Problematika premenopauzy a perimenopauzy v gynekologické praxi

Ve věku 40 až 50 let se u žen objevují vegetativní, vazomotorické a psychosomatické potíže. Příznaky jsou často spojeny s menstruačními poruchami, s nepravidelnými nebo silnými cykly a mohou být diagnostikovány různé patologie endometria. Ženy je nutno upozornit, že i přes sníženou ovariální funkci není úplně vyloučena možnost otěhotnění.

Existují různá řešení, jak zajistit pacientkám stabilní kvalitu života v tomto období. IUS-LNG lze kromě antikoncepce použít jako terapii u žen s myomatózní dělohou, hypermenoreou, menometroragií. U hypermenorey a menometroragie představuje Mirena metodu první volby. Perspektivní se jeví využití IUS-LNG jako součást hormonální léčby. Na hormonální substituci při Mireně lze pohlížet jako na čistě estrogenní substituci.

Pro ženy v období perimenopauzy vyžadující kontracepci je podávání přípravků s velmi nízkým obsahem estrogenů (15 µg) vhodnou antikoncepční metodou a může tvořit plynulý přechod k hormonální substituční terapii. Kombinovaná hormonální antikoncepce s velmi nízkým hormonálním obsahem je spolehlivou, dobře tolerovanou metodou s velmi uspokojivou kontrolou cyklu. Indikovanou hormonální substituční terapii (HT) začínáme v premenopauze s co nejnižší dávkou, která zajistí klinický efekt. Podle klinické odpovědi můžeme postupně dávku zvyšovat až ke klasickým dávkám.

Klíčová slova

perimenopauza • nízkodávkovaná antikoncepce • hormonální substituční léčba • nitroděložní tělísko s levonorgestrelem

Summary

Issues of premenopause and perimenopause in gynecological practice Vegetative, vasomotor and psychosomatic problems appear in women at the age of 40 to 50 years. Symptoms are often associated with menstruation disorders, with irregular or heavy cycles, and different pathologies of endometrium may be diagnosed. Women must be noted that, despite decreased ovarian function, possibility of pregnancy cannot be completely excluded.

There are different solutions to ensure stable quality of life of patients in this period. IUS-LNG can be used in addition to contraception as a therapy for women with myomatous uterus, hypermenorrhea and menometrorrhagia. For hypermenorrhea and menometrorrhagia Mirena is a method of choice. Use of IUS-LNG as part of hormonal therapy seems to be perspective. Hormonal substitution with Mirena can be seen as a pure estrogen substitution.

Administration of very low estrogen content (15 ug) is a suitable contraceptive method for women in perimenopause, requiring contraception and may represent a smooth transition to hormonal replacement therapy. Combined hormonal contraception with a very low hormonal content is reliable, well-tolerated method with very satisfactory cycle control. We start indicated hormonal replacement therapy (HT) in premenopause with lowest possible dose, which will ensure clinical effect. According to clinical response we can gradually increase it to the classical doses.

Key words

perimenopause • ultra low dose contraception • hormone replacement therapy • intrauterine system with levonorgestrele

Hormonální substituční léčba (HT) je kauzální terapií všech stavů spojených s deficitem estrogenů(1) v premenopauze. U některých akutních potíží ji lze nahradit nehormonálními prostředky, nikoliv však se stejnou účinností. Budoucnost použití HT slibují preparáty s nízkými a ultranízkými dávkami hormonů nebo s nově připravenými gestageny.

Doba nekritického přijímání HT je nenávratně pryč a znovu se dnes přísně zvažují indikace léčby v protikladu s riziky a nežádoucími reakcemi. Estrogeny se užívají k léčbě potíží spojených s ženským přechodem a ke zlepšení kvality života žen již více než 70 let. Hormonální léčba zažila období bouřlivého rozvoje, ale i období velké kritiky a povrchního zveličování možných rizik. Jako všechny oblasti medicíny se i ta klimakterická stále vyvíjí a rozvíjí. Názory na léčbu se neustále mění, ve smyslu množství podávaných hormonů i způsobu a délky jejich užívání. V současné době máme k dispozici estrogeny ve formě tablet, gelu, implantátu a náplastí, kombinované náplasti a tablety s různými moderními gestageny a tibolon.

Klimakterium neboli přechod je období života ženy, kdy dochází k postupnému vyhasínání funkce vaječníků.(2) Může přijít dříve, někdy později. Po 60. roce věku jsou již všechny ženy v přechodu. Začátek tohoto období je u jednotlivých žen individuální. Spektrum potíží spojených s přechodem může být velice pestré, u všech se nemusí projevit v celém svém rozsahu. Některé nemoci – jako postmenopauzální osteoporóza – jsou jasně spojeny s deficitem estrogenů a prodlužováním lidského věku. V roce 2004 utrpělo osteoporotickou frakturu proximálního femuru 14834 žen a byly s touto diagnózou hospitalizovány. Oproti roku 1973, kdy bylo zaznamenáno u žen 2951 fraktur, se jedná o pětinásobný nárůst.(3)

Etiologie menopauzy

Příčinou menopauzy je pokles počtu ovariálních folikulů pod určitou prahovou hodnotu. Zánik folikulů začíná již u plodu během nitroděložního vývoje a z původního počtu několika miliónů klesá na 700 000 ve 40. týdnu těhotenství, přičemž zdravých nerostoucích folikulů je asi 130 000–500 000 na jedno ovarium. Ovarium po menopauze je menší a lehčí díky chybění velkých folikulů a čerstvých žlutých tělísek. Přesto lze najít v ovariu zdánlivě normální folikuly s oocyty, ale v různém stadiu atrézie.

Navzdory vysokým hladinám gonadotropinů se nediferencují. Jejich citlivost na gonadotropiny je vymizelá. To ukazuje, že vyčerpání folikulární rezervy by nemuselo být jedinou příčinou menopauzy. V ovariu zůstává zachována i po menopauze produkce androgenů, protože můžeme najít aktivní buňky stromatu a intersticia. Ovarium není po přechodu nefunkční endokrinní žláza, pouze ztratilo cyklickou produkci estrogenů a gestagenů, ale zachovalo si produkci androgenů.

Endokrinologie menopauzy

Hormonální změny během přechodu jsou stále předmětem výzkumu. Během přechodu se u ženy mění dobře popsané profily hormonů během cyklu do stavu s nízkým estrogenem a progesteronem a s vysokými hladinami gonadotropinů. Pro porozumění změnám hormonálních hladin je důležité pochopení řízení osy hypotalamus – hypofýza – ovarium. Hypofýza je řízena sekrecí gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) z hypotalamu. Hypofýza produkuje gonadotropin luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH). Gonadotropiny jsou odpovědné za řízení a regulaci funkce vaječníků.

Negativní zpětná vazba hladin estrogenů a gestagenů ovlivňuje produkci gonadotropinů. Řízení FSH je ještě podřízeno další negativní zpětné vazbě, a to pomocí inhibinů. Inhibiny jsou glykoproteiny uvolňované jednak z granulozových buněk dominantního folikulu (inhibin A), jednak z rostoucích antrálních folikulů (inhibin B). Pokles hladin inhibinů koreluje se změnami ve vaječníku ve smyslu dramatického poklesu počtu folikulů. Řada studií prokázala pokles v produkci inhibinů s věkem, kdy zároveň stoupá i FSH.

Snížení tvorby inhibinů a vzestup FSH předchází poklesu hladin estrogenů. Před menopauzou stoupá počet anovulačních cyklů a tím dochází k poklesu hladin progesteronu. Někteří autoři prokázali variabilitu těchto změn, kdy při vyšší hladině FSH jsou vyšší hladiny estrogenů.(4) Klinicky se tento stav nejčastěji manifestuje nepravidelným krvácením a je způsoben mnohočetným dozráváním folikulů. V úvahu musíme vzít i změnu senzitivity hypotalamicko-hypofyzární osy. Během přechodu nedochází ke změnám v hladinách androgenů. Produkce androgenů je zachována dlouho i po menopauze.

Prvotní endokrinní příčinou při reproduktivním stárnutí je pokles hladin inhibinů, a tím možnost vzestupu FSH, který vede k urychlenému dozrávání folikulů a zvýšené sekreci estrogenů u starších žen do doby vyčerpání zásoby folikulů.

Fyziologie menopauzy

Ve věku 45 až 50 let se objevují vegetativní, vazomotorické a psychosomatické potíže. Příznaky jsou často spojeny s menstruačními poruchami, s nepravidelnými nebo silnými cykly a mohou být diagnostikovány různé patologie endometria.(5) Všeobecně jsou cykly kratší díky počínající luteální insuficienci, až se postupně prodlužují a nastane sekundární amenorea. Díky nepravidelné diferenciaci i několika folikulů se mohou objevit i nepravidelné cykly (metroragie).

V dalších letech přechodu vzniká atrofie reprodukčních orgánů. Děloha a ovaria se zmenšují, endometrium atrofuje. Pochva ztrácí elasticitu a nastává atrofie sliznice pochvy. Stejně tak atrofuje kůže, sliznice močového měchýře, vyvíjí se močová inkotinence a ubývají vlasy a ochlupení. Okolo 60 let věku se nejčastěji vyvíjí osteoporóza s rizikem fraktur, ateroskleróza a kardiovaskulární a cerebrovaskulární choroby. Od 70. roku věku se každých 5 let zdvojnásobuje počet postižených Alzheimerovou demencí.

Významné studie minulého desetiletí a jejich dopad na klimakterickou medicínu

Každý týden je publikováno množství článků, které se věnují klimakterické medicíně a hormonální substituční léčbě. Po roce 2000 bylo publikováno několik rozsáhlých studií, které výrazně ovlivnily klimakterickou medicínu a péči o naše pacientky. Velmi problematická, ale o to více potřebná je správná interpretace výsledků do klinické praxe. Poslední velké prospektivní studie HT vzbudily navíc i překotnou a chaotickou diskusi v laickém tisku, mnohdy dokonce předbíhající diskusi odbornou.

Myslím si, bohužel k velké škodě hlavně našich pacientek, že odborný a zkušený názor zaniká v přemíře obav a rozpaků nad bulvárně rozmazávanými, ale přesto běžnými medicínskými situacemi. Pokrok a vědecká poznání v medicíně sebou vždy přinášely vedle poznatků pozitivních i některá rozčarování, ale lékaři jsou ti, kteří obojího využívají ku prospěchu pacientů. Medicína založená na důkazech je důležitou součástí i klinické praxe.

V souvislosti s neklidnou situací v oblasti HT nelze také rozhodně nečinně přihlížet zneužívání vědeckých výsledků některých studií k nevědeckému, nekritickému propagování potravních doplňků tvrzeními typu,,klimakterium bez rizika, 100% přírodní preparát atd.“. Přes sporné výsledky některých studií a doporučení SÚKL z 3. 12. 2003 zůstává pro hormonální léčbu pevné místo v péči o ženu a podle mého názoru má i vzhledem k proběhlým i stále probíhajícím studiím velkou budoucnost např. v nových gestagenech a nízkodávkovaných preparátech. V následujících odstavcích bych si dovolil komentovat některé zásadní studie poslední dekády a jejich vliv na klimakterickou medicínu.

Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)

První velikou diskusi vyvolala HERS studie,(6) která sledovala účinek konjugovaných estrogenů (CEE) a medroxyprogesteron acetátu (MPA) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u starší populace s prokázanou ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Konečné výsledky ukázaly, že za 4,1 roku nebyl pozorován kardioprotektivní prospěch a dokonce zde byl pozorován náznak počátečně zvýšeného rizika i přesto, že ve skupině léčené byla zjištěna o 11 % nižší hladina LDL-cholesterolu a o 10 % vyšší hladina HDL-cholesterolu.

Ve skupině léčené byl navíc zaregistrován větší počet tromboembolických příhod a onemocnění žlučníku. Je zde několik limitací, které mohly ovlivnit výstupy studie: zvolená statistická analýza, trvání studie (4,1 roku místo 5 let), více žen ze skupiny placeba užívalo statiny a hlavně vysoký věk účastnic (67 let). Na základě výsledků autoři doporučili, aby nebyla zahajována hormonální léčba u žen jako sekundární prevence ICHS.

Pozitivní efekt HT ale neprokázalo ani pokračování sledování po 6,8 roku – HERS II(7) a také dodatečná reanalýza(8) výsledků studie HERS, která neprokázala žádnou podskupinu účastnic s prospěchem z HT. Komentář S doporučením nezahajovat HT jako sekundární prevenci souhlasím. Není účelné a smysluplné zahajovat hormonální léčbu 10–20 let po přechodu. Tato skupina žen není cílovou skupinou pro HT. S tím souvisí i moje výhrady ke vstupním kritériím, zahrnuty byly i ženy s velmi závažnými kardiologickými diagnózami, výhrady mám i k věku účastnic. Starší ženy by (pokud vůbec budou užívat HT) měly užívat nízkodávkované preparáty.

WHI (Women´s Health Initiative) – estrogen-gestagenní větev

WHI(9) je randomizovaná placebem kontrolovaná, dvojitě slepá studie, která hodnotí efekt kombinované estrogen-gestagenní terapie a estrogenní terapie u postmenopauzálních žen. Po 5,2 roku bylo předčasně ukončeno rameno estrogen-gestagenní terapie pro zvýšení rizika karcinomu prsu, zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění a pro zvýšení rizika tromboembolismu. 35 % účastnic studie bylo léčeno pro hypertenzi, 35 % mělo nadváhu, 34 % bylo obézních, 4 % byly diabetičky a 12,5 % mělo vyšší hladinu cholesterolu. Asi 25 % žen již před randomizací užívalo v minulosti nebo před randomizací různou dobu HT (i více než 10 let). Zvýšené riziko karcinomu prsu bylo zaznamenáno právě v této skupině.

Komentář WHI nebyla prováděna se zdravými postmenopauzálními ženami, tím je z odborného hlediska víc než problematická. Publikování studie spustilo informační smršť v laickém tisku – záplavu polopravd a zkreslení. Každý den nová senzace! Následná odborná diskuse byla v mnohých směrech předbíhána prezentací výsledků v médiích určených laické veřejnosti a tak se bohužel klimakterická medicína více než s odbornými poznatky potýkala se skandalizací hormonální terapie.

Lze jednoznačně říci, že studie WHI má mnohé, výše popsané nedostatky. Její výsledky jsou námětem pro další odbornou práci, nikoliv však závaznými předpisy. Výsledky nelze podle mého názoru uplatnit na všechny ženy, protože i 79letá žena užívala ve studii stejnou dávku jako žena 50letá! Navíc nelze výsledky automaticky uplatňovat i na jiné preparáty (různé gestageny a čistý estrogen) a aplikační formy (transdermální i perorální). Důležitá je individualizace léčby – tak, jak ji v současnosti používáme v našich ordinacích. Nelze dávat klinická doporučení na základě studií s populací, se kterou se běžně ve svých ordinacích nesetkáváme.

Studie má můj obdiv svým rozsahem, ale vzhledem k věku účastnic jsou získaná data pro ženy, které léčíme, ve velké většině využitelná jen velmi omezeně. WHI mě nepřesvědčila v názoru, že by HT nemohla mít pozitivní vliv na prevenci ICHS (i když v současné době není zahrnuta mezi indikace) u žen, které přestaly menstruovat.

Publikace v následujícím roce po publikaci studie WHI

V průběhu roku 2003 byly postupně uveřejněny některé subanalýzy populace žen ve studii WHI, ve kterých byla podrobně analyzována data zaměřená na kvalitu života,(10) výskyt demence a Alzheimerovy choroby,(11, 12) rakoviny prsu,(13) vlivu kombinované terapie estrogenem a progestinem na četnost výskytu cévních mozkových příhod,(14) vlivu CEE/MPA na riziko fraktur a kostní denzitu(15) a vliv HT na vznik gynekologické rakoviny.(16) Závěry negativní a pokud pozitivní nebo neutrální, tak vždy s nějakou podmínkou.

V červenci 2003 vyšel izolovaně jeden z mála komentářů, který racionálním způsobem zhodnotil roli HT v současné medicíně a výsledky posledních studií včetně WHI. Autorem byl dr. Hendrix, jeden z členů týmu WHI.(17) Komentář Musím říci, že závěry a klinická doporučení studií s populací žen ze studie WHI mě nepřestaly naplňovat hrůzou. Pro populaci, která běžně neužívá HT, byla dávána doporučení, se kterými nelze souhlasit! Nechci se ani k jednotlivým studiím vyjadřovat, protože se jedná o populaci z WHI, která je výrazně odlišná od našich pacientek.

Brest cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study (MWS)

V časopise Lancet byla 9. srpna 2003 uveřejněna rozsáhlá studie z Velké Británie, která sledovala vliv HT na vznik karcinomu prsu. The Million Woman Study(18) je epidemiologická studie. V letech 1996–2001 se jí zúčastnilo 1 084 110 britských žen ve věku 50–64 let. Studie probíhala vyhodnocením dotazníků při pravidelné mamografické kontrole. Údaje byly kontrolovány s databází praktických lékařů. Riziko karcinomu prsu pro současné uživatelky studie udává 1,66 pro vznik karcinomu prsu a 1,22 pro úmrtí na tento nádor. Bývalé uživatelky nevykazují vyšší riziko a u současných se zvyšuje s délkou podávání. Nebyly nalezeny signifikantní rozdíly mezi aplikační cestou, typem estrogenů, gestagenů a jejich dávkováním.

Komentář

Závěry studie jsou kontroverzní. Nelze poukazovat na větší riziko karcinomu prsu při ročním užití HT. Všichni víme, že existuje poměrně dlouhý (v krajním případě až 10 let!!) interval od vzniku rakoviny prsu po první možnost její diagnózy při mamografii! Navíc sledované kombinované preparáty nebyly nízkodávkované ani s modernějšími gestageny. Všechna doporučení a výsledky jsou příznivější pro čistě estrogenovou terapii nebo tibolon. Sběr dat pomocí dotazníku přináší limitované informace a jistě se vyplnění nezúčastnily všechny ženy.

Některé ženy také užívaly více preparátů. V potaz nebylo bráno též možné rodinné riziko pro vznik tumoru. Vrcholem neserióznosti byl ale komentář(19) uveřejněný ve stejném čísle Lancetu od praktických lékařů z Holandska, kteří doporučovali okamžité vysazení HT u všech žen a hormonální léčbu a její rizika nazvali další lekcí, kterou nám medicína uštědřila. Na jednom z posledních kongresů byla předními odborníky studie nazvána studií s miliónem chyb a musím uznat, že pokud je v textu užit jako estrogen v HT etinylestradiol (s. 423 v publikaci), který se používá v antikoncepci, tak si myslím, že text patří k další úpravě a ne k publikaci v prestižním časopise!

WHI (Women´s Health Initiative) – estrogenní větev

Druhá část studie WHI byla publikována 14. 4. 2004. I ona byla zastavena předčasně po 6,8 roku.(20) Důvodem bylo zjištění vyššího výskytu iktu (RR 1,39) v ERT skupině, prokázalo se nižší riziko fraktury krčku stehenní kosti (RR 0,70) a nebyl zjištěn žádný efekt na incidenci ICHS (tedy ani negativní jako v předchozích studiích!). Estrogenní léčba měla nižší riziko vznik ca prsu (RR 0,77)! CEE nejsou podle závěru studie doporučeny pro prevenci chronických onemocnění u postmenopauzálních žen.

Studie se zúčastnilo 5310 žen, které užívaly CEE, a 5429 žen užívalo placebo. Průměrný věk byl 63,6 roku, 24 % žen dokonce bylo v každé skupině nad 70 let. 35 % žen někdy užívalo hormony a 12,6 % přerušilo léčbu a vstoupilo do studie! Některé užívaly hormonální léčbu i více než 10 let. BMI byl 30,1. Léčenou hypertenzi mělo 48 % žen, 7,7 % mělo diabetes mellitus a 14,5 % vyšší hladiny cholesterolu.

Byly opět zařazeny i ženy s anamnézou ICHS (165 žen po infarktu myokardu, 76 žen po iktu a 87 žen s anamnézou hluboké žilní trombózy). Zajímavé čtení poskytuje tabulka výsledků pro jednotlivé věkové skupiny (50–59, 60–69, 70–79). Podle klinické praxe nás zajímá pouze věková kategorie 50–59 let. Zde jsou výsledky RR: ICHS 0,56, iktus 1,08, hluboká žilní trombóza 1,22, rakovina prsu 0,72, kolorektální karcinom 0,59, zlomenina kyčle 5,04 (pouze 5 případů oproti jednomu – chyba malých čísel) a riziko smrti 0,73. Pro kategorii žen 60–69 jsou výsledky též příznivé: ICHS 0,92, iktus 1,65, hluboká žilní trombóza 1,31, rakovina prsu 0,72, kolorektální karcinom 0,88, zlomenina kyčle 0,33 a riziko smrti 1,01.

Komentář V laickém tisku byl klid, podle mého názoru jsou výsledky moc dobré a nelze je uplatnit v negativním zpravodajství a titulcích. Výsledky je opět nutno analyzovat, nepřeceňovat, ale využít pro léčbu našich žen v kategorii těsně po menopauze.

Situace v ČR v posledních 5 letech od publikování estrogenní větve WHI

V posledních 5 letech jsme v ČR vedli rozsáhlou diskusi o problematice klimakterické medicíny a HT, o směřování této části gynekologie. Setkání odborníků reagovala na doporučení mezinárodních odborných společností, v záplavě informací jsme hledali realistické závěry, ale hlavně jsme denně pečovali o své pacientky a byli konfrontováni s klinickou praxí v hormonální substituční léčbě. Výrazně nás ovlivnilo vyhlášení SÚKL.

3. 12. 2003 vydal SÚKL zatím poslední vyhlášení, ve kterém se připojil k doporučení EMEA (Evropská regulační komise pro humánní léčiva) se závěry:

1. Poměr rizika a přínosu HT je pozitivní pro léčbu menopauzálních symptomů. Měla by se používat minimální účinná dávka v co nejkratší době podávání. 2. Poměr rizika a přínosu HT je negativní pro prevenci osteoporózy jako první volby užití. 3. U zdravých žen bez příznaků je poměr rizika a přínosu HT všeobecně negativní.

Vyhlášení vychází z Prohlášení agentury EMEA o HT, které vzniklo na základě zprávy Ad-Hoc Expert Group, jejíž složení je tajné a celá zpráva také. K dispozici je pouze krátká zpráva s citací WHI a MWS. Doporučení mezinárodních odborných společností z roku 2008 již zapracovaly i subanalýzy ze studie WHI. Z nedávno provedené revize analýzy studií WHI vyplynuly nové informace ohledně rozlišování rizika podle věku (pod 60, 60 až 69 a nad 70 let) a podle doby uplynulé od nástupu příznaků (delší než 10 let nebo do 10 let včetně). Lékaři proto musejí přehodnocovat možné přínosy a rizika HT, což platí zejména s ohledem na dostupnost přípravků s nižšími než standardními dávkami hormonů. Pro mnohé ženy po menopauze trpící významnými příznaky zřejmě platí, že přínosy HT nad jejími riziky převažují.

SÚKL svoje doporučení ve světle nových poznatků dosud nezměnil a zřejmě se ani nechystá. Komentář SÚKL podle mě nesplnil základní úkol. Aniž by konzultoval domácí odbornou společnost, připojil se v roce 2003 k Prohlášení EMEA. Nepochybně proto, že z hlediska ekonomického se to zdálo být jako dobrý nápad. Na současné poznatky nereaguje. Co na tom, že poslední stanovisko významného státního úřadu je 6 let staré a už jen proto velmi pravděpodobně zaostalé. Úředníkům vyhovuje. Ale co našim pacientkám?

Současný stav využití hormonální léčby

Odborné společnosti pro menopauzu průběžně reagují na nové poznatky a aktualizují svá stanoviska k hormonální terapii. International Menopause Society (IMS) vydala poslední doporučení v roce 2008. Též Severoamerická společnost pro menopauzu (NAMS) aktualizovala své doporučení naposledy v roce 2008. Nová stanoviska odborných společností, která zohledňují nejnovější důkazy o HT, zahrnují nejdůležitější oblasti klimakterické medicíny.

V ČR začala odborná společnost v letošním roce připravovat aktualizaci našeho doporučení, ve kterém budeme vycházet právě ze zmíněných posledních doporučení světových odborných společností a samozřejmě se budeme snažit je aplikovat na naše podmínky.

Souhrn možných doporučení a závěrů:

• Primární využití HT: vazomotorické příznaky (v této indikaci jsou schváleny téměř všechny přípravky). • Vaginální atrofie: doporučuje se lokální ET. • Indikace progestogenu: ochrana endometria před účinky samotné ET; při intaktní děloze se doporučuje adekvátní dávka progestogenu; indikace IUS-LNG jako ochrana endometria při podání pouze estrogenů; u ET po totální hysterektomii obecně není indikována.

• Ischemická choroba srdeční: nedoporučuje se, aby jedinou či primární indikací HT byla ochrana koronárních tepen nebo sekundární prevence. • Žilní tromboembolická nemoc (TEN): zvýšení rizika TEN u žen po menopauze během prvních 2 let užívání systémové HT; u transdermálních přípravků může být riziko odlišné; nižší dávky mohou být bezpečnější než vyšší dávky. • Cévní mozkové příhody: zdá se, že ET a EPT zvyšují riziko ischemických cévních mozkových příhod; HT by neměla být předepisována ženám se zvýšeným výchozím rizikem. • Diabetes: rozsáhlé studie naznačují pokles rizika, ovšem není k dispozici dostatek údajů, na jejichž základě by bylo možno kombinovanou EPT doporučit za účelem prevence diabetu u žen v perimenopauzálním období.

• Riziko karcinomu prsu: riziko narůstá při užívání EPT po dobu delší než 5 let, ovšem zvýšené absolutní riziko je malé. • Účinky na prsní tkáň: narůstá proliferace buněk prsní tkáně, bolest prsů, mamografická denzita; existuje jen minimální množství údajů ohledně změn úmrtnosti na karcinom prsu při ET/EPT. • Osteoporóza: přesvědčivé důkazy o účinnosti HT ve smyslu snížení rizika osteoporotických zlomenin. • Deprese: není k dispozici dostatek důkazů, které by podporovaly uplatnění HT v této indikaci. • Kognitivní funkce: není k dispozici dostatek důkazů, jež by podporovaly uplatnění ET/EPT v primární prevenci demence; zahájení EPT ve věku nad 65 let za účelem primární prevence se nedoporučuje. • Předčasná menopauza: poměr rizika a přínosu u mladších žen může být odlišný, ovšem studie v tomto směru chybí.

• Otázky, které je třeba zvážit při hodnocení poměru rizika a přínosu: příčina menopauzy, doba trvání menopauzy; příznaky; dominantní problémy (např. sexualita; spánek, který může ovlivňovat kvalitu života, a výchozí riziko ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, TEN, diabetu apod.); rizikové faktory pro karcinom prsu, cévní mozkovou příhodu, TEN, srdeční onemocnění. • Podávání nižších než standardních dávek ET/EPT by mělo být zváženo vždy, kdy je to možné, ovšem s vědomím, že údaje o jejich dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti chybějí. • Při extrapolaci údajů ze studií, u nichž nejste přesně obeznámeni s hodnocenou populací, postupujte obezřetně. • Konsenzus chybí v následujících otázkách: nejlepší způsob vysazení HT, dopady kontinuální kombinované EPT v porovnání s kontinuální sekvenční EPT.

Možnosti řešení některých potíží v premenopauze a perimenopauze

Taktika léčby v premenopauze Období premenopauzy je období nejsložitější a asi nejbouřlivější. Počínající nepravidelnosti menstruačních cyklů, návaly, nervozita nebo nespavost nejsou doprovázeny typickými změnami hladin FSH a estrogenů jako v postmenopauze. Změny v hladinách FSH, inhibinů nebo estrogenů jsou přechodné a nelze je využít k diagnostické rozvaze. Situace je ještě komplikovanější u žen po hysterektomii, kdy odpadá příznak poruchy menstruace a diskuse se vede o tom, jaká je výpovědní hodnota vyšetření hormonálních hladin v cyklu, který nelze sledovat. U žen s dělohou je prvním opatřením pečlivé vedení menstruačního kalendáře včetně zaznamenávání subjektivních potíží.

Léčebnou alternativou je využití nehormonálních prostředků. Nehormonální preparáty zatím čekají na zhodnocení svých vlivů objektivními lékařskými metodami, ale je potřeba říci, že u určité skupiny žen vedou k potlačení subjektivních potíží. Stále čekáme na zhodnocení jejich vlivu na vývoj osteoporózy nebo prevenci kardiovaskulárních chorob.

Farmakologická léčba zahrnuje léčbu samostatným progesteronem, nízkodávkovou hormonální antikoncepci nebo plnou kombinovanou hormonální substituční léčbu. Léčba gestagenem je velmi vhodná k úpravě menstruačního cyklu, zároveň vede k zástavě kolísání hormonálních hladin a ústupu subjektivních potíží. V pozdějších fázích přechodu je na místě kompletní substituční léčba, kterou osobně nejvíce nasazuji až v situaci, kdy žena přestane menstruovat i při dodávání gestagenů.

V této době se už nesetkávám s nežádoucími reakcemi (napětí prsou, bolesti hlavy, nepravidelné krvácení). Nízkodávkovaná antikoncepce představuje velmi dobrou alternativu. Zajistí spolehlivý kontracepční efekt, zpravidelní menstruační cyklus a ovlivní subjektivní potíže pacientek. U žen, které nekouří a nemají hypertenzi, znamená bezpečnou léčbu bez vedlejších nežádoucích účinků. Setkal jsem se již i s názorem, kdy nízkodávkovaná antikoncepce byla doporučována ženám okolo 54 let věku. Otázku, kdy změnit ATK na HT, je nutné posuzovat přísně individuálně. Racionální je indikovat odběr hladiny estrogenů a FSH na konci sedmidenní pauzy v užívání antikoncepčních tablet, při průkazu hladin typických pro postmenopauzu změnit antikoncepci na HT.

Antikoncepce v období přechodu

Mezi ženami v premenopauzálním věku je většina těch, které neužívají žádnou antikoncepci. Ženy mají samozřejmě nižší plodnost, než měly ve 20 letech, ale i pro ně existuje riziko neplánovaného otěhotnění, protože je sporadicky zachována ovulace i několik let před menopauzou.

Naštěstí mají ženy možnost vybrat si z celé řady konntracepčních metod. Z hormonálních metod se jedná o nízkodávkovaná perorální kombinovaná kontraceptiva, etonogestrelový implantát (Implanon) a medroxyprogesteron (Depo-Provera). Zvláštní postavení má nitroděložní tělísko, které uvolňuje levonorgestrel. V úvahu přicházejí i nehormonální metody: IUD, bariérové metody a sterilizace.

Přirozené metody, např. metoda plodných a neplodných dní, jsou velmi nespolehlivé vzhledem k častým nepravidelnostem menstruačního cyklu. Postkoitální antikoncepce zůstává jako metoda volby pro případ nechráněného a spíše náhodného pohlavního styku. Intrauterinní tělísko s levonorgestrelem (Mirena) Mirena je nitroděložní antikoncepční systém. Skládá se z jednoduchého plastového tělíska ve tvaru T (délka 32 mm), jehož vertikální raménko nese váleček s levonorgestrelem (LNG). Po zavedení do dutiny děložní je LNG z válečku kontinuálně uvolňován (20 µg denně). Plastová část tělíska je impregnována síranem barnatým, proto je tělísko detekovatelné sonograficky i rentgenologicky.

Kontraceptivní účinek Mireny je založen na klasickém mechanickém působení cizího tělesa v dutině děložní a na lokálním působení LNG na endometrium. Obsah LNG vystačí ke spolehlivému zabránění početí po dobu nejméně 5 let. Mirena způsobuje zahuštění cervikálního hlenu, inhibici motility spermií v děloze a ve vejcovodech a morfologické změny vývoje endometria. Vedlejším fenoménem je potlačení ovulace.

Mirena poskytuje vysokou míru antikoncepční spolehlivosti. Pearlův index je 0,14 (u 1821 žen sledovaných po dobu více než 5 let). Tato účinnost je srovnatelná se sterilizací, avšak s okamžitou návratností plodnosti po odstranění tělíska.

Incidence zánětlivých onemocnění pánve (PID) je u Mireny nízká. Ochranný mechanismus může souviset se zahuštěním cervikálního hlenu, potlačením endometriální proliferace nebo slabším krvácením. Riziko ektopické gravidity u uživatelek Mireny je nejnižší ze všech nitroděložních kontracepčních metod a je dokonce nižší než u žen bez antikoncepce. Signifikantně se snižuje výskyt dysmenoroey. Zkrácení menstruačního krvácení vede k nižším krevním ztrátám, které se projeví zvýšením koncentrace hemoglobinu a ferritinu v séru. Prospěch přináší ženám i v období perimenopauzy, kdy kromě antikoncepčního efektu snižuje krevní ztráty při nepravidelných menstruacích. Objevily se první reference hlavně finských autorů o využití Mireny jako součásti kombinované hormonální léčby, kdy tělísko uvolňující gestagen přímo do dutiny děložní zajistí dostatečnou ochranu endometria při celkové léčbě estrogenem.

V průběhu několika prvních měsíců po zavedení se může vyskytovat nepravidelné špinění nebo krvácení. Vedlejší účinky (bolesti hlavy, citlivost a napětí prsou a nevýrazné akné a jiné kožní afekce) charakteristické pro užívání hormonů jsou vzácné, mírné a pouze dočasné. O vedlejších účincích je nutné pacientku poučit, neboť její informovanost výrazně zvyšuje akceptabilitu metody.

V souladu s literárními i mými vlastními zkušenostmi je Mirena spolehlivým antikoncepčním systémem bez závažnějších vedlejších účinků. Mirena je ideální možnost volby pro fertilní ženy, které již mají dítě a požadují spolehlivou a dlouhodobou antikoncepční metodu. Je alternativou pro ženy, které po porodu zvažují novou antikoncepční metodu a je vhodná pro všechny fertilní ženy, které chtějí mít kratší, slabší a nebolestivou menstruaci. Velmi vhodná je pro ženy v perimenopauze a perspektivní bude využití Mireny jako součást hormonální kombinované léčby.

Kombinovaná estrogen-progestogenní antikoncepce Kombinovaná estrogen-progestogenní antikoncepce představuje velmi účinnou antikoncepční metodu. Preparáty, které jsou nyní dostupné na trhu, obsahují 20 µg etinylestradiolu a méně (15 µg) a jsou velmi vhodné pro ženy v perimenopauze. V současné době již neplatí dřívější absolutní kontraindikace pro ženy nad 35 let. Dnešní moderní preparáty mohou ženy užívat až do menopauzy a plynule přejít na hormonální substituční léčbu. Mezi absolutní kontraindikace patří tromboflebitida, hluboká žilní trombóza a stavy po trombózách a embolizacích, k nimž došlo v souvislosti s užíváním hormonální antikoncepce nebo těhotenstvím, dále karcinom prsu a akutní onemocnění jater.

Dřívější relativní kontraindikace jsou předmětem diskuse a řešit by se měly individuálně pro každou ženu ve spolupráci s příslušným odborným lékařem (hypertenze, diabetes mellitus, epilepsie, migréna, atd.). Otázka kouření by měla být též posuzována individuálně. Je prokázáno, že kouření je škodlivé obecně, snižuje účinnost antikoncepčních preparátů a zvyšuje riziko trombózy a infarktu myokardu v souvislosti s užíváním antikoncepčních preparátů.

Antikoncepční preparáty nabízejí spolehlivý a reverzibilní antikoncepční účinek, kromě toho prospívají uživatelkám i jinak a pozitivně ovlivňují celou řadu gynekologických onemocnění. Výskyt ovariálního a endometriálního karcinomu je u uživatelek snížen, riziko se snižuje s délkou užívání a tento stav může přetrvávat až 15 let po skončení užívání. Užívání hormonální antikoncepce snižuje výskyt děložních myomů, mimoděložního těhotenství a ovariálních cyst. Díky útlumu sekrece endogenních gonadotropinů hormonální antikoncepce kontroluje produkci ovariálních hormonů, a tím efektivně kontroluje menstruační cyklus a sílu krvácení. Může ovlivňovat i premenstruační syndrom a periovulační bolesti.

Otázka působení antikoncepčních preparátů na množství kostní hmoty je zatím kontroverzní, ale řada studií dokumentuje nižší ztráty kostní hmoty u uživatelek. U zdravých nekuřaček nezvyšují nízkodávkované kombinované preparáty kardiovaskulární riziko. Aktuální otázkou je nyní věk, při kterém by měla žena přestat užívat antikoncepční preparát a přejít na hormonální substituční léčbu. Lze se setkat s extrémním názorem, kdy je předepisována antikoncepce ženám hluboko po padesátém roce věku. Přesně stanovená hranice není, ale vzhledem k rozdílnému složení antikoncepčních preparátů (syntetický etinylestradiol) hormonálních preparátů (17 beta estradiol nebo konjugované estrogeny) bych po průkazu menopauzy preferoval preparáty hormonální substituce.

Vlastní praktický přístup k HT

HT vždy předepisujeme ženě až po podrobné diskusi a v situaci, kdy žena nejen léčbu chce, ale také k ní má jasnou indikaci! Nejdůležitějším faktorem při předepisování hormonální léčby je komunikace s pacientkou. Vyžaduje individuální přístup, ale hlavně dostatek času. Vysvětlit prospěch i možná rizika, pravdivě informovat, ale i připravit pacientku na možné nežádoucí účinky léčby (hlavně krátce po nasazení) vyžaduje velkou trpělivost. Důležité je rozptýlit zažité obavy z tloustnutí po léčbě a možného vzniku rakoviny. Lékař musí být připraven na nejrůznější dotazy, které ženy vznášejí. Pro podporu dobré a dlouhodobé snášenlivosti nechávám, kromě některých typických medicínských situací, vybrat formu užívání pacientku samostatně.

Hormonální léčba není léčbou nevyhnutelnou, ale léčbou, která může zlepšit kvalitu života a ženu ochránit před některými chorobami. Léčba může mít svá rizika, ale která léčba je nemá! V dnešní době není vždy jednoduché aplikovat výsledky zahraničních (nejvíce amerických) studií do evropské lékařské praxe. I přes bouřlivý vývoj HT budou vždy existovat ženy, které nemohou hormony užívat.(21) Zvláštní opatrnost je nutná u žen s onkologickým gynekologickým onemocněním a rakovinou prsu. Na druhou stranu vždy bude velká, pravděpodobně většinová skupina žen, která bude mít z hormonální léčby jasně definovaný prospěch a možná rizika tento prospěch nezastíní.(22)

MUDr. Jaroslav Jeníček, CSc. Lékařský dům Praha, a. s., Centrum klimakterické medicíny Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Gynekologicko-porodnická klinika


Literatura

1. FAIT, T., VOKROUHLICKÁ, J., VRABLÍK, M., et al. Současné postavení hormonální substituční terapie. Čas Lék Čes, 2004, 143, 7, s. 447–452.

2. PRESL, J. Biologie menopauzy. Čes Gynek, 1998, 63, č. 2, s. 114–121.

3. KAMBERSKÁ, Z., JENÍČEK, J. Hospitalizace pro fraktury proximálního femuru v České republice (1986–2004). Klimakterická medicína, 2006, 11, č. 2, s. 32–35.

4. BURGER, HG., DUDLEY, EC., HOOPER, JD., et al. The endokrinology of the menopausal transition: a cross-sectional study of a population-based sample. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80, p. 3537–3545.

5. REŠLOVÁ, T. Vliv estrogenů na patologickou transformaci endometria v klimakteriu. Praha : Galén, 1999, s. 112.

6. HULLEY, S., GRADY, D., BUSH, T., et al. Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group, JAMA, 1998, 280, p. 605–618.

7. GRADY, D., HERRINGTON, D., BITTNER, V. Heart and Estrogen/progestin replacement study follow up (HERS II). Cardiovascular disease outcomes during 6-8 years of hormone therapy. JAMA, 2002, 288, p. 49–57.

8. FURBERG, CD., et al. Subgroup interactions in the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Circulation, 105, 2002, p. 917–922.

9. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288, p. 321–333.

10. HAYS, J., OCKENE, JK., BRUNNER RL., et al. Effectss of Estrogen plus Progestin on Health-Related Quality of Life. N Engl J Med, 2003, 348(19), p. 1839–1854.

11. SHUMAKER, SA., LEGAULT, C., RAPP, SR., et al. Estrogen plus Progestin and the Incidence of Dementia and Mild Cognitive Impairment in Postmenopausal Women, The Women’s Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA, 2003, 289, No. 20, p. 2651–2662.

12. RAPP, SR., ESPELAND, MA., SHUMAKER, SA., et al. Effect of Estrogen plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women, The Womenś Health Initiative Memory Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA, 2003, 289, No. 20, p. 2663–2671.

13. CHLEBOWSKI, RT., HENDRIX, SL., LANGER, RD., et al. Influence of Estrogen plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women, The Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA, 2003, 290, No. 13, p. 1719–1728.

14. WASSERTHEIL-SMOLLER, S., HENDRIX, SL., LIMACHER, M., et al. WHI Investigators: Effect of Estrogen plus Progestin on Stroke in Postmenopausal Women, The Women’s Health Initiative: a Randomized Trial. JAMA, 2003,289, No. 20, p. 2673–2684.

15. CAULEY, JA., ROBBINS, J., CHEN, Z., et al. Effect of Estrogen plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral density. The Women´s Health Initiative Randomized Trial. JAMA, 2003, 290, 13, p. 1729–1738.

16. ANDERSSON, GL., JUDD, HL., KAUNITZ, AM., et al. Effect of Estrogen plus Progestin on Gynecologic Cancers and Associated Diagnostic Procedures. The Women´s Health Initiative Randomized Trial. JAMA, 2003, 290, No. 13, p. 1739–1748.

17. HENDRIX, SL. Hormone therapy: evolving concepts. Curr Opin Rheumatol, 2003, 4, p. 464–468.

18. Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet, 2003, 362, p. 419–427. 19. Comentary – Breast cancer and hormone-replacement therapy: up to general practice to pick up the pieces. Lancet, 2003, 362, p. 414–415.

20. The Womenś Health Initiative Steering Committee. Effects of Conjugated Equine Estrogen in Postmenopausal Women with Hysterectomy. The Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, 2004, 291, p. 1701–1071.

21. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric, 2007, 10, p. 181–194.

22. SALPETER, SR., WALSH, JME., GREYBER, E., et al. Mortality Associated with Hormone Replacement Therapy in Younger and Older Women, A Meta-analysis. J Gen Intern Med, 2004, 19, p. 791–804.

Ohodnoťte tento článek!