Probiotika a jejich praktické užití

Probiotika se v posledních letech stala předmětem zvýšené pozornosti. Existuje velké množství studií, které hodnotí jejich účinek u různých onemocnění, avšak jen poměrně málo studií je skutečně kvalitních. Studium léčebného použití probiotik vyžaduje striktně randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie. Jen tak lze dobře posoudit účinnost a bezpečnost jednotlivých probiotik. Hodnoceno je postavení probiotik v současné klinické praxi a průkaznost jejich účinnosti u různých onemocnění. Současné znalosti ukazují, že perorální podávání probiotik může být prokazatelně léčebně užitečné u některých onemocnění.

Klíčová slova

probiotika • průjmová onemocnění • alergie • atopický ekzém • idiopatická zánětlivá střevní onemocnění • pouchitis • nekrotizující enterokolitida • Helicobacter pylori • pankreatitida

Summary

Nevoral, J. Probiotics and their clinical use Probiotics have become the subject of increased attention in recent years. A large number of studies evaluating their effect in different diseases exist, but only relatively few studies are really high-quality. Study of medicinal use of probiotics requires strictly randomized, double-blind, placebo-controlled studies, only in this way the efficacy and safety of each probiotic may be assessed. The position of probiotics in current clinical practice and evidentiality of their effectiveness in different diseases are evaluated in this article. Current knowledge indicates that oral administration of probiotics can be proven therapeutically useful for certain diseases.

Key words

probiotics • diarrhea diseases • allergy • atopic eczema • idiopathic inflammatory bowel diseases • pouchitis • necrotizing enterocolitis • Helicobacter pylori • pancreatitis

Vývoj a složení střevní mikroflóry

Střevní mikroflóra má velkou metabolickou aktivitu, mění se během života a je významným faktorem, který ovlivňuje zdraví jedince. Význam těchto mikroorganismů byl dlouhou dobu opomíjen a zájem se soustřeďoval téměř výhradně na patogenní mikroorganismy, které jsou příčinou různých poruch trávicího ústrojí. Během posledních 20 až 30 let byla však značná pozornost věnována rovněž možnosti zlepšení zdravotního stavu člověka modulací jeho střevní mikroflóry.

Mikroflóra trávicího ústrojí představuje složitý ekosystém a současné znalosti o tomto systému jsou stále omezené. Uvádí se, že povrch lidského těla dospělého jedince má přibližně 1,75 m2 a povrch trávicího ústrojí je asi 150–200 m2. Trávicí ústrojí dospělého člověka obsahuje asi 1014 živých baktérií, což je přibližně 10krát více, než je celkový počet eukaryotických buněk ve všech tkáních lidského těla.

Toto množství baktérií váží 1–1,5 kg a tvoří 30 % objemu stolice. Zatímco horní část trávicího ústrojí je poměrně sterilní (méně než 105 baktérií/ml v duodenální šťávě), v tlustém střevě je baktérií velké množství (> 1014 baktérií/g). U starších dětí a u dospělých lze potom v tlustém střevě nalézt více než 400–500 různých kmenů. Objem metabolických funkcí střevní mikroflóry odpovídá metabolismu jater a lze ji proto považovat za postnatálně získaný „orgán“.

Trávicí ústrojí novorozenců je před porodem sterilní. Již během porodu začíná první osídlování mikroorganismy v porodních cestách. Matka je prvním zdrojem této mikrobiální kontaminace, ale vzápětí je osídlení dítěte ovlivněno též vnějším prostředím. Osídlení ovlivňují mikroflóra matky a způsob porodu, tj. vaginální porod nebo císařský řez, při kterém je osidlování zpožděno asi o 10 dní a téměř o jeden měsíc později osídlují trávicí ústrojí laktobacily a bifidobaktérie. Po jednom měsíci jsou již rozdíly mezi dítětem porozeným vaginálně a císařským řezem nevelké. Z toho plyne, že kontakt s mateřskou vaginální flórou je pro novorozence velmi důležitý.

Důležité je také okolní prostředí novorozence. V rozvinutých zemích, s vysokou úrovní hygieny, je přenos ochranné mikroflóry omezený. Ačkoliv se soudí, že vaginální flóra je prvním zdrojem baktérií pro dítě porozené vaginálně, je některými autory poukazováno na skutečnost, že velké množství dětí porozených v prostředí moderních porodnic je osídlováno flórou z okolního prostředí. Provoz moderních novorozeneckých oddělení znesnadňuje především osídlení laktobacily. Významnou roli hraje ošetřování v inkubátoru a používání antibiotik.

Složení střevní mikroflóry je významně ovlivňováno způsobem výživy. U novorozenců, kteří jsou výlučně kojeni, je intestinální flóra složena z laktobacilů a bifidobaktérií. Chybí fakultativně anaerobní E. coli a striktně anaerobní Bacteroides fragilis a Clostridium species. Převaha bifidobaktérií je způsobena látkami, které jsou obsaženy v mateřském mléku a selektivně příznivě působí na růst bifidobaktérií a laktobacilů (bifidogenní faktor). Hovoříme o prebiotické aktivitě mateřského mléka.

Tento bifidogenní faktor je v mateřském mléce tvořen oligosacharidy (třetí, kvantitativně největší složka mateřského mléka po laktóze a tucích) a glykoproteiny. Vlivem této prebiotické aktivity je mikroflóra s převahou laktobacilů a bifidobaktérií vytvořena během jednoho měsíce. Tvorba kyseliny mléčné jako konečného produktu metabolismu těchto baktérií spolu s působením specifických živin v mateřském mléce, jako jsou laktoferin, kasein a nukleotidy, přispívají k vytvoření prostředí, ve kterém laktobacily a bifidobaktérie dobře rostou.

Osídlení pokračuje během prvních dnů a týdnů, stabilizuje se během výlučného kojení do odstavení a zavedení příkrmů nebo použití přípravků kojenecké mléčné výživy.(1) U dětí uměle živených se vyvíjí mnohem pestřejší střevní mikroflóra, která obsahuje vedle bifidobaktérií bakteroidy, enterobaktérie, enterokoky a klostridia. Dospělý typ střevní mikroflóry je dosažen ve věku 1 až 2 let.

Fyziologická funkce normální střevní mikroflóry je součástí obranného mechanismu, který spočívá v kompetitivní inhibici bakteriální adheze patogenních baktérií na sliznici trávicího ústrojí, v syntéze sloučenin, které inhibují a ničí patogenní baktérie, a v kompetitivní konzumpci živin potřebných pro růst patogenních mikroorganismů. Fyziologická mikroflóra moduluje rovněž imunitní systém efektivní stimulací mikrobiálními antigeny. Ovlivňuje humorální, buněčnou i nespecifickou imunitu, může mít vliv na produkci cytokinů a genovou transkripci. Mikroflóra má též nutriční význam jako pomoc při trávení (mastné kyseliny s krátkým řetězcem) a při odstraňování nebo inaktivaci škodlivých látek.

Prebiotika

Prebiotika jsou nestravitelné látky obsažené v potravinách, které podporují selektivně růst nebo aktivitu jedné baktérie nebo omezeného počtu střevních baktérií, a tím pozitivně ovlivňují složení střevní mikroflóry tlustého střeva, čímž mají celkově pozitivní vliv na zdraví a celkovou pohodu příslušného jednice.(2) Požadavky na prebiotika jsou souhrnně uvedeny v Tab. 1. Oligosacharidy tvoří třetí kvantitativně největší složku mateřského mléka, jejich koncentrace kolísá od 6–12 g/l.

Ve většině případů jsou odvozeny od laktózy. Oligosacharidy mohou chránit kojence živené mateřským mlékem před bakteriálními a virovými infekcemi, toxiny a plísněmi.(3) Tyto rozpustné sacharidy jsou schopné působit jako analoga receptorů na epiteliálních buňkách hostitele, a tím blokují vazebná místa pro patogenní mikroorganismy. Existují rovněž pozorování, že oligosacharidy v mateřském mléce podporují růst bifidobaktérií a omezují růst nevhodných baktérií, hovoříme o jejich bifidogenním účinku.

Byl studován bifidogenní účinek směsí oligosacharidů a v této souvislosti byla největší pozornost věnována derivátům inulinu (frukto-oligosacharidy), galaktooligosacharidům, laktulóze a sójovým oligosacharidům. Na základě výzkumu oligosacharidů v mateřském mléce byla sestavena směs, která obsahuje 90 % galaktooligosacharidů o nízké molekulové hmotnosti a 10 % fruktooligosacharidů o velké molekulové hmotnosti.

Tato směs byla přidána do mléčného přípravku pro kojence. Donošené děti živené obohaceným přípravkem měly ve stolici vysoce významně vyšší množství bifidobaktérií (p V roce 1908 nositel Nobelovy ceny ruský vědec Ilja Mečnikov předpokládal, že konzumace jogurtů obsahujících laktobacily přispívá k dlouhověkosti. Toto pozorování vedlo ke koncepci „probiotic“, což v řečtině znamená „pro život“. Termín byl poprvé použit v roce 1965 jako slovo opačného významu ke slovu „antibiotic“. Probiotika jsou mononebo směsné kultury živých mikroorganismů, které po aplikaci prospěšně ovlivňují hostitele zlepšením vlastností jeho vlastní mikroflóry. Nejčastěji se jedná o laktobacily a bifidobaktérie. Mezi probiotika jsou v současné době řazeny laktobacily, bifidobaktérie, streptokoky, enterokoky a saccharomyces (Tab. 2). Pro zařazení mezi probiotika musí jednotlivé bakteriální kmeny splňovat několik základních požadavků, které jsou uvedeny v Tab. 3. V současné době všechna probiotika tyto požadavky nesplňují. Genová typizace byla provedena pouze u několika probiotik, např. Escherichia coli kmen Nissle (DSM6601, sérotyp O6:K5:H1), Lactobacillus casei, spec. rhamnosus (Lactobacillus GG) a Saccharomyces boulardii. Poslední z nich není humánního původu a tak nepatří mezi pravá probiotika. První poznatky o probioticích byly získány s přirozenými probiotiky. V současnosti byla pomocí genetického inženýrství připravena probiotika rekombinantní a tzv. chimérická (probiotika druhé a třetí generace). Rekombinantní probiotika s dobrou přilnavostí ke střevní sliznici, syntézou, sekrecí a aplikací biologicky aktivních molekul představují další terapeutické možnosti. Bakteriální kmeny musí mít prokazatelně pozitivní vliv na zdraví hostitele a musí být zdravotně nezávadné, izolované ze stejného živočišného druhu, jako je předpokládaný příjemce, nesmí být toxické ani patogenní. Forma, ve které je probiotikum do trávicího ústrojí aplikováno, musí obsahovat dostatečné množství životaschopných baktérií, které musí mít schopnost přežívat v trávicím ústrojí a být metabolicky aktivní. Baktérie musí být životaschopné během skladování, důležité jsou i chuťové vlastnosti potraviny nebo potravinového doplňku, ve kterých jsou obsaženy. Kombinace prebiotika s probiotikem se nazývá synbiotikum. V synbiotiku je probiotikum kombinováno s prebiotikem, které je pro něj specifické, např. frukto-ololigosacharid s kmenem bifidobaktérie. Tato kombinace potom přispívá k prodloužení přežití probiotika, pro které je prebiotikum specifickým substrátem vhodným k fermentaci. Mechanismus působení

Souhrnně je mechanismus působení probiotik uveden v Tab. 4. Probiotika produkují substance, kterými mohou inhibičně působit na G+ a Gbaktérie. Mezi tyto látky patří organické kyseliny, peroxid vodíku a bakteriociny. Snižují nejen počet živých buněk, ale ovlivňují metabolismus baktérií a produkci toxinů. Některé probiotické kmeny mají schopnost adherovat na střevní epitel a kompetitivní inhibicí tak blokují adhezní místa pro potencionálně patogenní baktérie.

Předpokládá se, že probiotické kmeny mohou také využívat živiny, které by jinak byly spotřebovány patogenními mikroorganismy. Tento mechanismus je však třeba prokázat in vivo. Některá probiotika mají schopnost degradovat receptory pro toxiny na střevní sliznici. Pro preventivní a terapeutické použití probiotik je důležitá jejich schopnost stimulovat specifickou i nespecifickou imunitu.

Specifická probiotika

Bifidobaktérium je hlavní skupina sacharolytických baktérií v tlustém střevě. Tvoří až 25 % baktérí ve střevě dospělých jedinců a 95 % ve střevě kojených novorozenců. Neprodukuje alifatické aminy, thioskupiny nebo nitrity. Vytváří hlavně vitamíny skupiny B, digestivní enzymy, jako jsou kaseinfosfatáza a lysozym. Bifidobaktérie produkují silné kyseliny, jako jsou acetát a laktát, které snižují pH okolního prostředí, což má antimikrobiální efekt. Schopnost přežití bifidobaktérií v trávicím ústrojí je taková, že 30 % požitých bifidobaktérií bylo nalezeno v céku.

Lactobacillus GG byl původně vybrán jako probiotikum pro svou rezistenci vůči žaludeční kyselině a žluči, stejně jako pro svou schopnost kolonizovat lidské tlusté střevo. Laktobacily nemají plazmidy, a proto jejich rezistence k antibiotikům je stálá a tvoří pouze L-kyselinu mléčnou (nikoliv D-isomer). Lactobacillus GG exprimuje adhezívní faktory, které umožňují interakci s lidskými enterocyty. Laktobacily vytváří peroxid vodíku, snižují intraluminální pH, redox potenciál a produkují bakteriociny, které inhibují růst patogenních mikroorganismů.

Obecně kolonizace trvá po tu dobu, pokud trvá suplementace. V jedné studii bylo prokázáno, že po ukončení suplementace vymizel Lactobacillus GG ze stolice u 67 % dobrovolníků během 7 dní. Saccharomyces boulardii jsou kvasinky, které inhibují růst patogenních baktérií in vitro a též in vivo. Žíjí v optimální teplotě 37 °C, jsou rezistentní v trávicím ústrojí a proto se dostávají v životaschopném stavu do tračníku. Nejsou ovlivňovány antibiotiky. Na druhé straně, je-li jejich podávání ukončeno, velmi rychle mizí z trávicího ústrojí.

Probiotika v prevenci a léčbě onemocnění trávicího ústrojí

Při použití probiotik v prevenci a léčbě různých onemocnění jsou oblasti, ve kterých je jejich účinek považován za prokázaný, v jiných oblastech prokázán není a považuje se za možný. Existuje mnoho různých studií, ale není příliš dobrých studií. Hierarchie důkazů začíná u experimentálních prací a je nejvyšší u dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií, které mohou objektivně prokázat účinek zkoušeného probiotika. Zhodnocení několika takovýchto studií pomocí metaanalýzy má potom vůbec nejvyšší důkazní hodnotu.

Průjmová onemocnění

Mechanismus, kterým probiotika působí preventivně nebo léčebně, může být prostřednictvím stimulace imunitního systému, kompeticí o vazebná místa na střevní sliznici nebo tvorbou bakteriocinů, jako je nisin. Tyto a další mechanismy jsou závislé na typu průjmového onemocnění a proto mohou být různé u virového průjmu, antibiotiky způsobeného průjmu a u průjmu cestovatelů.

Akutní průjmové onemocnění V současné době výsledky randomizovaných studií s léčbou akutních průjmových onemocnění probiotiky lze shrnout do následujících závěrů:

1. probiotika mírně zkracují dobu trvání průjmového onemocnění (o 17–30 hodin),2. účinek je závislý na použitém probiotiku,3. zřejmá je závislost na dávce, vyšší účinek byl pozorován při dávce vyšší než 1010 CFU,4. probiotika jsou účinná na vodnaté průjmy a virové gastroenteritidy, nikoliv na invazívní bakteriální průjmy a jsou více účinná, pokud jsou podána brzy.

V doporučení Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN) z roku 2008 se probiotika považují za možný účinný doplněk k léčbě akutních průjmových onemocnění. Protože neexistuje průkaz o účinnosti řady přípravků, je doporučeno používat jen probiotika s prokázanou účinností a ve vhodných dávkách. Jako příklady uvedené v abecedním pořadí jsou Lactobacillus GG, Lactobacillus reuteri a Saccharomyces boulardii.(6)

Probiotika byla také použita v prevenci akutní gastroenteritidy u dětí. Specifická IgA odpověď může vysvětlit preventivní účinek probiotik na průjmové onemocnění. V dvojité zaslepené kontrolované studii hospitalizovaných dětí, které dostávaly normální přípravek kojenecké mléčné výživy a mléko obohacené o Bifidobacterium bifidum a Streptococcus thermophilus, bylo při více než 17měsíčním sledování 31 % dětí s průjmovým onemocněním, zatímco pouze 7 % dětí, které byly živeny mlékem s probiotikem.

Prevalence vylučování rotavirů byla významně nižší než u skupiny dětí, které dostávaly mléko obohacené probiotikem.(7) V jiné studii Lactobacillus GG také působil preventivně proti průjmovým onemocněním u hospitalizovaných dětí.(8) Acidifikované mléko redukuje žaludeční pH a snižuje mikrobiální kolonizaci žaludku a následně i tracheální kolonizaci a výskyt pneumonií u pacientů na jednotce intenzívní péče v dvojité slepé randomizované studii.(9) Acidifikované mléko s probiotiky Bifidobacterium lactis a Streoptococcus thermophilus má bakteriostatické účinky.(10)

Výše uvedené skutečnosti demonstrují schopnost probiotik zvyšovat mechanismy endogenní bariéry a zkracovat tak trvání průjmu a zmenšovat riziko protrahovaného průjmu a senzibilizace k potravinovým antigenům. Mléka obohacená probiotikem tak mohou být důležitým doplňkem realimentační fáze léčby průjmových onemocnění. Průjmy cestovatelů Příčinou průjmu cestovatelů jsou různá agens, většinou enterotoxická E. coli. Incidence průjmových onemocnění u dospělých cestovatelů do cizích zemí se odhaduje na 5–50 %.

Záleží na původu cestovatele, způsobu cestování a cíli cesty. V rozpětí let 1977–2005 byl hodnoceno 940 studií, z nichž bylo vybráno 12, které splňovaly náročná vstupní kritéria. Závěrem metaanalýzy těchto studií bylo zjištění, že Saccharomyces boulardii a směs Lactobacillus acidophilus a Bifidobacterium bifidum měly signifikantně pozitivní efekt. Použití probiotik je bezpečná a účinná metoda v prevenci průjmových onemocnění turistů.(11)

Průjmová onemocnění po léčbě antibiotiky Probiotika se ukázala jako účinná v léčbě průjmových onemocnění po terapii antibiotiky. Incidence průjmového onemocnění po terapii antibiotiky se pohybuje mezi 5–30 %. Úspěšnost podávání probiotik po terapii antibiotiky je přesvědčivá. V jedné dvojité zaslepené studii s placebem bylo zahrnuto 188 dětí, které dostávaly antibiotikum po dobu 10 dní. Lactobacillus GG snížil incidenci akutního průjmového onemocnění z 26 % na 8 %, stejně jako dobu trvání onemocnění z 5,88 dne na 4,7 dne.(12) V jiné studii také významně ovlivnil průjmové onemocnění po podávání erytromycinu.(13) Lactobacillus bulgaricus a Lactobacillus acidophillus byly v dvojitě slepých randomizovaných studiích neúčinné.

Pomocí metaanalýzy byly hodnoceny randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie u dospělých pacientů i u dětí. Metaanalýza studií provedených na dětech ukázala mírný pozitivní efekt Lactobacillus reuteri a Saccharomyces boulardii. Použití probiotik s prokázanou účinností je oprávněné k prevenci průjmového onemocnění při léčbě antibiotiky, kdykoliv lékař považuje prevenci této (ve vlastní povaze časově omezené) komplikace za důležitou.(14) Další studie by však měly brát v úvahu také cenu a skutečnou potřebu použití probiotik v rutinní praxi.

Jedna z metaanalýz byla výlučně zaměřena na účinnost Saccharomyces boulardii v prevenci průjmového onemocnění při léčbě antibiotiky u dětí a dospělých. Celkem bylo hodnoceno pět randomizovaných studií o celkovém počtu 1076 pacientů. Léčba Saccharomyces boulardii snížila riziko antibiotiky vyvolaného průjmu ze 17,2 % na 6,7 %.(15) Studie zaměřená na děti ve věku 6 měsíců až 14 let prokázala, že děti, které dostávaly při léčbě antibiotiky S. boulardii, měly méně často průjmové onemocnění (7,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (23 %). S. boulardii také zmenšoval riziko průjmového onemocnění vyvolaného C. difficile a průjmů neznámé etiologie ve srovnání s placebem (3,4 % vs. 17,3 %).(16)

Léčba a prevence průjmového onemocnění vyvolaného Clostridium difficile

U většiny pacientů, kteří mají průjmové onemocnění vyvolané C. difficile při léčbě antibiotiky nebo sporadicky vzniklé, lze dosáhnout eradikace antibiotickou léčbu. Asi 20–30 % pacientů má však rekurentní infekce. V těchto případech byla zvažována terapie probiotiky. Výsledky jsou různé. Systematická review neprokázala jejich užitečnost v prevenci průjmového onemocnění vyvolaného C. difficile při léčbě ATB.(17)

Také v nedávné době provedená metaanalýza nenalezla dostatečné množství důkazů pro rutinní použití probiotik v této indikaci.(18) V jiné studii infekce vymizela častěji u skupiny dospělých pacientů, kteří byli léčeni S. boulardii a standardními antibiotiky než ve skupině, ve které dostávali placebo a antibiotika (RR 0,43; 95% CI 1,02–1,7) a měli významně méně recidiv po ukončení terapie antibiotiky (RR 1,3; 95% CI 0,20–0,97).(19) V další metaanalytické studii jsou probiotika považována za účinnou léčbu průjmu vyvolaného C. difficile.

Účinné bylo pouze S. boulardii.(20) Probiotika byla hodnocena jako účinná (Saccharomyces boulardii) i v dalších studiích.(21, 22, 23) Učinné bylo i podávání Lactobacillus GG.(24) Ve studii provedené na dětech je za účinné rovněž považováno podávání Saccharomyces boulardii.(16) Mechanismus účinku S. boulardii je spatřován v inhibici toxinu A a B proteázou, která štěpí tyto toxiny a jejich receptory na kartáčkovém lemu. Doklady o užitečnosti probiotik v prevenci a rekurenci průjmového onemocnění vyvolaného Clostridium difficile jsou diskutovány, nicméně některé metaanalýzy přinesly pozitivní údaje při použití Saccharomyces boulardii a Lactobacillus GG.(25)

Probiotika v primární prevenci alergií

Existují údaje, že v industrializovaném světě v posledních letech roste prevalence atopických onemocnění (atopického ekzému, alergické rinokonjuktivitidy a astmatu). Byla vyslovena tzv. „hygienická hypotéza“ udávající, že nedostatečná expozice mikrobiálním antigenům je faktor, který přispívá k rozvoji alergie.(26) V čistém prostředí a při změně životního stylu je menší mikrobiální expozice.

Infekční onemocnění může být prevencí proti alergickému onemocnění. Střevní mikroflóra je důležitou součástí střevní bariéry. Má schopnost modulovat specifickou imunitní odpověď v lymfatické tkáni ve střevě a vytváří populaci Th-lymfocytů zodpovědnou za indukci orální tolerance. Zlepšuje neimunologickou střevní bariéru a normalizuje střevní permeabilitu. Zvyšuje též imunitní bariéru ve střevě, IgA sekreci a snižuje střevní zánětlivou odpověď.

Atopie je spojena s tvorbou cytokinů, které jsou vytvářeny pomocnými T-lymfocyty (Th2), jako jsou interleukin-4, interleukin-5 a interleukin-13, které podporují tvorbu IgE a eozinofilii. Typ Th2 imunitní reakce může být vyvážen cytokiny, které jsou produkovány Th1a Th3-lymfocyty, což je částečně výsledkem stimulace střevní mikroflórou.

Vytvoření správné střevní mikroflóry, která je prvním masivním zdrojem mikrobiální stimulace, je proto velmi důležité. Zpožděný vývoj střevní mikroflóry brání ve vyzrávání obranných mechanismů ve střevě v časném kojeneckém věku, kdy expozice novým alergenům ve stravě a okolí pokračuje, což přináší potencionální riziko pro vznik atopického onemocnění. V jedné studii se ukázalo, že ve 3 týdnech života u dětí, u kterých později vzniklo atopické onemocnění, bylo ve střevě větší množství klostridií a menší množství bifidobaktérií.(27)

Rozdíly byly i mezi jednotlivými kmeny bifidobaktérií. U dětí s alergií převládalo Bifidobacterium adolescentis, u zdravých dětí Bifidobacterium bifidum.(28) Racionální jádro probiotické terapie u alergických onemocnění je ve vytvoření mikrobiálního stimulu pro imunitní systém hostitele pomocí živého organismu, který je charakteristický pro střevní mikroflóru zdravého kojence. Smysl léčby probiotiky spočívá v přesměrování imunologické paměti od Th2 fenotypu ještě dříve, než je ustavena imunitní odpověď na antigeny z okolního prostředí.

Schopnost probiotik preventivně bránit v rozvoji atopického onemocnění byla demonstrována v dvojité slepé placebem kontrolované studii. Ukázalo se, že u dětí s vysokým rizikem atopického onemocnění, kterým byla probiotika podávaná po dobu 6 měsíců, se prevalence onemocnění zmenšila na polovinu (23 %) v porovnání se skupinou s placebem (46 %).(29, 30)

Nicméně podávání probiotik nemělo preventivní vliv na alergii zůsobenou bílkovinou kravského mléka. Podávání probiotika kojícím matkám podpořilo tvorbu TGF-ß v mateřském mléce, což by mohl být mechanismus, který snižuje riziko atopického ekzému.(31) Kojenci kolonizovaní E. coli měli po 10 a 20 letech méně alergií než kontrolní skupina. U této studie jsou však diskutovány některé metodické nedostatky ve výstupním hodnocení probandů.(32)

Ve velké randomizované, placebem kontrolované finské studii bylo prokázáno, že podávání probiotika Lactobacillus GG matce 4 týdny před porodem a dítěti 6 měsíců po porodu významně redukuje výskyt atopického ekzému ve 2, 4 a 7 letech. Alergická rýma a astma byly naopak spíše častější ve skupině s probiotikem. Také výskyt atopické senzibilizace byl v obou skupinách podobný, což by mohlo svědčit o tom, že preventivní účinek probiotika na ekzém není IgE mediovaný.(33) Existují však studie, které neprokazují pozitivní vliv probiotik na prevenci alergických onemocnění.

Probiotikum nesnižovalo výskyt atopické dermatitidy nebo klinicky zjevné potravinové alergie během prvních 12 měsíců života, naopak děti s probiotikem měly častější pozitivní prick-test.(34) Je obtížné srovnávat výsledky jednotlivých studií, protože byly provedeny s různými probiotiky, liší se období a režimy jejich podávání a rizikové skupiny byly určeny různě. Nejsou přesně definovány podmínky podávání, které kmeny, jeden nebo více kmenů, jak dlouho, prenatálně, postnatálně. Chybí dostatečně velké soubory a není také znám přesný mechanismus účinku probiotik.

Probiotika byla použita také léčebně. Podávání pacientům léčeným eliminační dietou přispívalo k léčbě a prevenci atopické dermatitidy.(35) Existují však studie, které neprokázaly léčebný efekt probiotik na atopickou dermatitidu v kojeneckém věku.(36) V letošním roce publikovaná metanalýza 12 randomizovaných kontrolovaných studií celkem na 781 dětech dospěla k závěru, že probiotika jsou neúčinná v léčbě ekzému.(37) Jiná metaanalýza klinických studií hodnotící užití probiotik pro prevenci a léčbu atopické dermatitidy u dětí vycházela z 21 randomizovaných studií s celkem 1898 dětmi ve věku 0–13 let, z nichž pouze 10 studií bylo vhodných pro metaanalýzu.

V šesti preventivních studiích byl prokázán určitý pozitivní efekt. Riziko bylo sníženo na 61 %, pokud byla probiotika podávána prenatálně a/nebo postnatálně. Pokud byla z hodnocení vyloučena studie, ve které byla probiotika podávána pouze postnatálně, preventivní vliv byl větší. Z toho lze usuzovat, že podávání probiotik prenatálně je klinicky významné pro maximální profylaktickou účinnost probiotika.

Čtyři výsledky studií hodnotící léčebný efekt probiotik na atopickou dermatitidu byly statisticky neprůkazné. Navzdory zklamání z výsledků léčby atopické dermatitidy probiotiky je třeba vzít v úvahu, že léčebné studie byly více heterogenní a byly provedeny na menším počtu pacientů než studie preventivní.(38) Je třeba získat více informací o dávkách a charakteristických vlastnostech jednotlivých bakteriálních kmenů u atopických onemocnění a provést léčebné studie, které svou kvalitou budou odpovídat potřebám metaanalýzy. Intolerance laktózy

Asi 10–15 % dospělé populace má výrazně sníženou aktivitu střevní laktázy a po požití již malého množství laktózy má zažívací potíže. Laktóza je metabolizována baktériemi a výsledkem je flatulence, průjem, nauzea, bolesti břicha. Tito lidé lépe snáší fermentovaná mléka. Jejich efekt se vykládal delší pasáží trávicím ústrojím a účinkem živých baktérií, které obsahují laktázu. Probitikum pomocí laktázy, kterou obsahuje, pomáhá štěpit laktózu v tlustém střevě a tak zlepšuje toleranci laktózy. Laktázu produkují laktobacily, jako jsou Streptococcus thermophilus a Lactobacillus bulgaricus (v jogurtech).(39)

Idiopatická zánětlivá střevní onemocnění

Nerozřešeným problémem ve výzkumu příčin idiopatických zánětlivých střevních onemocnění je otázka, zda mikroorganismy, geny nebo kombinace obou s nadměrnou imunitní odpovědí na střevní mikroflóru vysvětlují patogenezi idiopatické proktokolitidy a Crohnovy nemoci. Ať je odpověd jakákoliv, není pochyb o tom, že mikrobiální faktory jsou v těchto souvislostech důležité. Ačkoliv dlouholetý výzkum nebyl schopen prokázat přímý patogenní vliv infekčních agens, ukazuje se, že komensální střevní mikroorganismy a jejich produkty působí jako zevní spouštěč, který vyvolává a udržuje střevní zánětlivé onemocnění.

Nejvíce přesvědčivé důkazy o roli střevní mikrobiální flóry v patogenezi střevních zánětlivých onemocnění byly získány na zvířecích modelech, které shodně podporují názor, že střevní zánětlivé onemocnění je způsobeno geneticky podmíněnou dysregulací slizniční imunitní odpovědi na antigenní stimuly, které jsou odvozeny od normální střevní mikroflóry. Existují práce na zvířecích modelech, kdy fenotypickou manifestaci onemocnění mají pouze ta zvířata, která jsou exponována baktériemi. Odstranění nebo potlačení hlavních antigenních stimulů pomocí antibiotik nebo probiotik je koncepčně lepší než současné nepřehledné používání imunosupresivních a protizánětlivých léků, které nespecificky blokují zánětlivou kaskádu.

Antiobiotika jsou skutečně účinná v terapii Crohnovy nemoci, ale vedlejší účinky a bakteriální rezistence omezují jejich dlouhodobé použití. Z těchto důvodů se jeví použití probiotik k udržení remise jako přitažlivá alternativa. Za normálních okolností je střevní imunitní systém tolerantní k autologní flóře, ale tato tolerance je u pacientů s Crohnovou nemocí porušena.(40) Byla diskutována hypotéza o roli abnormální odpovědi T-lymfocytů ke komensální mikroflóře, zatímco jiní autoři uvažovali o infekci atypickými mykobaktériemi nebo o koinfekci viry, např. virem spalniček a příušnic. Další výzkum bude jistě zaměřen na střevní mikrobiální flóru, na mechanismy její tolerance a pochopení role probiotik.

Idiopatická proktokolitida

Existují dvojitě slepé placebem kontrolované studie, které prokazují, že probiotika jsou stejně účinná jako mesalazin v udržování remise idiopatické proktokolitidy.(41, 42) Výsledky metaanalytických studií ukazují, že probiotika jsou efektivní v udržování remise ulcerózní kolitidy a jejich účinek v prevenci relapsů onemocnění je srovnatelný s mesalazinem.(43)

Crohnova nemoc

Výsledky studií, při kterých bylo podáváno probiotikum při léčbě Crohnovy nemoci, jsou rozdílné. Probiotika byla úspěšně použita v léčbě Crohnovy nemoci tlustého střeva. Počet relapsů onemocnění se zmenšil na polovinu ve srovnání s placebem, pokud se probiotikum podávalo během remise.(44) V jiné studii byl popsán šestkrát nižší výskyt relapsů Crohnovy nemoci u pacientů, kteří byli léčeni kombinací mesalazinu se Saccharomyces boulardii ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni samotným mesalazinem.(45)

Jiná studie však ukazuje, že podávání nezabránilo recidivě Crohnovy nemoci po chirurgickém výkonu.(46) Jediná studie provedená na dětech s použitím Lactobacillus GG byla neprůkazná.(47) Na základě metaanalýz dosud provedených studií se ukazuje, že v současné době není přesvědčivý důkaz o tom, že probiotika jsou účinná v udržování remise Crohnovy nemoci.(48) Kombinace více probiotických kmenů by snad mohla být účinnější. Dosud chybí velké, dobře provedené studie, které by mohly lépe ukázat jejich možný význam v léčbě Crohnovy nemoci.

Chronická pouchitida

Probiotika byla zkoušena také u chronické pouchitidy. Ve dvojitě slepé placebem kontrolované studii bylo zjištěno, že preparát složený z několika probiotických kmenů významným způsobem snížil počet relapsů chronické pouchitis.(49, 50) Na druhé straně v jiné studii podávání samotného kmene Lactobacillus GG bylo bez efektu. Probiotika byla účinná i v léčbě aktivní pouchitidy.(51) Probiotika jsou v současné době považována za účinný prostředek k prevenci a udržování remise u pacientů s chronickou pouchitidou.

Použití probiotik v léčbě idiopatických zánětlivých střevních onemocnění není všelékem, ale nadějí ve formě adjuvantní terapie, zvláště k udržování remise onemocnění, a přináší rovněž možnost dalšího pochopení patofyziologických mechanismů onemocnění.

Nekrotizující enterokolitida

Nekrotizující enterokolitida je příčinou velké morbidity i mortality nedonošených dětí. Incidence u dětí s porodní hmotností menší než 1500 g je 5–10 %. Onemocnění je v USA diagnostikováno u 11 % nedonošených dětí s porodní hmotností menší než 1500 g. Mortalita je 20–30 %, úspěšně operováno je 30 % dětí, 30–40 % je úspěšně léčeno konzervativně. Patofyziologie není zcela jasná, mezi rizikové faktory patří nezralost, krmení umělou výživou, střevní hypoxie a bakteriální osídlení.

Osídlení se zdá jako důležité pro vývoj nekrotizující enterokolitdy, která nebyla pozorována ve sterilním prostředí ještě před osídlením. Klíčovými faktory pro rozvoj nekrotizující enterokolitidy jsou faktory ovlivňující aktivaci zánětlivé kaskády, která vyvrcholí ve střevní nekrózu. Novorozenci s nekrotizující enterokolitidou mají systémově zvýšené koncentrace destičky aktivujícího faktoru (PAF), interleukinů a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).

Ke zhodnocení terapie probiotiky byla provedena metaanalýza devíti randomizovaných studií. Celkem bylo hodnoceno 1425 dětí gestačního věku méně než 37. týdnů s hmotností 1000–2500 g. Ze závěrů vyplynulo, že podávání probiotik významným způsobem snížilo riziko těžké nekrotizující enterokolitidy a mortality nedonošených dětí.(52) Specifický mechanismus účinku probiotik není znám, předpokládá se ovlivnění zánětlivé kaskády, aktivace střevního imunitního systému a zvýšení integritity střevní bariéry.

Helicobacter pylori a probiotika

Helicobacter pylori je důležitým etiologickým agens v rozvoji chronické gastritidy a vředové choroby. Infekce H. pylori se dává do souvislosti se vznikem karcinomu žaludku. Bylo zhodnoceno celkem čtrnáct randomizovaných studií, ve kterých byla spolu se základní léčbou použita probiotika. Ze závěrů vyplynulo, že probiotika zvyšovala úspěšnost eradikace ze 74,8 % na 83,6 % a snižovala výskyt nežádoucích vedlejších účinků léčby z 38,5 % na 24,7 %. Nižší procento nežádoucích vedlejších účinků zlepšovalo compliance k léčbě, a tím také zřejmě zvyšovalo úspěšnost léčby.(53) V randomizované studii provedené na dětech bylo zjištěno, že při klasické léčbě byla ve skupině, která dostávala probiotikum, úspěšnější eradikace než ve skupině s placebem (84,6 % vs 57,5 %).(54)

Probiotika a dráždivý tračník

Symptomy dráždivého tračníku trpí 3–25 % populace. Studie s podáváním probiotik u dospělých byly s různými výsledky. Jedna studie u dětí neprokázala příznivý efekt podávání Lactobacillus GG.(55) V nedávné době provedená metaanalýza 20 studií s celkem 1404 pacienty však prokázala zlepšení symptomů při podávání probiotik ve srovnání s placebem.( 56)

Probiotika a pankreatitida

Infekční komplikace a s nimi spojená mortalita při akutní pankreatitidě jsou dlouhodobě středem zájmu. Asi jedna pětina pacientů s akutní pankreatitidou onemocní nekrotizující pankreatitidou, která je spojena s 10–30% úmrtností, většinou způsobenou infekčními komplikacemi vyvolanými bakteriální translokací střevních baktérií. Profylaktické podávání antibiotik, jak bylo prokázáno ve dvou dvojitě zaslepených studiích a ve dvou metaanalytických studiích, je neúčinné. Z této skutečnosti vyplývá snaha najít jiný způsob, jak zabránit infekčním komplikacím.

Některá probiotika jsou schopna preventivně bránit infekčním komplikacím tak, že omezují bakteriální přerůstání v tenkém střevě, obnovují střevní bariéru a modulují imunitní systém. Nižší počet infekčních komplikací byl pozorován při použití probiotik u některých elektivních abdominálních operací a u pacientů s akutní pankreatitidou.(57) Velikost a kvalita těchto studií však nejsou považovány za dostatečně přesvědčivé k tomu, aby probiotika byla obecně doporučována u těžké akutní pankreatitidy jako profylaktické opatření.

V multicentrické studii u pacientů s těžkou akutní pankreatitidou, jejíž výsledky byly zveřejněny v roce 2008, se ukázalo, že infekční komplikace onemocnění byly stejné jak ve skupině s probiotiky (30 %), tak ve skupině s placebem (28 %). Naopak ve skupině s probiotiky zemřelo 16 % pacientů a ve skupině s placebem pouze 6 % pacientů. Jako probiotikum byla použita směs Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Bifidobacterium bifidum a Bifidobacterium infantis.

Z výsledků studie vyplynulo, že podávání probiotik se nedoporučuje u kriticky nemocných pacientů s těžkou akutní pankreatitidou jako doplněk enterální výživy.(58) Je otázkou, zda jiná kombinace probiotik může přinést jiné výsledky. Pro bezpečné užívání probiotik u kriticky nemocných pacientů je třeba stanovit pravidla podávání a vyhledat úspěšná a bezpečná probiotika.

Radiační enteritida

O použití probiotik v léčbě radiační enteritidy existuje omezené množství studií a je proto třeba studií dalších. S úspěchem bylo použito VSL3 a také Lactobacillus acidophilus.(59, 60)

Karcinotvorba

Normální střevní mikroflóra je schopná ovlivňovat tvorbu karcinomu produkcí enzymů, které mění ve střevě prekarcinogeny v karcinogen. Tyto enzymy jsou beta-glukuronidáza, azoreduktáza a nitroreduktáza. Některé mikrorganismy jsou však schopny chránit hostitele tím, že tyto enzymatické aktivity tlumí. Lactobacillus acidophillus a Bifidobacterium bifidum významně snižují množství těchto enzymů ve stolici (nikoliv jogurtové baktérie). Některé studie na zvířatech ukázaly schopnost probiotik inhibovat růst nádorových buněk, určité baktérie mají schopnost vázat se na případné karcinogeny. Nicméně přehled desítek epidemiologických studií neprokázal významný vliv fermentovaných potravin na incidenci karcinomů. Nutné jsou studie s definovaným typem probiotika k průkazu jeho účinnosti u člověka.

Prevence onemocnění a udržování zdraví

V mnoha společnostech na světě jsou probiotika a jogurty užívány k udržení zdraví. L. reuteri ATCC 55730 snižoval absence v zaměstnání, v pečovatelských zařízeních, omezoval koliky kojenců a epizody teplot a průjmů v dětských kolektivních zařízeních. Lactobacillus casei DN114-001 a Lactobacillus GG také zlepšovaly odolnost k onemocněním v dětských zařízeních. Kombinace Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus gasseri zkracovala u dospělých dobu trvání onemocnění z nachlazení, ale nikoliv výskyt tohoto onemocnění.

Pravděpodobný mechanismus účinku je v posílení imunitní funkce a v přímé inhibici patogenu. Z uvedeného lze soudit, že probiotika mohou mít význam při jejich zařazení do stravy zdravých lidí za účelem udržení zdraví. Takovéto tvrzení je však více dietním než klinickým doporučením a v současné době není možno vytvořit specifické klinické doporučení.(61) Naléhavá je potřeba kvalitních velkých studií v příštích letech, které by umožnily zhodnocení jednotlivých probiotik ve výše uvedených souvislostech.

Bezpečnost probiotik

Dosud používaná probiotika jsou považovaná za bezpečná a většinou patří mezi nepatogenní komensální mikroorganismy.(62) Laktobacily a bifidobaktérie jsou ubikvitární v lidské stravě a ve zdravém střevě a systémové infekce těmito baktériemi se mohou objevit spontánně bez vztahu k podávání probiotik. Sepse vyvolaná laktobacily nebyla popsána v prospektivních randomizovaných probiotických studiích.

Riziko sepse způsobené laktobacily je třeba porovnat s rizikem sepse způsobené patogenními baktériemi a s rizikem onemocnění, proti kterému je probiotikum preventivně použito (např. nekrotizující enterokolitida). Většina hlášených nálezů baktérií v krvi nebo sepsí byly sekundárně spojeny s Lactobacillus GG nebo Lactobacillus casei. Různá probiotika mají různé bezpečnostní profily, které by měly být brány v úvahu. Systémová infekce byla zcela vzácně spojena s bifidobaktériemi.(63)

V několika případech byly zjištěny pozitivní hemokultury u pacientů, kterým bylo podáváno Saccharomyces boulardii, všichni tito pacienti měli zavedený centrální žilní katétr. Kontaminace katétru při manipulaci s probiotikem se zdá nejpravděpodobnější cestou infekce. Na základě těchto zjištění je kontraindikováno podávání Saccharomyces boulardii pacientům s centrálním žilním katétrem.(64) Závěrem lze však říci, že pozitivní přínos probiotik převažuje nad potencionálními riziky a je třeba hledat další účinná a bezpečná probiotika.

Současné znalosti ukazují, že perorální podávání probiotik může být prokazatelně léčebně užitečné u několika onemocnění tím, že nastolí normální střevní mikroflóru. Současná situace však naléhavě vyžaduje zlepšení kvality klinických studií. Studium léčebného použití probiotik vyžaduje striktně randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, neboť jen tak lze dobře posoudit účinnost a bezpečnost jednotlivých probiotik.

Prof. MUDr. Jiří Nevoral, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Pediatrická klinika;e-mail: jiri.nevoral@seznam.cz


Literatura

1. FAVIER, CF., VAUGHAN, EE., de VOS, WM., et al. Molecular monitoring of succession of bacterial communities in human neonates. Appl Environ Microbiol, 2002, 68, p. 219–226.

2. GIBSON, GR., ROBERFROID, MB. Dietary modulation of the human colonic microbiotia: Introducing the concept of prebiotics. J Nutr, 1995, 125, p. 1401– 1412.

3. ZOPF, D., ROTH, S. Oligosaccharides anti-inffective agens. Lancet, 1996, 347, p. 1017–1021.

4. MORO, G., MINOLI, I., MOSCA, M., et al. Dosage-related bifidogenic effects of galactoand fructo-oligosaccharides in formula fed infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2002, 34, p. 291–295.

5. BOEHM, G., LIDESTRI, M., CASETT, A., et al. Supplementation of a bovine milk formula with an oligosaccharide mixture increases counts of faecal bifidobacteria in preterm infants. Arch Dis Child, 2002, 86, p. F178–F181.

6. ESPGHAN/ESPID GUIDELINES. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 46, p. 619–621.

7. SAAVEDRA, JM., BAUMAN, NA., QUANG, I., et al. Feeding of bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet, 1994, 344, p. 1046–1049.

8. SZAJEWSKA, H., KOTOWSKA, M., MRUKOWICZ, J., et al. Lactobacillus GG in prevention of diarrhea in hospitalised children. J Pediatr, 2001,138, p. 361–365.

9. HEYLAND, DK., COOK, DJ., SCHOENFELD, PS., et al. The effect of acidified enteral feeds on gastric colonization in critically ill patients: results of a multicenter randomized trial. Crit Care Med, 1999, 27, p. 2399–2406.

10. HASCHKE, F., FIRMANSYAH, A., MENG, M., at al. Functional food for infants and children. Monatsschr Kinderheilkd, 2001, 149 (Suppl 1), S66–S70.

11. McFARLAND, LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of traveler´s diarrhea. Travel Med Infect Dis, 2007, 2, p. 97–105.

12. VANDERHOOF, JA., WHITNEY, DB., ANDERSON, DL., et al. Lactobacillus GG in the prevention of antibioticassociated diarrhea in children. J Pediatr, 1999, 135, p. 564–568.

13. SITONEN, SVH., SALMINEN, S., GORDIN, A., et al. Effect of Lactobacillus GG yogurth in prevention of antibiotic associated diarrhoea. Ann Med, 1990, 22, p. 57–59.

14. SZAJEWSKA, H, SETTY, M., MRUKOWICZ, J., et al. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: Hard and not-so-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006, 42, p. 454–475.

15. SZAJEWSKA, H., MRUKOWICZ, J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Therap, 2005, 22, p. 365–372.

16. KOTOWSKA, M., ALBRECHT P., SZAJEWSKA, H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibioticassociated diarrhoea in children: randomized doubleblind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Therap, 2005, 21, pp. 583–590, 1259–1260.

17. DENDUKURI, N., COSTA, V., McGREGOR, M., et al. Probiotic therapy for the prevention and treatment of Clostridium difficile – associated diarhoea: a systemic review. CMAJ, 2005, 173, p. 167–170.

18. PILLAI, A., NELSON, R. Cochrane Database Syst Rev 2008, 1, CD004611.

19. McFARLAND, LV., SURAWICZ, CM., GREENBERG, RN., et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA, 1994,271, p. 1913–1918.

20. McFARLAND, LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol, 2006, 101(4), p. 812–822.

21. DARON, S., HIBBERD, P., GORBACH, SL. Probiotics for prevention of antibiotic associated diarrhea J Clin Gastroenterol, 2008, 42, p. S58–S63.

22. JOHNSTON, BC., SUPINA, AL., OSPINA, M., et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibioticassociated diarhea. Cochrane database Syst Rev, 2007, CD004827.

23. SURAWICZ, CM., McFARLAND, LV., GREENBERG, RN., et al. The search for a better treatment for reccurent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis, 2000, 31, p. 1012–1017.

24. KATZ, JA. Probiotics for the prevention of antibioticassociated diarrhea and Clostridium difficile diarrhea. J Clin Gastroenterol, 2006, 40, p. 249–255.

25. SURAWICZ, CM. Role of probiotics in antibiotic associated diarrhea. J Clin Gastroenterol, 2008,42, p. S64–S70.

26. STRACHAN, DP. Hay fever, hygiene and houshold size. BMJ, 1989, 299, p. 1259–1260.

27. KALLIOMAKI, M., KIRJAVAINEN, P., EEROLA, E., et al. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants developing atopy. J Allergy Clin Immunol, 2001, 107, p. 129–134.

28. OUWEHAND, AC., ISOLAURI, E., HE, F., et al. Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J Allergy Clin Immunol, 2001, 108, p. 144–145.

29. ISOLAURI, E., ARVOLA, T., SUTAS, Y., et al. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy, 2000, 30, p. 1605–1610.

30. KALLIOMAKI, M., SALMINEN, S., KERO, P., at al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2001, 357, p. 1076–1079.

31. RAUTAVA, S., KALLIOMAKI, M., ISOLAURI, E., et al. Probiotics during pregnancy and breastfeeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol, 2002, 109, p. 119–121.

32. LODINOVÁ-ŽÁDNÍKOVÁ, R., CUKROWSKA, B., TLASKALOVÁ-HOGENOVÁ, H. Oral administration of probiotics Escherichia coli after birth reduces frequency of allergies and repeated infections later in life (after 10 and 20 years). Int Arch Allergy Immnol, 2003, 131, p. 209–211.

33. KALLIOMAKI, M., SALMINEN, S., POUSSA, T., ISOLAURI, E. Probiotics during the first 7 years of life: A cumulative risk reduction of eczema in randomized, placebo controlled trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119, p. 1019–1021.

34. TAYLOR, AL., et al. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce risk of atopic dermatitis and increase the risk of allergen sensitation in high-risk children. A randomised contolled trial. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119, p. 184–191.

35. MAJAMAA, H., ISOLAURI, E. Probiotics: A novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol, 1997, 99, p. 179–185.

36. BROWER, ML., WOLT-PLOMPEN, SA., DUBOIS, AE., et al. No effect of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo controlled study. Clinical and Experimental Allergy, 2006, 36, p. 899–906.

37. BOYLE, RJ., BATH-HEXTAL, FJ., LEONARDIBEE, J., et al. Probiotics for treating eczema. Cochrane database of Systemic Reviews, 2008, CD006135.

38. LEE, J., SETO, D., BIELORY, L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol, 2008, 121, p. 116–121.

39. KIM, HS., GILLARD, SE. Lactobacillus acidophilus as a dietry adjunct for milk to aid lactose digestion in humans. J Dairy Sci, 1983, 66, p. 959–966.

40. DUCHMANN, R., KAISER, I., HERMANN, E., et al. Tolerance exists towards resident intestinal flora but is broken in active inflammatory bowel disease. Clin Exp Immunol, 1995, 102, p. 448–455.

41. KRUIS, W., SCHUTZ, E., FRIČ, P., et al. Double blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazin in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 1997, 11, p. 853–858.

42. REMBACKEN, BJ., SNELLING, AM., HAWKEY, PM., et al. Non-pathogenic Escherichia coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis:A randomised trial. Lancet, 1999, 354, p. 635–639.

43. RAHIMI, J., NIKFAR, S., REZALE, A., et al. A metaanalysis of benefit of probiotics in maintaining remission of human ulcerative colitis: evidence for prevention of disease relapse and mainttenance of remission. Arch Med Sci, 2008, 4, p. 185–190.

44. MALCHOW, HA. Crohn´s disease and Escherichia coli. A novel approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn´s disease? J Clin Gastroenterol, 1997, 25, p. 653–658.

45. GUSLANDI, M., MEZZI, G., DORGHI, M., et al. Saccharomyces boulardii on maintenance treatment of Crohn´s disease. Dig. Dis Sci, 2000, 45, p. 1462–1464.

46. PRANTERA, C. Probiotic therapy does not prevent Crohn´s reccurence after surgery. Gut, 2002, 51, p. 405–409.

47. BOUSVAROS, A., GUANDLINI, S., BALDASSANO, RN., et al. A randomized doubleblind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn´s disease. Inflamm Bowel Dis, 2005, 11, p. 833–839.

48. ROLFE, VE., FORTUN, PJ., HAWKEY, CJ., et al. Probiotics for maintanence of remission in Crohn´s disease. Cochrane database of systemic reviews, 2006, CD004826.

49. GIONCHETTI, P., RIZELLO, F., VENTURI, A., at al. Oral bacteriotherapy as maitenance treatment in patients with chronic pouchitis: A double-blind, placebocontrolled trial. Gastroenterology, 2000, 119, p. 305–309.

50. MIMURA, T ., RIZZELLO, F., HELWIG, U., et al. Once-daily high dose probiotic therapy (VSL3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut, 2004, 53, p. 108–114.

51. GIONCHETTI, P., RIZELLO, F., MORSELLI, C., et al. High – dose probiotics for treatment of active pouchitis. Dis Colon Rectum, 2007, 50, p. 2075–2084.

52. AIFALEH, KM., BASSLER, D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systemic reviews, 2008, CD005496,

53. TONG, JL., RAN, ZH., SHEN, J., et al. Metaanalysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25, p. 155–168.

54. SÝKORA, J., VALEČKOVÁ, K., AMLEROVÁ, J., et al. Effects of specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol, 2005, 39, p. 692–698.

55. BAUSSERMAN, M., MICHAIL, S. The use of Lactobacillus GG in irritable bowel syndrome in children: a double blind randomized control trial. J. Pediatr, 2005, 147, p. 197–201.

56. McFARLAND, LV., DUBLIN, S. Meta-analysis of probiotics for the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol, 2008, 14, p. 2650–2561.

57. OLAH, A., BELAGYI, T., ISSEKUTZ, A., et al. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg, 2002, 89, p. 1103–1107.

58. BESSELINK, MGH., Van SANTVOORT, HC., BUSKENS, E., et al. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. The Lancet, 2008, 371, p. 651–659.

59. DELIA, P., SANSOTTA, G., DONATO, V., et al. Prevention of radiation-induced diarrhea with the use of VSL3, a new high-potency probiotic preparation. Am J Gastroenterol, 2002, 97, p. 2150–2152.

60. URBANCSEK, H., KAZAR, T., MEZES, I., et al. Results of double-blind, randomized study to evaluate the efficasy and safety of antibiophilus in patients with radiation-induced diarrhea. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2001, 13, p. 391–396.

61. SANDERS, ME. Use of probiotics and yogurts in maintenance of health. J Clin Gastroenterol, 2008, 42, S71–S74.

62. SALMINEN, S., VON WRIGHT, A., MORELLI, L., at al. Demonstration of safety of probiotics: A review. Int J Food Microbiol, 1998, 44, p. 93–106.

63. HAMMERMAN, C. Safety of probiotics: comparison of two popular strains. BMJ, 2006, 333, p.1006–1008.

64. PERAPOCH, J., PLANES, AM., QUEROL, A., et al. Fungemia with Saccharomyces boulardii cerevisiae, only one of whom had been treated with Ultra-Levure. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2000, 19, p. 468–470.

Probiotika a jejich praktické užití
Ohodnoťte tento článek!