Profylaxe pneumocystové pneumonie u hematologických nemocných

infekce vyvolané Pneumocystis jirovecii
Souhrn

Souhrnný článek pojednává o profylaxi pneumocystové pneumonie především u hematologických pacientů. Zejména je diskutována farmakologická profylaxe pneumocysty. Zevrubně jsou probrány režimy s trimetoprimem/sulfametoxazolem. Jsou diskutovány i alternativní možnosti prevence.

Klíčová slova
pneumocystová pneumonie * profylaxe * trimetoprim/sulfametoxazol

Vysoká mortalita pneumocystové pneumonie (30–50 % u non-HIV pacientů) byla důvodem k hledání možných profylaktických opatření této závažné infekce imunosuprimovaných nemocných. Před zavedením rutinní profylaxe byla pneumocystová pneumonie (PNP) hlavní příčinou úmrtí u HIV pozitivních pacientů.(1) Vzhledem k faktu, že neexistuje vakcína proti PCP a interhumánní přenos pneumocyst v rámci např. nemocničního oddělení byl popsán pouze výjimečně, v následujícím textu bude pojednáno pouze o profylaxi farmakologické.
Různé populace pacientů jsou dle závažnosti svého imunodeficitu ohroženy PCP různou měrou. Přehled možného výskytu PCP u jednotlivých populací pacientů uvádí Tab. 1. Profylaxi je nutné použít u nejohroženějších skupin pacientů (akutní leukémie, alogenní transplantace). Je současně ale nutné její podání zvažovat i u jiných skupin pacientů, kde je sice nižší incidence PCP, avšak s ohledem na množství těchto nemocných (např. dlouhodobá léčba steroidy) může PCP tvořit i v této skupině závažný problém. Dle doporučení NCCN (National Comprehencive Cancer Network)(2) spadají ze skupiny hematologických nemocných do nejvíce rizikové skupiny pacienti po alogenní transplantaci kmenových buněk, s akutní lymfoblastovou leukémií a po aplikaci alemtuzumabu. Zde je profylaxe jednoznačně indikována (kategorie 1). Dle stejných doporučení je nutno zvážit profylaxi u pacientů po chemoterapii obsahující purinová analoga (či jinou látku způsobující T-depleci), pacientů

dlouhodobě léčených steroidy (více než 20 mg prednisolonu denně po déle než čtyři týdny či ekvivalent) a u pacientů po autologní transplantaci (kategorie 2B). Doporučení je shrnuto na Obr. V našich podmínkách obvykle doporučujeme profylaxi i pacientům v léčbě akutní myeloidní leukémie, pacientům v dlouhodobé granulocytopenii, pacientům s jinými hematologickými malignitami tam, kde je očekávaný hluboký imunodeficit (např. CLL), a také pacientům s těžkou aplastickou anémií na imunosupresivní léčbě.
Mezi preparáty užívané k profylaxi se nyní řadí trimetoprim/ sulfametoxazol (TMP/SMX), dapson, pentamidin a atovaquon.

Režimy používané k profylaxi PCP TRIMETOPRIM/SULFAMETOXAZOL (TMP/SMX)

TMP/SMX je standardní preparát k profylaxi PCP. Jde o sulfonamidové antibiotikum inhibující syntézu folátu baktérií v několika krocích. Sulfonamid inhibuje dihydropteroát syntetázu jako falešný substrát, poté trimetoprim inhibuje dihydrofolát reduktázu, a tedy syntézu folátu. Tento synergní efekt byl opakovaně popsán u baktérií již v 60. letech 20. století.(3) Jeho účinnost proti PCP byla vícekrát ověřena u pacientů s HIV koncem 80. a začátkem 90. let 20. století. Data z těchto studií včetně dávkovacích schémat byla poté převzata i pro potřeby hematoonkologie a transplantační medicíny. Např. v práci Olsena z roku 1993(4) byl studován výskyt PCP u srdeční transplantace, zatímco pacienti na profylaxi neonemocněli vůbec, 7 ze 17 pacientů ve skupině s placebem onemocnělo PCP. Byla provedena souhrnná analýza dostupných studií o profylaxi PCP (TMP/SMX vs. placebo či jiný lék). Z celkového počtu 407 profylaktovaných pacientů neonemocněl žádný, zatímco celkem 31krát se vyskytla PCP u pacientů bez TMP/SMX.(5) Lze tedy konstatovat, že profylaxe PCP pomocí TMP/SMX je klinicky prakticky stoprocentně účinná.
Schémata podávání TMP/SMX se různí a během času se ustálilo několik následujících dávkování. Lze použít tato schémata: – 1krát denně 1 tableta 960 mg – 2krát denně 1 tableta 960 mg 3 dny v týdnu (Po, St, Pá) – 2krát denně 1 tableta 960 mg 2 dny v týdnu za sebou Tato schémata mají shodnou účinnost v profylaxi PCP, přesto se od sebe svým použitím mohou lišit. Celkem tři studie(4, 6, 7) prokázaly, že dávkování 1krát denně vs. 3krát týdně je z hlediska efektu ekvivalentní. Poté studie Lindemulderové(8) prokázala stejný efekt dávkování dva dny v týdnu za sebou. Odlišnosti schémat je tedy třeba spatřovat jednak v toxicitě a poté v přidané hodnotě z hlediska prevence jiných infekcí. Denní dávkování může účinně chránit pacienty navíc proti patogenům typu pneumokoků či hemofila, což lze využít např. u pacientů s chronickou GVHD či u splenektomovaných. Naopak při denním podání lze očekávat vyšší výskyt neutropenie než u intermitentního podání. Schéma 3krát týdně je navíc účinné proti toxoplazmóze, je však zatíženo poměrně největší toxicitou.(9) Použití TMP/SMX nezvyšuje rezistenci baktérií kolonizujících daného pacienta na profylaxi.(10) Současně podávaný folát nesnižuje účinnost profylaxe.(11)

TMP/SMX je látka známá svoji toxicitou a alergizujícím potenciálem. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří vyrážka, myelotoxicita a hepatální poškození. Tyto reakce obvykle bývají mírného stupně a obvykle nevyžadují ukončení terapie. Problémem při užívání v průběhu transplantace může být opožděné přihojení štěpu. Obvyklou praxí v ČR je přerušení prevence TMP/SMX v době od převodu do přihojení štěpu u těch pacientů, kde to považujeme za bezpečné. V našem centru tuto strategii ale nevyužíváme tam, kde je riziko PCP vysoké (např. u pacienta s již prodělanou PCP) nebo tam, kde je riziko aktivace toxoplazmózy. Těmto pacientů ponecháváme léčbu po celou dobu transplantace. Nejčastějším problémem z hlediska tolerance TMP/SMX bývají kožní alergické projevy, které mohou probíhat jako prostý erytém, ale i jako toxická epidermální nekrolýza se závažnou prognózou. WHO při výskytu kožních nežádoucích účinků doporučuje postup uvedený v Tab. 2.(12) Zde zmíněná desenzitizace se provádí eskalací dávek TMP/SMX až do standardní dávky, ústavní lékárny jsou obvykle schopny požadovaná množství odvážit a pro pacienta připravit.

ALTERNATIVNÍ LÉKY POUŽITELNÉ K PROFYLAXI PCP

Mezi další léky, které lze využít k prevenci PCP, patří dapson, inhalační pentamidin a atovaquon. Žádný z těchto léků není v ČR registrován a jsou k dispozici pouze na mimořádný dovoz. Dapson je antibiotikum užívané primárně k terapii lepry a je 2. volbou při profylaxi PCP, je efektivní i proti toxoplazmóze. Mechanismem účinku je inhibice bakteriální syntézy dihydrofolátu. Používá se v denní dávce 100 mg denně per os. Pentamidin je antibiotikum primárně účinné proti PCP s nejasným mechanismem účinku. Je k dispozici v inhalační formě v dávce 300 mg 1krát měsíčně. Atovaquon je syntetická látka ze skupiny naftochinonů s účinností proti PCP, mechanismus účinku není přesně znám. Užívá se v dávce 1500 mg denně per os. Všechny tyto léky jeví nižší účinnost v porovnání s TMP/ SMX. Riziko vzniku PCP u pacientů na dapsonu je asi 10krát vyšší v porovnání s TMP/SMX a v případě pentamidinu více než 23krát vyšší.(9) Data pro atovaquon u hematologických pacientů nejsou k dispozici, studie proběhla pouze u renálních transplantací, kde se účinnost jeví podobná, atovaquon je však mnohonásobně dražší (cca 1000krát) než TMP/SMX.(13)

Závěr

Vzhledem k faktu, že prevence pomocí TMP/SMX je prakticky stoprocentně účinná, měla by být použita všude tam, kde je zvýšené riziko vzniku této závažné infekce. I s ohledem na nízkou toxicitu tohoto léku by se indikující lékař ve sporných případech měl přiklonit spíše na stranu pro profylaxi. Nízká cena a celosvětová dostupnost TMP/SMX společně s jeho vysokou účinností z něj dělají ideální lék pro profylaxi. Ostatní Obr. Doporučení pro profylaxi PCP dle NCCN guidelines preparáty by měly být vyhrazeny pro případy závažné intolerance TMP/SMX.

Podpořeno projektem PRVOUK P37/08. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. GRIMWADE, K., SWINGLER, G. Cotrimoxazole prophylaxis for opportunistic infections in adults with HIV. Cochrane Database Syst Rev, 2003, p. CD003108.
2. BADEN, LR., BENSINGER, W., ANGARONE, M., et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. J Natl Compr Canc Netw, 2012, 10, p. 1412–1445.
3. BUSHBY, SR., HITCHINGS, GH. Trimethoprim, a sulphonamide potentiator. Br J Pharmacol Chemother, 1968, 33, p. 72–90.
4. OLSEN, SL., RENLUND, DG., O‘CONNELL, JB., et al. Prevention of Pneumocystis carinii pneumonia in cardiac transplant recipients by trimethoprim sulfamethoxazole. Transplantation, 1993, 56, p. 359–362.
5. GREEN, H., PAUL, M., VIDAL, L., et al. Prophylaxis of Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV-infected patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Mayo Clin Proc, 2007, 82, p. 1052–1059.
6. ROSSI, MR., BANFI, P., CAPPUCCILLI, M., et al. Prospective randomized comparison of two prophylactic regimens with trimethoprim-sulfamethoxazole in leukemic children: a two year study. Eur J Cancer Clin Oncol, 1987, 23, p. 1679–1682.
7. HUGHES, WT. Treatment and prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia. Parasitol Today, 1987, 3, p. 332–335.
8. LINDEMULDER, S., ALBANO, E. Successful intermittent prophylaxis with trimethoprim/sulfamethoxazole 2 days per week for Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumonia in pediatric oncology patients. Pediatrics, 2007, 120, p. e47–51.
9. VASCONCELLES, MJ., BERNARDO, MV., KING, C., et al. Aerosolized pentamidine as pneumocystis prophylaxis after bone marrow transplantation is inferior to other regimens and is associated with decreased survival and an increased risk of other infections. Biol Blood Marrow Transplant, 2000, 6, p. 35–43.
10. SIBANDA, EL., WELLER, IV., HAKIM, JG., et al. Does trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for HIV induce bacterial resistance to other antibiotic classes? Results of a systematic review. Clin Infect Dis, 2011, 52, p. 1184–1194.
11. D‘ANTONIO, RG., JOHNSON, DB., WINN, RE., et al. Effect of folinic acid on the capacity of trimethoprim-sulfamethoxazole to prevent and treat Pneumocystis carinii pneumonia in rats. Antimicrob Agents Chemother, 1986, 29, p. 327–329.
12. GILKS, C., VITORIA, M. (Eds). Guidelines on co-trimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among children, adolescents and adults: recommendations for a public health approach. cal issues. ISBN 9241594705, 68 p.
13. GABARDI, S., MILLEN, P., HURWITZ, S., et al. Atovaquone versus trimethoprim-sulfamethoxazole as Pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis following renal transplantation. Clin Transplant, 2012, 26, p. E184–190.
e-mail: jakub.radocha@fnhk.cz

Tab. 1 Incidence PCP u jednotlivých skupin pacientů
event rate NNT klinická situace (non-HIV)
0,1 11 alogenní transplantace, ALL, transplantace solidních orgánů, SCID
0,035 32 Wegenerova granulomatóza, rabdomyosarkom
0,015 73 Hodgkinův lymfom, CNS tumory, poly/dermatomyozitida
0,01 110 SLE, PAN, pemfigus, pemfigoid, dlouhodobé steroidy
0,001 1099 revmatoidní artritida
Upraveno podle(5)
ALL – akutní lymfoblastická leukémie, PAN – polyarteriitis nodosa, SLE – systémový lupus erythematodes, SCID – severe combined imunodeficiency disease

Tab. 2 WHO doporučení terapie kožních nežádoucích účinků TMP/SMX
Toxicita Klinický popis Doporučení
grade 1 erytém pokračovat v léčbě, symptomatická terapie
grade 2 difúzní makulopapulózní rash, deskvamace pokračovat v léčbě, symptomatická terapie, pečlivý follow-up
grade 3 vezikuly, ulcerace ukončení, možnost desenzitizace
grade 4 exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom trvalé ukončení léčby bez pokusu o desenzitizaci
Volně podle(12)

Summary

Radocha, J., Zavrelova, A., Zak, P. Prophylaxis of pneumocystis pneumonia in haematological patients This review deals with the prevention of pneumocystis pneumonia especially in haematological patients. Pharmacological prevention is thoroughly discussed, especially prophylaxis using trimetroprim/sulfametoxazole is described in detail. Alternative regimens are discussed as well.

Key words
pneumocystis pneumonia * prevention * trimetoprim/sulfametoxazole

O autorovi| MUDr. Jakub Radocha, Ph. D., MUDr. Alžběta Zavřelová, doc. MUDr. Pavel Žák, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika

1)
R
Ohodnoťte tento článek!