu meziotemporální epilepsie, se zřejmě uplatňuje fenomén progresivní epileptogeneze, kdy opakované záchvaty vedou k anatomické a funkční přestavbě postižených oblastí mozku. Svůj význam přitom má i závažnost a frekvence záchvatů.

Existuje úměra mezi délkou epileptického statu, mírou poškození neuronů a rezistencí na léčbu, mírou atrofizace hipokampů a trváním epilepsie i množstvím prodělaných paroxyzmů(4, 5). Čtvrtina dětí, které prodělaly první záchvat jako epileptický status, trpí později refrakterní formou epilepsie(6). K poškození mozku těžkými záchvaty zřejmě dochází i v rámci syndromu HHE (hemikonvulze, hemiparéza, epilepsie), který charakterizují prolongované hemikonvulze s následnou hemiparézou a refrakterní epilepsií.

V poslední době se v diskusi o příčinách farmakorezistence objevují spekulace o možném vlivu nadměrné exprese transportních bílkovin typu MDR 1 (multidrug resistance gene-1 P-glycoprotein) a MRP 1,2 (multidrug resistance-associated proteins 1,2), významu autoprotilátek proti glutamátdekarboxyláze nebo inhibičně laděným receptorům, případně druhotných změn neurotransmiterových systémů v epileptické tkáni(7, 8).

Řada symptomatických či kryptogenních epilepsií, které se manifestují v dětském věku, je ale refrakterní již od počátku. V těchto případech zřejmě prognózu a průběh nemoci nejvýrazněji ovlivňuje etiologie.

A s etiologií do velké míry souvisejí i další prognosticky nepříznivé faktory, jako je vznik záchvatů v kritickém období ontogeneze (před 3. rokem života), přítomnost psychomotorické retardace, abnormního neurologického nálezu, záchvatů tonických, atonických, infantilních spazmů nebo atypických absencí, případně kombinace různých typů záchvatů(9, 10).

V pozadí „primární farmakorezistence“ se může skrývat strukturální léze, genetická dispozice, případně metabolické či degenerativní onemocnění. Ze strukturálních odchylek s vysokou epileptogenicitou mají u dětí největší význam korové dysplazie a další migrační vývojové poruchy, jako například heterotopie, hemimegalencefalie nebo agyrie-pachygyrie.

Epilepsie bývá refrakterní v 60-70 % těchto případů(11). Vysoce zastoupené jsou i neurokutánní syndromy – rysy farmakorezistence bývají vyjádřené hlavně u SturgeovyWeberovy choroby a tuberózní sklerózy.

Nijak vzácné nejsou ani vysoce epileptogenní benigní tumory typu dysembryoplastického neuroepiteliomu, hamartomu, gangliogliomu nebo gangliocytomu. Význam sklerózy hipokampu, která je zřejmě nejčastější příčinou farmakorezistentní epilepsie u dospělých, stoupá až ve školním věku a adolescenci.

Podobně jako u dospělých se i u dětí vyskytují tzv. duální patologie – tedy kombinace hipokampální sklerózy s další lézí, například korovou dysplazií nebo benigním tumorem. Podle literatury se daří uspokojivě farmakologicky kompenzovat pouze 3 % takových pacientů(12).

Za některé formy kryptogenní epilepsie mohou být zodpovědné geneticky podmíněné poruchy iontových kanálů spojené s neuronální hyperexcitabilitou. Jedná se především o mutace některých genů pro sodíkové či draslíkové iontové kanály. Příkladem budiž syndrom těžké infantilní myoklonické epilepsie s mutacemi v genu SCN1A pro alfa1-podjednotku sodíkových kanálů lokalizovaném na q raménku 2. chromosomu.

Specifickou jednotku nejasné etiopatogeneze představuje Rasmussenova encefalitida. Jedná se o atypický zánět, jenž zasahuje pouze jednu hemisféru a vede kjejí postupné atrofizaci. Encefalitidu provázejí četné farmakorezistentní záchvaty až obraz epilepsia partialis continua, přidává se hemiparéza, hemianopsie, mentální defekt.

Manifestuje se v dětství mezi 2.-14. rokem života a spekuluje se, že její příčinou by mohla být buď perzistující virová infekce, nebo autoimunitní proces s tvorbou protilátek proti glutamátovým receptorům.

Metabolické poruchy nebo degenerativní onemocnění mohou být další příčinou refrakterní epilepsie(13). Například neketotická hyperglycinémie nebo propionová acidémie se mohou již v novorozeneckém věku projevit jako časná myoklonická encefalopatie (Aicardiho syndrom).

Skupina vysoce refrakterních progresivních myoklonických epilepsií zahrnuje nejrůznější metabolické a degenerativní choroby provázené myoklonickými záchvaty a často i demencí, vývojovým regresem, mozečkovou nebo extrapyramidovou symptomatologií.

Patří sem například choroby Laforova a Unverrichtova-Lundborgova, některé typy neuronální ceroid-lipofuscinózy, sialidózy, juvenilní forma Gaucherovy nemoci, Tayova-Sachsova a Sandhoffova choroba nebo syndrom MERRF. Na tuto skupinu chorob bychom měli myslet u každého dítěte s refrakterní epilepsií bez morfologického korelátu a se sdruženou neurologickou symptomatologií.

Farmakorezistentní epilepsie znamená pro dítě velkou zátěž zdravotní i psychosociální. Proto je nezbytné důsledně pátrat u všech refrakterních forem dětské epilepsie po léčitelných nebo ovlivnitelných příčinách a včas zvážit možnost epileptochirurgického řešení.

MUDr. Jan Hadač

e-mail: jan.hadac@ftn.cz

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, Oddělení dětské neurologie

*

Literatura

1. KWAN, P., BRODIE, MJ. Refractory epilepsy. A progressive, intractable but preventable condition? Seizure, 2002, 11, p. 77-84.

2. BRÁZDIL, M., HADAČ, J. Definice farmakorezistentní epilepsie, příčiny intraktability. In BRÁZDIL, M., HADAČ, J., MARUSIČ, P. (Eds), Farmakorezistentní epilepsie. Praha : Triton, 2004, s. 13-22.

3. PERUCCA, E. Definition of pharmacological intractability (drug resistance). Epilepsia, 1997, 38 (Suppl. 3 ), p. 102.

4. SALMENPERA, T., KALVIAINEN, R., PARTANEN, K., PITKANEN, A. Hippocampal damage caused by seizures in temporal lobe epilepsy. Lancet, 1998, 351, p. 35.

5. BRIELLMANN, RS., BERKOVIC, SF., SYNGENIOTOIS, A., et al. Seizure-associated hippocampal volume loss: A longitudinal magnetic resonance study of temporal lobe epilepsy. Ann Neurol, 2002, 51, p. 641-644.

6. AICARDI, J., CHEVRIE, JJ. Consequences of status epilepticus in infants and children. In DELGADO-ESCUETA, AV., WASTERLAIN, CG., TREIMAN, DM. (Eds), Status epilepticus. Advances in Neurology. New York : Raven Press, 1983, 34, p. 115-125.

7. LOSCHER, W., POTSCHKA, H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301, p. 7-14.

8. SISODIYA, SM., LIN, WR., HARDING, BN., et al. Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy. Brain, 2002, 125, p. 22-31.

9. KO, TS., HOLMES, GL. EEG and clinical predictors of medically intractable childhood epilepsy. Clin Neurophysiol, 1999, 110, p. 1245-1251.

10. KWAN, P., BRODIE, MJ. Early identification of refractory epilepsy. New England Journal of Medicine, 2000, 342, p. 314-319.

11. GUERRINI, R., HOLTHAUSEN, H., PARMEGGIANI, L., CHIRON, C. Epilepsy and malformations of the cerebral cortex. In ROGER, J., BUREAU, M., DRAVET, CH., et al. (Eds). Epilepsy syndromes in infancy childhood and adolescence. John Libbey & Co Ltd. 2002, p. 457-480.

12. SEMAH, F., PICOT, MC., ADAM, C., et al. Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology, 1998, 51, p. 1256-1262.

13. NANCE, MA., HAUSER, WA., ANDERSON, EV. Genetic diseases associated with epilepsy. In ENGEL, J., PEDLEY, TA. (Eds). Epilepsy, a Comprehensive Textbook. Philadelphia – New York : Lippincot Raven Publishers, 1998, 1, p. 197-210.

**

Příčiny farmakorezistentní epilepsie u dětí
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů