Problematika estrogenů z pohledu vnitřního lékařství

Rozdíly v morbiditě a mortalitě mužů a žen jsou způsobeny příčinami biologickými a sociálními. Nejvýznamněji se uplatňují faktory biologické povahy, podmíněné působením estrogenů…

Doc. MUDr. Aleš Žák, DrSc., MUDr. Miroslav Zeman, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika

Klíčová slova

estrogeny • kardiovaskulární choroby • zhoubné nádory • hormonální substituční léčba

Úvod

Rozdíly v morbiditě a mortalitě mužů a žen jsou způsobeny příčinami biologickými a sociálními. Nejvýznamněji se uplatňují faktory biologické povahy, podmíněné působením estrogenů. Více než polovinu života je organismus ženy exponován působení estrogenů. V našich podmínkách dochází k menopauze mezi 50.–51. rokem. Pravděpodobnost, že žena po menopauze onemocní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) činí 46 %, cévním onemocněním mozku (COM) 20 %, osteoporotickou frakturou 15 %, zhoubným nádorem prsu 10 % a endometriálním adenokarcinomem 2,5 %. Postmenopauzální ženy mají oproti mužům zhruba 1,5–3krát vyšší riziko vzniku demence Alzheimerova typu a 3–4krát vyšší riziko osteoporózy(1, 2).

Na uvedených rozdílech se podílejí také sociální faktory (mateřství, pracovní a ekonomické zařazení), které se promítají do rozdílného socio-ekonomického statutu.

Ženy mají oproti mužům delší očekávanou délku života i pohlavně definované rozdíly v nemocnosti a smrtnosti zejména v souvislosti s výskytem ICHS, COM a arteriální hypertenze. Ženy jsou méně náchylné k infekčním chorobám a mají častější frekvenci autoimunitních onemocnění. Významné diference jsou také ve výskytu osteoporózy, psychiatrických onemocnění (deprese, bulimie, mentální anorexie) i hormonálně a nutričně podmíněných chorob (obezita, diabetes mellitus). V současné době u žen roste frekvence výskytu některých zhoubných nádorů (karcinom prsu, kolorektální karcinom)(3, 4).

Ženské pohlavní hormony významně ovlivňují řadu tkání, orgánů i funkcí. S rozvojem estrogenního deficitu se po menopauze se objevují příznaky, které se označují jako estrogen-deficitní klimakterický syndrom. Ty je možné eliminovat estrogenní substituční léčbou (estrogen replacement treatment, ERT). Hlavním rizikem samostatné ERT je u žen se zachovalou dělohou hyperplazie endometria a vznik endometriálního adenokarcinomu. Jeho riziko stoupá s dávkou estrogenů a dobou jejich podávání. Přídavek gestagenů k ERT zabraňuje nežádoucímu účinku estrogenů na endometrium a označuje se jako hormonální substituční léčba (HRT, hormonal replacement treatment)(2, 5).

===== Estrogeny =====

===== a kardiovaskulární choroby =====
V buňkách kardiovaskulárního systému, reprodukčních orgánů, kostní tkáně, jater i mozku jsou exprimovány estrogenní receptory. Estrogenní receptory patří do superrodiny nukleárních transkripčních faktorů. Bylo prokázáno, že existují dva druhy estrogenních receptorů – receptor- -a a receptor-b, které jsou schopny vázat endogenní a exogenní estrogeny, některé přirozené látky a farmaka s parciální estrogenní agonistickou aktivitou(5, 6).

Po menopauze se postupně snižují koncentrace silného estrogenu, 17-b-estradiolu, který klesá přibližně pod úroveň 75 % jeho premenopauzálních hladin (< 100 pikomolů/l). Koncentrace folikuly stimulujícího hormonu (FSH) stoupají nad 40 IU/l.

Příčiny nižší prevalence kardiovaskulárních onemocnění a ICHS u premenopauzálních žen jsou mnohočetné a spočívají především v ochranném působení estrogenů.

Postmenopauzální koncentrace estrogenů pravděpodobně nedosahují prahových hodnot nutných k ochraně kardiovaskulárního systému (2, 5, 7). Předpokládané protektivní účinky estrogenů jsou v přehledu uvedeny v Tab. 1.

Estrogeny a riziko

aterosklerózy

Ženy před menopauzou mají 2,5–4,5krát nižší relativní riziko úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění a ICHS než muži. U žen se ICHS manifestuje ve srovnání s muži o 10–15 let později(2, 4).

Spektrum rizikových faktorů je u žen zhruba stejné jak u mužů; u žen má větší význam hypertriglyceridémie (HTG), pokles HDL-cholesterolu (HDL-C), androidní akumulace tuku, diabetes mellitus (DM) a kouření cigaret. Hypertriglyceridémie (HTG) je samostatným rizikovým faktorem ICHS; po adjustaci na pokles HDL-C, kouření a DM bylo zjištěno, že každé zvýšení koncentrace triglyceridů (TG) o 1,0 mmol/l zvýšilo riziko ICHS u mužů o 13 % a u žen o 37 %. Pokles hladin HDL-C je samostatným rizikovým faktorem ICHS u mužů i žen. Kritickou hladinou u mužů je koncentrace 0,90 mmol/l a u žen 1,16 mmol/l. Z meta-analýz epidemiologických studií vyplynulo, že změna koncentrace HDL-C o 0,026 mmol/l (1 mg/dl) je spojena s opačnou změnou rizika ICHS o 2 % u mužů a 3–4 % u žen. Nezávislým rizikovým faktorem ICHS u obou pohlaví je také fenotyp B velikosti částic LDL. Jedná se o převahu malých denzních částic (velikost < 25,5 nm) v třídě LDL. Výskyt HTG, malých denzních LDL a poklesu HDL-C (< 0,90 mmol/l) se nazývá aterogenní lipoproteinový fenotyp, který je nejčastější metabolickou abnormalitou u jedinců po prodělaném infarktu myokardu a u koronarograficky prokázané aterosklerózy(4, 7).

Lipoprotein[a] (Lp[a]) je nezávislý rizikový faktor ICHS, COM i ischemické choroby dolních končetin (ICHDK) u osob mladších 55 let a významněji se uplatňuje u žen než u mužů. Koncentrace Lp[a] mohou být významně ovlivněny pohlavními hormony (estrogeny, gestageny i androgeny). Poznatky z posledních let ukázaly, že snížení hladin Lp[a] podáváním HRT může mít praktický dopad na frekvenci reinfarktů u starších žen(7, 8).

Za 30–50 % poklesu mortality na ICHS u žen je pravděpodobně odpovědné protektivní působení estrogenů na metabolismus lipidů. U žen v postmenopauze se nepříznivě mění koncentrace plazmatických lipidů a lipoproteinů. I u žen se po 30. roce života postupně zvyšují koncentrace aterogenních lipoproteinů. Tyto změny, jedná se o vzestup LDL-cholesterolu (LDL-C) spojený s mírným poklesem HDL-C, akcelerují mezi 45.–60. rokem života v souvislosti s hypoestrinismem. Vedle estrogenního deficitu se na změnách koncentrací lipoproteinů podílejí také další civilizační faktory (pokles fyzické aktivity a výživové vlivy). Estrogeny zvyšují tvorbu VLDL a koncentrace TG, urychlují produkci apolipoproteinu (apo) A-I a koncentraci HDL-C, indukují syntézu i aktivitu apo B/E receptorů a tím zvyšují počet LDLreceptorů v játrech. Estrogeny zpomalují syntézu apo[a] a tím redukují koncentrace Lp[a]. Současně byl popsán inhibiční vliv estrogenů na oxidaci a oxidabilitu LDL, které zvyšují aterogenitu částic. Po podání estrogenů dojde k manifestaci HTG u familiární HTG a některých polymorfismů apo E a AV(2, 7).

Specifické zvýšení kardiovaskulárního rizika po menopauze je zesilováno také zvýšenou prevalencí DM a arteriální hypertenze(2, 7). Poměr prevalence ICHS diabetiček ku nediabetičkám je výraznější než u mužů; relativní riziko ICHS v diabetické populaci činilo 3,3 u žen a 2,7 u mužů. Do menopauzy mají ženy zpravidla příznivější distribuci tělesného tuku. V postmenopauze se urychlí androidní akumulace tuku. Byl prokázán příznivý účinek HRT (resp. ERT) na prevenci akumulace viscerální tukové tkáně. Tyto změny souvisí s ovlivněním metabolismu lipidů a glycidů kosterního svalstva a tukové tkáně estrogeny. Progesteron má v tomto ohledu vesměs účinky opačné(9). Kouření vysoce zvyšuje u žen riziko kardiovaskulárních onemocnění. Kuřačky ve věku 15–44 let měly až 10krát vyšší riziko infarktu myokardu oproti nekuřačkám(2, 4).

Předpokládá se, že rizikovým faktorem ICHS u žen může být Leidenská mutace faktoru V a prokoagulační mutace protrombinu (A20210G), jejichž vliv se zvýrazní při podávání estrogenů (jako součást hormonální antikoncepce nebo HRT)(10).

Koncentrace celkového homocysteinu (Hcy) se po menopauze pozvolna zvyšují. Ačkoliv je zřejmé, že za vzestup koncentrací Hcy jsou odpovědné hormonální změny, přesný mechanismus není známý. Podání HRT potlačuje postmenopauzální vzestup koncentrace Hcy. Stejné účinky na koncentrace Hcy byly pozorovány po podávání tamoxifenu, resp. raloxifenu(11).

Estrogeny příznivě ovlivňují rovnováhu mezi vazorelaxačními a vazokonstrikčními faktory: zvyšují aktivitu syntázy vazorelaxačně působícího oxidu dusnatého a expresi enzymu cyklooxygenázy s následným zvýšením tvorby vazorelaxačního eikosanoidu PGI2. Naproti tomu snižují expresi vazokonstrikčně působícího endotelinu-1 a expresi receptorů pro angiotenzin (AT-1 R)(3, 4, 12).

U estrogenního deficitu se snižuje poddajnost velkých cév i elasticita kořene aorty. V období po menopauze se zvyšuje incidence hypertenze. Premenopauzální ženy s arteriální hypertenzí mají obvykle vyšší srdeční frekvenci a srdeční výdej spojený s nižší periferní cévní rezistencí než muži se stejným stupněm hypertenze. Tyto hemodynamické změny mohou být důsledkem vyšších koncentrací estrogenů u premenopauzálních hypertenzních ženve srovnání se ženami normotonickými(13).

Estrogeny ovlivňují permeabilitu endotelu, expresi cytoadhezních molekul, produkci cytokinů monocyty a makrofágy, inhibují migraci a proliferaci hladkých svalových buněk cév i syntézu cévního kolagenu. Estradiol snižuje nespecifickou paracelulární permeabilitu. Podání estrogenů bylo spojeno s 6–8% poklesem koncentrace cytoadhezních molekul (E-selektin, ICAM-1, VCAM-1) i sníženou expresí jejich receptorů na povrchu makrofágů(10, 14). Estrogeny podporují novotvorbu cév stimulací angiogenetických růstových faktorů(14).

V experimentu vedlo podávání estrogenů k vzestupu aktivit metaloproteináz (MMP-9) stěny cévní. Oslabením vazivové slupky ateromu by se mohla indukovat jeho nestabilita(10).

Estrogeny

a nekardiovaskulární

choroby

Estrogeny mají ještě řadu dalších účinků. Studie na tkáňových kulturách a zvířecích modelech naznačily, že estrogeny mohou ovlivnit presenilní demenci Alzheimerova typu zásahem do metabolismu beta-amyloidu, inhibicí neuronální apoptózy; uvažuje se také o zvýšení aktivity cholinergního systému či aktivaci synaptogeneze a synaptické plasticity(5).

Podávání HRT (resp. ERT) snižuje u žen riziko vzniku kolorektálního karcinomu. Mechanismy příznivých účinků estrogenů zde nejsou zcela jasné. Pravděpodobně souvisí se změnou složení žlučových kyselin a spekuluje se i o řadě dalších mechanismů(3, 4).

Estrogeny zvyšují střevní resorpci vápníků. Zvyšují denzitu kostní tkáně (o 2–4 % za rok) a dlouhodobě snižují výskyt fraktur podmíněných involuční osteoporózou(4).

V současnosti převládá názor, že estrogeny mají převažující prokoagulační účinky. Ty jsou zvláště nápadné při souběhu s dalšími rizikovými faktory trombózy(10).

Hormonální substituční léčba zvyšuje incidenci trombotických komplikací u kuřaček zhruba 20krát. Zvýšené riziko trombóz u žen léčených HRT (nebo praktikujících hormonální antikoncepci) představuje také Leidenská mutace faktoru V (FVL), která vede k APC rezistenci. Podobně kombinace prokoagulační mutace protrombinu (A20210G) a HRT má silný synergistický vliv na riziko arteriální trombózy; frekvence nefatálních infarktů myokardu se zvýšila až 11krát(2, 5, 10, 14).

Počet porodů, hormonální antikoncepce i HRT (resp. ERT) jsou spojovány s 2–4krát vyšší frekvencí žlučové litiázy. Základním mechanismem vedoucím ke vzniku cholesterolové cholelitiázy je hypersaturace žluče cholesterolem. Cholesterol secernovaný do žluče pochází z HDL, na žlučové kyseliny je konvertován cholesterol z LDL. Progestiny zpomalují kontrakce žlučníku a motilitu žlučových cest a tím zvyšují nukleaci cholesterolu a zlepšují podmínky pro růst kamenů(4).

Vliv estrogenů na parametry zánětu a imunitu doložily studie, které zaznamenaly vzestup CRP a interleukinu-6 po podávání HRT(12). Estrogeny zvyšují buněčnou i hormonální imunitu. Ženy i samice experimentálních zvířat mají silnou imunitní reakci a snáze se vyrovnávají s infekčními chorobami. Na druhé straně mají vyšší frekvenci autoimunitních a chronických zánětlivých onemocnění(3, 4). Předpokládané nepříznivé účinky estrogenů jsou shrnuty v Tab. 2.

===== Hormonální antikoncepce =====
Současně užívaná kombinovaná hormonální antikoncepce obsahuje většinou syntetický estrogen (etinylestradiol, výjimečně mestranol) a progestiny 3. generace. Moderní preparáty jsou pro většinu žen bezpečné, ale přinášejí určitá rizika, spojená s arteriální hypertenzí, tromboembolickou nemocí a nádory prsu.

U současných preparátů, obsahujících denní dávku 30–40 mikrogramů estrogenů, je riziko hypertenze mizivé. Čtyřletá prospektivní studie (1989–1993) prokázala vzestup frekvence hypertenze o 50 % ve srovnání s ženami, které hormonální antikoncepci nikdy neužívaly, což představuje 41 případ na 10 000 žen a 1 rok léčby. Rizikovou subpopulací pro vznik hypertenze jsou ženy s preeklampsií a ženy s preexistujícím zvýšením TK. Vzestup TK je mírný a zhruba u poloviny žen se s vysazením antikoncepce vrací TK do pásma normálních hodnot(13).

Hormonální antikoncepce by neměla být předepisována kuřačkám starším 35 let, ženám se systémovým lupus erythematodes a tromboembolickými komplikacemi (flebotrombóza a plicní embolie, Buddův- -Chiariho syndrom, infarkt myokardu a COM). Zvýšená opatrnost preskripce hormonální antikoncepce je nutná u žen s migrénou, DM, obezitou a dalšími chorobami [hypertenze, poruchy lipidového metabolismu, prokoagulační stavy (Leidenská mutace faktoru V, mutace protrombinu G20210A)](10, 14). Hormonální antikoncepce zvyšuje litogenitu žluče a zhruba 3krát zvyšuje incidenci cholelitiázy. Hormonální antikoncepce snižuje tonus dolního jícnového svěrače a může zhoršit exkreci konjugovaného bilirubinu u Dubinova-Johnsonova syndromu. U některých žen byl v souvislosti s hormonální antikoncepcí popsán vznik cholestatického syndromu, vzácné jsou rovněž adenomy jater a fokálně nodulární hyperplazie jaterní tkáně. U některých porfyrií (akutní intermitentní porfyrie, hereditární koproporfyrie, porfyria variegata) mohou estrogeny vyvolat porfyrickou krizi(3, 4).

===== Hormonální substituční =====

===== léčba u kardiovaskulárních =====

===== onemocnění =====
V současné době se za hlavní indikaci ERT a HRT považuje vegetativní klimakterický syndrom (vazomotorická nestabilita, pocení), organický estrogen-deficitní klimakterický syndrom (atrofická senilní vaginitida a uretritida a senilní hypoestrinní cystopatie) a z metabolického estrogen deficitního syndromu prevence osteoporózy. Onkologickou indikací podávání estrogenů byla paliativní léčba diseminovaného karcinomu prostaty u mužů (dnes se zde uplatňuje podávání antiandrogenů) a paliativní léčba metastazujícího karcinomu prsu žen(1, 2, 3, 5).

Současné meta-analýzy retrospektivních klinických studií neprokázaly příznivý vliv ERT a HRT na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Relativní riziko výskytu ICHS vyjádřené poměrem šancí (odds ratio, OR) u žen po HRT činilo 0,80 a po adjustaci na socioekonomický status příznivý vliv HRT na relativní riziko ICHS vymizel (OR 0,97)(16).

V prospektivních intervenčních studiích [HERS(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), ESPRIT (oEStrogen in the Prevention of ReInfarction Trial), WHI (Women´s Health Initiative)] nebyl prokázán protektivní vliv HRT na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. V případě HERS a ESPRIT se jednalo se o sekundárně preventivní studie, WHI byla primárně preventivní. Intervence byla prováděna kombinací konjugovaného koňského estrogenu (0,625 mg denně) s medroxyprogesteronacetátem (2,5 mg denně). U léčených žen došlo k očekávaným změnám plazmatických lipidů (průměrný poklesu LDL-C o 10–20 %, vzestup HDL-C o 8–15 % a zvýšení TG o 10–40 %). V prvním roce studie HERS zvýšila HRT rekurenci primárních koronárních příhod o 50 % (především nefatálních infarktů myokardu), mortalitu na kardiovaskulární onemocnění o 40 %. Prodloužení léčby na dobu 6,8 let (HERS II) vyvrátilo původně nadějné výsledky na ovlivnění rizika ICHS(15, 17). Ve studii ESPRIT se kardiovaskulární mortalita a morbidita v léčené skupině nelišila od placebové skupiny(18).

Ani v angiografických studiích nebyl prokázán příznivý vliv HRT a ERT na výskyt a rozsah aterosklerotických lézí. Studie PHOREA (Postmenopausal Hormonal Replacement against Atherosclerosis) neprokázala vliv transdermálního 17-b- -estradiolu na inhibici progrese intimo- -mediální tloušťky karotid(10, 17, 19).

Ve studii HERS byla HRT asociována zhruba s dvojnásobně vyšší frekvencí hluboké žilní trombózy a hraničním zvýšením výskytu plicní embolie(16). Při post hoc analýze výsledků HERS bylo zjištěno, že ženy s koncentracemi Lp[a] nad 0,25 g/l měly již od prvního roku léčby nižší riziko rekurentních koronárních příhod a z léčby profitovaly(8).

Ve studii WHI bylo ukončeno předčasně rameno, ve kterém byly podávány konjugované estrogeny s progestiny, pro převahu nepříznivých účinků léčby. V léčené skupině bylo zjištěno 41 nepříznivý (7 infarktů myokardu, 8 COM, 8 rakovin prsu a 18 tromboembolických příhod) a 11 příznivých případů (pokles o 6 kolorektálních karcinomů, pokles o 5 osteoporotických fraktur) na 10 000 léčených žen a 1 rok léčby (10, 14, 20).

Studie WHI byla první prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, která prokázala snížení rizika osteoporotických zlomenin. Příznivé ovlivnění osteoporózy nebylo závislé na způsobu léčby (stejný účinek podávání izolovaných estrogenů nebo jejich kombinace s progestiny) ani na způsobu aplikace substituční léčby (stejný účinek orálních nebo transdermálních preparátů). Léčba snížila průměrné relativní riziko osteoporotických fraktur na 0,60(16, 20).

Krátkodobá hormonální substituce (< 5 let) zvyšovala riziko cholecystopatie zhruba dvojnásobně, dlouhodobá substituce (> 5 let) zvýšila relativní riziko na 2,50. Na této úrovni se udržela i při léčbě trvající 10 let(16).

U žen s preexistující demencí podávání HRT zlepšilo kognitivní funkce. Riziko demence se snížilo o 34 %. Léčba u asymptomatických žen byla v tomto ohledu neúčinná.

Příznivé účinky měla HRT na incidenci kolorektálního karcinomu, opačně působila na vývoj karcinomu prsu a endometria. Relativní riziko vzniku kolorektálního karcinomu se při HRT (resp. ERT) snížilo na 0,80. Vznik karcinomu prsu a endometria byl závislý na velikosti denní dávky estrogenu a délce jeho podávání. Izolovaná léčba estrogeny zhruba dvojnásobně zvyšovala relativní riziko endometriálního karcinomu, relativní riziko při kombinované léčbě činilo 0,80(6). Prospěch a rizika z HRT u žen v závislosti na věku a délce podávání ukazují Obr. 1 až 3.

===== Indikace estrogenní =====

===== a hormonálně substituční =====

===== léčby =====
Předpokládá se, že výsledky studií WHI a WISDOM (Women´s International Study Of Long Duration Oestrogen after Menopause) upřesní klinická stanoviska a doporučí postupy pro HRT v primární prevenci chronických onemocnění(1, 10).

V rámci sekundární prevence ICHS by neměla být HRT (resp. ERT) vůbec indikována. Rozhodnutí o pokračování nebo ukončení již probíhající dlouhodobé léčby (> 1 rok) u žen s ICHS by mělo být zváženo na základě poměru mezi nekoronárním prospěchem léčby a jejími riziky. U žen léčených HRT, u kterých dojde ke vzniku akutního koronárního syndromu nebo které jsou imobilizovány, se zvyšuje zhruba po dobu 3 měsíců riziko tromboembolismu. V těchto případech by měla být léčba přerušena, nebo by se mělo započít s léčbou a prevencí tromboembolické choroby(10, 14).

Nežádoucí účinky HRT se vyskytují zhruba u 4 % léčených žen. Patří mezi ně karcinom prsu a endometria, tromboembolická choroba, metroragie, zvýšená sekrece z pochvy, zvýšené napětí prsů a jiné mastopatie, cefalea, hepatopatie, cholecystopatie, hypertenze a alergie. U žen s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální byla zaznamenána zvýšená frekvence bronchiálního astmatu(2, 5).

===== Alternativní přístupy =====

===== k estrogenní substituci =====
Byla vyvinuta farmaka se zachovanými příznivými účinky estrogenů (v oblasti centrálního nervového systému, kostní tkáně, urogenitálního traktu, koronárních artérií i metabolismu lipidů) a s potlačeným nepříznivým působením na mléčnou žlázu a endometrium. Jde o selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM, selective estrogen receptor modulator). Jsou to parciální agonisté estrogenních receptorů, které mají převažující antiestrogenní působení. Lékem první generace byl tamoxifen, používaný v chemoterapii karcinomu mamy. Retrospektivní studie prokázaly, že léčba tamoxifenem byla provázena sníženou frekvencí fatálních infarktů myokardu i poklesem incidence hospitalizací pro srdečních onemocnění. Po podávání tamoxifenu bylo popsáno zlepšení lipoproteinového spektra, pokles hladin Hcy i zlepšení endoteliální dysfunkce. Představitelem 2. generace je raloxifen, používaný k léčbě a prevenci osteoporózy; jeho vliv na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu je v současnosti předmětem výzkumu(11).

Jinou alternativou estrogenní substituce jsou fytoestrogeny. U Japonek bylo prokázáno, že zvýšený přísun sójových proteinů a fytoestrogenů (lignanů a izoflavonoidů) má protektivní účinky na vznik ICHS. Lignany a izoflavonoidy obsažené v sóje mají také protektivní vliv na vznik a vývoj karcinomů prsu a endometria. Zasahují do aktivit řady enzymů, inhibují estrogenní receptory v prsu a endometriu, v hypotalamu a hypofýze, tlumí proliferaci nádorových buněk i angiogenezi nádorů. Fytoestrogeny jsou obsaženy také v extraktech z červeného jetele, který obsahuje převážně izoflavonoidy a coumesany. Ty tvoří aktivní složku potravních doplňků.

Příznivé účinky fytoestrogenů a dalších látek obsažených v sóji v prevenci ICHS jsou komplexní a souvisejí s inhibicí absorpce cholesterolu zprostředkované fytosteroly, s antioxidačním působením fytoestrogenů i s jejich parciální estrogenní agonistickou aktivitou. Oproti Evropankám mají Japonky 100krát vyšší přísun fytoestrogenů potravou, nižší prevalenci kardiovaskulárních onemocnění, vegetativního KS a vyšší denzitu kostní tkáně(6).

===== Kontraindikace hormonální =====

===== substituční léčby =====
Karcinomy prsu a endometria (i anamnéza těchto onemocnění), dosud neobjasněné krvácení z rodidel, gravidita, flebotrombóza a tromboembolická příhoda, závažné onemocnění jater a žlučových cest se považují za absolutní kontraindikaci nasazení HRT(2, 5).

Z hlediska vnitřního lékařství jednoznačnou kontraindikaci dnes představuje ICHS a podezření na přítomnost nestabilního ateromatózního plátu v arteriálním řečišti, případně anamnéza jiných klinických komplikací aterosklerózy(1, 5, 10, 15, 17).

Další kontraindikace HRT je familiární HTG, některé polymorfismy apo E (E2/E2, E4/E4) a apo AV(7).

Významnou oblastí pro zákaz podávání HRT jsou primární a sekundární trombofilie (chronický nikotinismus, hyperhomocysteinémie, antifosfolipidové protilátky, cirkulující lupus antikoagulans, zvýšené koncentrace fibrinogenu, polymorfismy PAI-1, deficience antitrombinu III, proteinu C, S, APC rezistence a prokoagulační mutace protrombinu)(3, 4).

Závěrem lze konstatovat, že na základě současných poznatků je zřejmou indikací HRT vegetativní KS a organický estrogen deficitní KS. Riziko kardiovaskulárních onemocnění se po HRT zvyšuje. Zdá se, že jedinou indikací z hlediska vnitřních chorob je prevence postmenopauzální osteoporózy. Perspektivní se zdá být v tomto ohledu léčba parciálními agonisty estrogenních receptorů (SERM a fytoestrogeny), u nichž jsou prokazovány navíc příznivé účinky na výskyt metabolických a nádorových rizikových faktorů(6, 11).

Literatura

1. PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE. Postmenopausal hormone replacement therapy for primary prevention in chronic conditions: recommendations and rationale. Ann Intern Med, 2002, 137, p. 834–839.

2. BARRETT-CONNOR, E., STUENKEL, C. Hormones and Heart disease in Women: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study in perspective. J Clin Endocrinol Metabol, 1999, 84, p. 1848–1853.

3. FAUCI, AS., BRAUNWALD, E., ISSELBACHER, KJ., et al. (Eds), Harrison´s Principles of Internal Medicine, 14th ed., Singapore : McGraw-Hill Comp. Inc., 1998, 2569 p.

4. BORUM, ML., HSIA, JL. (Eds), Women´s Health Issues, Part 1. Med Clin North Am, vol. 82, Philadelphia : W. B. Saunders Comp., 1998, 185 p.

5. CLINICAL SYNTHESIS PANEL ON HRT. Hormone replacement therapy. Lancet, 1999, 354, p. 152–155.

6. STÁRKA, L., HAMPL, R., LAPČÍK, O., et al. Fytoestrogeny a civilizační choroby. Diabetologie, Metabolismus, Endokrinologie, Výživa, 1999, 2, s. 3–9.

7. GOTTO, AM., POWNALL, HJ. Manual of lipid disorders. 2nd ed. Baltimore : Williams & Wilkins, 1999, 393 p.

8. SHLIPAK, MG., SIMON, JA., VITTINGOFF, E., et al. Estrogen, progestin, lipoprotein(a) and the risk of recurrent coronary heart disease events after menopase. JAMA, 2000, 283, p. 1845–1852.

9. CAMPBELL, SA,. FEBRAIO, MA. Effects of ovarian hormones on exercise metabolism. Cur Opin Clin Nutr Metab Care, 2001, 4, p. 515–520.

10. ROSSOUW, JE. Early risk of cardiovascular events after commencing hormone replacement therapy. Curr Opin Lipidol, 2001, 12, p. 371–375.

11. BOLANDER-GOUAILLE, C. Focus on homocysteine and the vitamins involved in its metabolism.2nd ed. Paris : Springer-Verlag France, 2002, 261 p.

12. PRADHAM, AD., MANSON, JAE., ROSSOUW, JE., et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease. JAMA, 2002, 288, p. 980–987.

13. KAPLAN, NM. Clinical hypertension. 7th ed. Baltimore : Williams & Wilkins, 1998, 443 p.

14. MOSCA, L., COLLINS P., HERRINGTON, DM., et al. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American heart association. Circulation, 2001, 104, p. 499–503.

15. HULLEY, S., GRADY, D., BUSH, T., et al. Randomized trial of estrogen and progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal womem. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA, 1998, 280, p. 605–613.

16. NELSON, HD., HUMPREY, LI., NYGREN, P., et al. Postmenopausal hormone replacement therapy. JAMA, 2002, 288, p. 872–881.

17. GRADY, D., HERRINGTON, D., BITTNER, V., et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 yers of hormone therapy. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA, 2002, 288, p. 49–57.

18. ESPRIT TEAM. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet, 2002, 360, p. 2001–2008.

19. HERRINGTON, DM., REBOUSSIN, DM., BROSNIHAN, B., et al. Effects of estrogen replacement on progression of coronary artery atherosclerosis. New Engl J Med, 2000, 343, p. 522–529.

20. WRITING GROUP FOR THE WOMEN´S HEALTH INITIATIVE INVESTIGATORS. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy posmenopausal women. JAMA, 2002, 288, p. 321–333.

Práce byla podporována výzkumným záměrem MŠMT ČR J13/98 111100002-1.

e-mail: azak@vfn.cz

Obr. 1 – Prospěch z hormonální substituční léčby v závislosti na věku



Obr. 2 – Kardiovaskulární rizika hormonální substituční léčby v závislosti na věku a délce léčby



Obr. 3 – Nekardiovaskulární rizika hormonální substituční léčby v závislosti na věku a délce léčby



Pozn.: Práce Zeman, M., Žák, A. Metabolický syndrom: patofyziologie a možnosti léčby (Postgraduální medicína, 2003, 5, s. 361–366) byla podpořena grantem GA UK 23/03 – 203820.

**

Ohodnoťte tento článek!