Prolymfocytární leukemie

Prolymfocytární leukemie byla poprvé popsána jako varianta chronické lymfatické leukemie. B-prolymfocytární a T-prolymfocytární leukemie mají podobné některé klinické projevy a morfologii, ale jejich biologie a patologie se liší, obě choroby jsou vzácné, odpovídají asi 2 % chronických lymfatických leukemií, přibližně 80 % je B fenotyp.

Souhrn

WHO klasifikace určuje specifická diagnostická kriteria. Moderní léčba zahrnuje hlavně purinová analoga a obzvláště monoklonální protilátky anti CD52 a anti CD20. Přes všechny pokroky v léčbě však osud nemocných s prolymfocytární leukemií zůstává nedobrý a median přežívání u valné většiny, ne-li u všech, je jen několik měsíců.

Summary

Cmunt, E. Prolymphocytic leukemia

Prolymphocytic leukemia was originally described as a variant of chronic lymphocytic leukemia. B-prolymphocytic and T-prolymphocytic leukemia have similar morphology and some clinic, but their biology and pathology differs; both diseases are rare, corresponding to approximately 2% of chronic lymphocytic leukemias, approx. 80% have B-phenotype. WHO classification designates specific diagnostic criteria. Modern therapy includes mostly purine analogs and monoclonal antibodies antiCD52 and antiCD20. Despite the progress in the therapy the prognosis of patients is poor and the median survival in most of patients is only couple of months.

B- a T-prolymfocytární leukemie jsou vzácné choroby, které dohromady tvoří cca 2 % ze všech zralých lymfoidních leukemií. Novější studie objasnily roli specifických onkogenů – mutace TP53 u B-prolymfocytární leukemie a TCL1, MTCP-I a ATM u T-prolymfocytární leukemie. Pokroky v imunofenotypisaci a molekulární cytogenetice významně přispěly k lepšímu pochopení buněčné biologie a zpřesnění klasifikace zralých lymfoidních neoplasií, což vede k zlepšení léčby pacientů s těmito chorobami, nicméně prognosa těchto pacientů zůstává špatná.

Prolymfocytární leukemie (PLL) byla poprvé popsána Catovskym et al.(1) a Galtonem et al.(2) jako varianta chronické lymfatické leukemie. Později byly definovány klinické a hematologické projevy této choroby.(3) B-prolymfocytární (B-PLL) a T-prolymfocytární (T-PLL) leukemie mají sice některé klinické projevy a morfologii podobné, ale jejich biologie a patologie se liší a jsou to dvě samostatné jednotky. WHO klasifikace (4, 5) existenci dvou jednotek rovněž uznává (Tab.) a určuje specifická diagnostická kriteria. PLL je nemocí staršího věku s medianem věku mezi 65-70 lety, je mírná predominance mužů (1,5-2,1 : 1).(6) Přibližně 80 % je B-fenotyp. Pacienti s B-PLL mají trochu lepší prognosu než s T-PLL, někteří pacienti s B-PLL mají „doutnající“ chorobu s nižšími počty leukocytů i několik let.(7)

B-prolymfocytární leukemie

B-buněčné leukemie zahrnují několik chorobných jednotek vznikajících ze zralých B-lymfocytů a primárně postihujících kostní dřeň, periferní krev a lymfoidní orgány – hlavně lymfatické uzliny a slezinu. Zatímco B-chronická lymfatická leukemie (B-CLL) je nejčastější formou leukemie v „západních zemích“, B-PLL je vzácná. Studie genové exprese u CLL potvrdily, že tato choroba pochází z aktivovaných B-buněk, které přišly do styku s antigenem, připomínajících paměťové B-buňky a majících patogenesu odlišnou od ostatních B-lymfoproliferací. O molekulárních mechanismech podmiňujících vznik B-PLL je zatím známo jen málo. Je známa vysoká frekvence mutace TP53, časté jsou rovněž del13q14 a 11q23 a na rozdíl od CLL je častější ztráta RBl v D13S25 loku, což by mohlo svědčiti pro roli této alelické ztráty v patogenesi B-PLL.(8, 9)

Protein p53 kodovaný genem TP53 v lokusu 17p13 je pravděpodobně nejvýznamnějším nádorovým supresorem vůbec. Hraje zásadní roli v prevenci vývoje nádorů, neboť znemožňuje akumulaci genetických změn a bývá proto často nazýván „strážce genomu“. Funguje většinou jako transkripční faktor – spouští transkripci cílových genů zapojených do mnoha buněčných procesů, ale má i řadu funkcí na transkripci nezávislých. Ve zdravé buňce je protein p53 udržován na velmi nízké hladině autoregulační smyčkou. V reakci na genotoxický či onkogenní stress je stabilisován mimo jiné kinasou ATM a v závislosti na typu a rozsahu poškození zastavuje buněčný cyklus, spouští opravy DNA nebo apoptosu, ale reguluje i další buněčné procesy jako např. metabolismus či stárnutí.

V současné době se předpokládá, že naprostá většina nádorů má nějakým způsobem poškozenou dráhu p53, a to buď ztrátou genu, jeho mutací, případně jinými mechanismy. U nádorů s intaktním genem p53 byla popsána zvýšená aktivita inhibitorů nebo naopak poruchy aktivátorů, např. kinasy ATM. p53 má mezi onkogeny zcela unikátní postavení, nefunguje totiž jako klasický recesivní nádorový supresor, vyřazení již jedné alely delecí vede k nedostatečné funkci proteinu p53.(10) Pokud je v genu TP53 přítomna bodová mutace, dochází k expresi proteinu s pozměněnými vlastnostmi a mutované proteiny pak mají často onkogenní charakter.(11)

K onkogenním vlastnostem mutovaných proteinů p53 přispívají dva mechanismy: dominantně negativní efekt vedoucí k potlačení funkce normální alely a zisk funkce (gain of function), kdy mutované proteiny získávají oproti wild type proteinu nové vlastnosti. Ve srovnání se solidními nádory je u ostatních hematologických malignit frekvence výskytu abnormalit p53 poměrně nízká – pohybuje se okolo 10-20 %. B-PLL je nádorové onemocnění vycházející z B-prolymfocytů postihující periferní krev, kostní dřeň a slezinu. Prolymfocyty tvoří > 55 % lymfoidních buněk v periferní krvi. Nepatří sem případy transformované chronické lymfatické leukemie, chronické lymfatické leukemie se zvýšeným počtem prolymfocytů a lymfoidní proliferace s podobnou morfologií ale s přítomností translokace t(11;14)(q13;q32).

B-PLL je extremně vzácná choroba, představuje zhruba 1 % lymfatických leukemií. Většina pacientů je starších 60 let věku 70 let, postižení obou pohlaví je zhruba Většina pacientů přichází s B-symptomy, masivní splenomegalií, žádnou nebo jen malou periferní adenomegalií (na rozdíl od B-CLL či T-PLL) a rapidně progredující lymfocytosou, obvykle nad 100x 109/l, většinou jde o prolymfocyty. Anemie a thrombocytopenie reflektující stupeň infiltrace kostní dřeně se vyskytuje u zhruba 50 % pacientů. Monoklonální gamapatie se vyskytuje častěji než u B-CLL.

Základní kriterium pro diagnosu B-PLL je přítomnost > 55 %, ale většinou > 90 % prolymfocytů v periferní krvi. Prolymfocyty jsou větší buňky (zhruba dvojnásobně větší než malé lymfocyty u CLL) s kulatým jádrem, středně kondensovaným jaderným chromatinem, často výrazným, centrálně uloženým jadérkem a relativně malým množstvím slabě basofilní cytoplasmy, která může obsahovati vakuoly či několik azurofilních granul. Na rozdíl od vzácnější variantní hairy cell leukemie je cytoplasma jemnější.(12) (viz Obr. 1)

Obr. 1 – B-prolymfocytární leukemie

V imunofenotypisaci k odlišení od jiných lymfoproliferací, hlavně B-CLL, je používáno skore dle Matutesové et al.(13). U B-PLL nacházíme silnou expresi B-antigenů (CD19, CD20, CD22, CD79a i b, FMC7, CD11c), povrchových IgM a/nebo IgD. Většina případů B-PLL je CD5 negativní (70-80 %), ale část může býti CD5 positivní a tyto případy mohou pak býti obtížně odlišitelné od leukemisovaného lymfomu z plášťových buněk. Znak CD23 je positivní jen u 20-30 % případů. ZAP-70 bývá exprimován u cca 55 % a CD38 u cca 45 % případů; není vztah k mutačnímu stavu IgVH či prognose.
Důležité diagnostické a prognostické informace získáváme z biopsie kostní dřeně, kde bývají výrazné intersticiální či nodulární infiltráty s intertrabekulární distribucí, spojené s retikulinovou fibrotisací; ostatní hemopoesa je redukována.

Naopak biopsie lymfatické uzliny má malý význam, pokud je vůbec možná. Jestliže se provede, nachází se většinou difusní či vágně nodulární infiltráty z podobných buněk. Může býti obtížné odlišení blastoidní varianty mantle cell lymfomu, lymfomu marginální zony a B-CLL se zvýšeným počtem prolymfocytů – viz výše. Diagnosticky přínosná může býti (pokud je provedena) biopsie sleziny, kde se nachází rozšířené noduly v bílé pulpě a infiltrace červené pulpy středně velkými až velkými buňkami s větším množstvím cytoplasmy a nepravidelným či kulatým jádrem s centrálně uloženým eosinofilním jadérkem. Je přítomna klonální přestavba genů imunoglobulinů, všechny popsané případy používají VH3 (70 %) a VH4 (30 %) rodiny. Na rozdíl od B-CLL ani mutační stav ani exprese ZAP-70 nemají prognostický význam.

Konvenční cytogenetické vyšetření bývá podobně jako u B-CLL nesnadné až nemožné vzhledem k malému počtu mitos. Často (až 75 % případů, což je nejvyšší incidence ze všech hematologických malignit) je nacházena del(17p) spojená s mutací p53, což je zřejmě důvodem k progresivnímu průběhu a relativní resistenci B-PLL k terapii;(10, 14) tato skutečnost rovněž koresponduje s tím, že pacienti s B-PLL mají špatnou prognosu při použití standardních chemotherapeutických režimů. Další časté cytogenetické abnormity u B-PLL zahrnují chromosom 14 (50 % případů), 6 a 1. U 27 % je nacházena del(13)(q14) a del(11)(q23), trisomie 12 není obvyklá.

Případy s t(11;14)(q13;q32) a overexpresí cyklinu D1 zřejmě představují splenomegalickou formu mantle cell lymfomu.(15) B-PLL je stále považována za nevyléčitelné onemocnění, odpovídá špatně na therapii, průměrné přežití je 30-50 měsíců. Podobně jako u dalších indolentních lymfoidních malignit léčba v počátku choroby u asymptomatických pacientů není doporučována, ale choroba takřka vždy progreduje. Malý význam má používání alkylačních léků (např. chlorambucil). Lepší výsledky – až u jedné třetiny pacientů, většinou parciálních, vzácněji kompletních remisí – je dosahováno kombinovanými režimy (cyclophosphamid, adriablastin, vincristin a prednison – CHOP).(16, 17) Použitím purinových analog (fludarabin, 2-chlorodeoxydanosin (CdA) a 2-deoxycoformycin = pentostatin) lze dosahovati odpovědi až u 50 % pacientů, včetně dosažení kompletní remise. Purinová analoga mají podobnou chemickou strukturu a mechanismus účinku.

Účinné jsou jak na proliferující, tak klidové buňky. Jsou vysoce účinné u chronické lymfatické leukemie, nízce maligních B- i T-non-Hodgkinských lymfomů včetně Waldeströmovy makroglobulinemie. CdA a deoxycoformycin jsou dnes lékem volby u hairy cell leukemie. Nejčastější vedlejší účinky jsou infekce a myelosuprese, byl popsán i akutní tumor lysis syndrom.(18) Účinnost purinových analog lze obvykle předpověděti záhy po zahájení léčby, pokud rychle klesá počet leukocytů. Nejúčinnější ze všech tří se zdá býti pentostatin, po kterém bylo pozorováno 40-50 % odpovědí a až 10 % kompletních remisí,(19) průměrné celkové přežití pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, je však pouze 14,8 měsíce.(20) Kantarjian et al.(21) publikoval v r. 1991 výsledky léčby fludarabinem u 16 pacientů s B-PLL, u 12 pacientů byl fludarabin podáván samostatně v dávce 30 mg/m2/den i. v. po 5 dnů v týdnu každé 4 týdny, u 5 pacientů v kombinaci s prednisolonem.

Celková odpověď byla 35 %, 18 % pacientů dosáhlo kompletní remise a stejné procento parciální remise, odpověď trvala od 5 do 23 měsíců. V evropské (studii EORTC) byli pacienti léčeni pentostatinem v dávce 4 mg/m2 i. v. jednou týdně celkem 3x, odpovědivší pacienti pokračovali v udržovací therapii 1krát měsíčně do maxima 6 měsíců. Kompletní remise nebylo dosaženo, 7 ze 14 pacientů dosáhlo parciální remise s medianem trvání 9 měsíců (2-30 měsíců).(22) Saven et al.(23) léčili 8 pacientů de novo B-PLL chlorodeoxyadenosinem 0,1 mg/kg/den v kontinuální infusi celkem 7x nebo 0,14 mg/kg/den během 2hodinové infuse každé 4 týdny s medianem 3 cyklů. U 5 pacientů bylo dosaženo kompletní remise s medianem trvání 14 měsíců, 3 dosáhli parciální remissi. Zatím nejsou jednoznačné informace o použití kombinací (fludarabin + cyclophosphamid +- mitoxantron) u pacientů s B-PLL(24).

K léčbě B-PLL byly zkoušeny rovněž monoklonální protilátky – alemtuzumab (anti CD52) a rituximab (anti CD20). Alemtuzumab by měl u pacientů s B-PLL míti značný potenciál, neboť je účinný u pacientů s B-CLL s abnormalitami p53, kde purinová analoga nebývají účinná. Popsána byla rovněž úspěšná kombinovaná léčba alemtuzumabem s následnou allogenní transplantací kostní dřeně(25).
U pacientů, kteří přicházejí s masivní splenomegalií, může býti použita splenektomie – jednak je odstraněna nádorová masa, ale dochází rovněž k zlepšení projevů hypersplenismu a usnadnění další léčby. U některých pacientů může dojíti po splenektomii až k normalisaci krevního obrazu. U starších nemocných, u kterých by byla splenektomie kontraindikována, je možné slezinu ozářiti.(26, 27)

U mladších, „fit“ pacientů, kteří odpověděli na úvodní léčbu nebo mají agresivnější průběh, je možné uvažovati o allogenní transplantaci kostní dřeně, která dává možnost delšího přežití, neb se uplatní i graft versus leukemia efekt. Bohu žel morbidita a mortalita spojená s allogenní transplantací diagnosy je signifikantní a často tuto metodu léčby znemožňuje. Bylo popsáno i použití autologní transplantace u agresivně probíhající B-PLL.(28) Mechanismy působení rituximabu jsou podobné jako u alemtuzumabu. Zprávy o použití rituximabu u PLL jsou celkem sporadické,(29) používá se v kombinaci s alemtuzumabem,(30) případně s chemotherapií – pilotní studie zkoumala kombinaci rituximabu s bendamustinem a mitoxantronem.(31)

T-prolymfocytární leukemie

T-prolymfocytární leukemie (T-PLL) byla poprvé popsána u pacienta s klinickými příznaky jako B-PLL, ale imunofenotypisace prokázala T-imunofenotyp.(1) Ve WHO klasifikaci je T-PLL popisována ve dvou morfologických variantách, které mají podobný klinický průběh a identickou molekulární genetiku. T-PLL je agresivní leukemie vycházející z T-lymfocytů, charakteristická proliferací malých až středně velkých prolymfocytů se zralým post-thymickým fenotypem T-buněk, postihující periferní krev, kostní dřeň, lymfatické uzliny, slezinu a kůži (Obr. 2). Jde o vzácnou chorobu odpovídající zhruba 2 % zralých lymfatických leukemií u dospělých s medianem věku 63-65 let,(5, 32) na rozdíl od B-PLL je poněkud častější u mužů. Byla popsána po celém světě a u všech ras.

Obr. 2 – T-prolymfocytární leukemie

Malignity ze zralých T-lymfocytů jsou v naší zeměpisné oblasti vzácné (na rozdíl od Japonska a Asie). Maturace T-buněk je striktně kontrolována thymickým buněčným mikroprostředím a závisí na přítomnosti komplexní směsi různých cytokinů a růstových faktorů.(33) Ve svém vývoji jsou T-lymfocyty závislé na komplexu T-buněčného receptoruCD3. Mutace kterékoliv podjednotky T-cell receptoru (TCR) vede k T-lymfoproliferaci z postthymických imunokompetentních lymfoidních buněk, čehož je T-PLL příkladem. Nejsou žádné důkazy o roli radiace, chemických kancerogenů či virů v patogenese T-PLL.(34) Je popisována spojitost s ataxií-teleangiektasií (AT). Tato choroba je spojena s mutací ATM genu v oblasti 11q22-23.

Protein ATM funguje jako nádorový supresor. T-buněčné klony u AT mají podobné genetické abnormality jako leukemické T-prolymfocyty, včetně overexpresse TCL1 (14q32.1). TCL1 onkoprotein bývá exprimován u přibližně 70 % případů T-PLL,(35) je spojen s aktivitou Akt protein kinasy. T-PLL je charakteristická komplexními chromosomálními abnormalitami. Chromosomální aberace se objevují postupně během vývoje nemoci, což může pomoci vysvětliti agresivní povahu této choroby. Většina pacientů přichází s generalisovanou lymfadenopatií a hepatosplenomegalií. U zhruba 20-30 % pacientů nacházíme postižení kůže a u menší části pacientů (15 %) serosní výpotky, nejčastěji pleurální. Postižení centrálního nervového systemu je vzácné.

Vzácně pacient přichází asymptomatický a jediným nálezem je lymfocytosa v periferní krvi. Tato „doutnající“ T-PLL progreduje pomaleji.(36) Anemie a thrombocytopenie při presentaci pacienta je častá, absolutní počet lymfocytů je obvykle > 100 x 109/l, až u poloviny pacientů i > 200x 109/l. Na rozdíl od B-CLL bývají normální serové hladiny imunoglobulinů. Postižení kůže se liší od postižení vídaného u mycosis fungoides či Sézaryho syndromu, sestává z perivaskulárních kožních infiltrátů bez epidermotropismu.

V nátěrech periferní krve nacházíme převahu malých až středně velkých lymfoidních buněk a basofilní cytoplasmu bez granul, s kulatým či oválným jádrem se zřetelným jadérkem. Typickou morfologickou známkou je přítomnost cytoplasmatických protrusí či bublinek („blebs“) (Obr. 2). Existují variantní formy – malobuněčná či cerebriformní (Sezary-like), které mívají agresivnější průběh.
Typická je silná fokální positivita alfa-naftyl-acetát-esterasy v oblasti Golgiho aparátu v T-prolymfocytech.

Kostní dřeň je difusně infiltrovaná, ale stanoviti diagnosu jen na základě vyšetření kostní dřeně není víceméně možné. Histologie sleziny vykazuje hustou infiltraci červené pulpy, která přechází i do slezinného pouzdra, krevních cév a atrofované bílé pulpy, čímž se liší od postižení u T-cell large granular leukemie (T-LGL). V lymfatických uzlinách je difusní postižení hlavně v parakortikálních oblastech, někdy jsou zachovány folikly. V imunofenotypisaci nacházíme postthymický imunofenotyp – positivitu CD2, CD3, CD5, CD7, CD4 a/nebo CD8. Exprese CD 7 je silná na rozdíl od ostatních zralých T-buněčných leukemií, jako jsou Sezaryho sy nebo adultní T-buněčný lymfom/leukemie (ATLL). Rovněž silná je exprese antigenu CD52, což může býti využito v léčbě alemtuzumabem (monoklonální protilátka anti CD52).

Membránová exprese CD3 může býti slabá, což by mohlo svědčiti, že T-prolymfocyty mohou býti ve středním stadiu diferenciace mezi thymickými a postthymickými.(7) U 60 % pacientů nacházíme CD4+ CD8- lymfocyty, u 25 % pacientů je koexprese CD4 a CD8, mohou však býti i CD4-/CD8+ (15 %). Důležitá je exprese onkogenu TCL1, která se zdá býti pro T-PLL specifická; tato může býti použita při detekci minimální residuální nemoci ve dřeni po léčbě. Terminální deoxynukleotidyl transferasa a CD1a jsou negativní. Chromosomální aberace jsou u pacientů s T-PLL velmi časté, nejčastější aberací je inv14q(q11;q32), která bývá nalezena u 80 % pacientů. Většina případů má overexpresi TCL1, což svědčí o roli tohoto onkogenu v patogenesi T-PLL. U 10 % pacientů je prokázána translokace t(14;14)(q11;q32)(15), méně častá je translokace t(X;14)(q28;q11).

U pacientů jsou velmi často (v 70-80 % případů) nacházeny abnormality chromosomu 8 častá bývá trisomie 8, časté jsou amplifikace a zvýšení exprese genu c-myc – u případů s iso8q. Zatímco abnormality 14q a trisomie 8 jsou časté v „západních zemích“, bývají vzácně zachyceny v Japonsku.(37) Dále, jak již bylo uvedeno, bývá často nacházena del11q23 v lokusu Ataxia Teleangiectasia Mutated (ATM) genu, T-PLL není vzácná jako sekundární neoplasie u pacientů s ataxia teleangiectasia.(9) Pozorovány byly rovněž abnormality chromoso6 (30 %) a del17 (25 %) s overexpresí p53 proteinu, podobně jako delece 13q, 9p, 12p či získání 8q, 14q32, 22q21 a 6p.(38)

Léčba

Průběh T-PLL je extremně agresivní, často resistentní na léčbu, s medianem přežívání obvykle do jednoho roku (kolem 7 měsíců), ač byly popsány i případy s delším přežitím – tyto případy obvykle akcelerují po 2-3 letech klidného průběhu.(39) Alkylační látky i kombinovaná chemotherapie (cyclophosphamid/vincristin/prednison /doxorubicin) vedou jen k nízkému počtu odpovědí s krátkým trváním. Účinný se ukazoval pentostatin, obzvláště u pacientů, kteří byli CD25+, CD38+ a CD103+. Ve studii z roku 1994 bylo při dávce 4 mg/m2/týden po 4 týdny a dále každé 2 týdny do maximální odpovědi dosaženo efektu celkem u 45 % léčených, z toho u 9 % bylo dosaženo kompletní remise.(19) Gandhí et al.(40) popsali účinek Nelarabinu (pro ara-G) u 11 pacientů s předléčenou T-PLL, účinnost byla statisticky významně lepší než účinnost fludarabinu.

Vzhledem k vysoké expresi CD52 na povrchu T-prolymfocytů byl zaveden do léčby alemtuzumab. Alemtuzumab usmrcuje buňky prostřednictvím komplement dependentní cytolysy a protilátkou dependentní buněčné cytotoxicity (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC); předpokládají se ještě další mechanismy působení, hlavně indukce apoptosy. V první studii(41) v roce 1997 bylo léčeno alemtuzumabem 15 pacientů, 8 z nich bylo refrakterních na předchozí léčbu, v kontrolní skupině bylo léčeno 25 pacientů pentostatinem. Alemtuzumab byl podáván v iniciální dávce 10 mg, dále 3x týdně 30 mg, u některých refrakterních až 80 mg.(42) Odpovědi bylo dosaženo u 73 %, v porovnání se 40 % u pacientů léčených pentostatinem, kompletní remise byla dosažena u 9 (60 %) pacientů léčených alemtuzumabem ve srovnání s 3 (12 %) léčených pentostatinem. Kompletní remise trvala 1-30 měsíců (median 6 měsíců), šest relabovaných pacientů bylo znovu léčeno alemtuzumabem, u 3 bylo znovu dosaženo kompletní remise. Horší odpověď byla u pacientů s výpotky či postižením jater nebo CNS.

V pozdější evropské studii(43) u 39 pacientů s relabující/refrakterní T-PLL byl alemtuzumab podáván již v známém dávkování – po úvodní eskalaci dávky 3x týdně 30 mg. V této studii byla celková odpověď v 76 %, u 60 % pacientů byla dosažena kompletní remise, u 16 % parciální. Median celkového přežití byl 10 měsíců, u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, pak 16 měsíců. Alemtuzumab byl následně zkoušen jako primotherapie -ve studii 11 pacientů chemotherapie-naivních bylo po standardním dávkování 30 mg i. v. 3x týdně do max. odpovědi dosaženo ve 100 % kompletní remise, 7 z 11 pacientů přežívalo median 12 měsíců.(44) Ravandi et al. publikovali zkušenosti s léčbou 57 pacientů s T-PLL léčených alemtuzumabem (19 pacientů), nebo konvenční chemotherapií (Ifosfamid, Hyper-CVAD), pacienti léčení alemtuzumabem měli signifikantně delší přežívání.(45)

Německá skupina pro studii CLL (GCLLSG) publikovala výsledky prospektivní studie konsolidační léčby alemtuzumabem po indukci fludarabinem, cyclophosphamidem a mitoxantronem (FCM) u 18 pacientů s de novo T-PLL. Celková odpověď po FCM byla 66 % a po alemtuzumabu 86 %, střední doba do progrese byla 10,6 měsíce a celkové přežívání 19,2 měsíce.(46) Vedlejší účinky alemtuzumabu jsou jednak souvisící s podáváním, jednak infekční (hlavně cytomegalovirová infekce) a konečně hematologická toxicita. Jsou obvykle předvídatelné a akceptovatelné v kontextu PLL. Nejčastější vedlejší účinky související s podáváním bývají kožní rash či urtica, teploty, nausea, zvracení, dyspnea, hypotense, křeče. Většinou bývají nejvíce vyjádřené zpočátku podávání a s další léčbou ustupují. Předcházeti se jim dá řádnou premedikací (antihistaminika, paracetamol, hydrocortison), případně podáváním podkožně místo intravenosně.

Během léčby alemtuzumabem je nutná protiinfekční profylaxe – cotrimoxazol jako prevence pneumocystové pneumonie, acyklovir či valacyklovir jako prevence virové infekce se doporučují podávati ještě několik týdnů po skončení léčby, resp. do nastoupání CD4+ lymfocytů. Během léčby je nutná monitorace CMV infekce, při zjištění positivity je nutná léčba gancyklovirem.
Celkové odpovědi a přežívání pacientů při léčbě alemtuzumabem jsou delší než při použití jiných léčebných schemat, takže alemtuzumab by zřejmě měl býti v současné době lékem volby u pacientů s T-PLL. Ač léčba alemtuzumabem zlepšila prognosu pacientů s T-PLL, odpovědi jsou zatím stále přechodné a další progrese nemoci i u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise, je nevyhnutelná. Navíc po léčbě alemtuzumabem může při relapsu klesnouti exprese CD52, takže další léčba bývá méně efektivní (vlastní pozorování).

U vhodných pacientů, kteří dosáhli odpovědi, by měla býti zvážena konsolidace transplantací kostní dřeně, která může prodloužiti čas do progrese a celkové přežití. Krishnan et al.(47, 48) popsali retrospektivně skupinu 28 nemocných s T-PLL v období 1996-2008, u kterých byla po úspěšné léčbě alemtuzumabem provedena transplantace hemopoetických buněk – u 15 byla provedena autologní a u 13 allogenní transplantace. Z autologně transplantovaných všech 15 pacientů dosáhlo CR, byl jeden případ časného úmrtí (pneumonitida a multiorgánové selhání). Pět pacientů zůstávalo na živu v CR, devět pacientů relabovalo s medianem do relapsu 15 měsíců – všichni následně zemřeli za 2-28 měsíců po relapsu. Median přežití počítaný od počátku léčby alemtuzumabem byl 52 měsíců.

Třináct allogenně transplantovaných bylo signinifikantně mladších (median 51 let proti 58 u autologně transplantovaných). Jeden pacient zemřel 22 dnů po transplantaci, všichni ostatní dosáhli CR. Byly 2 případy časného a 2 případy pozdního posttransplantačního úmrtí, další 2 pacienti zemřeli na EBV positivní PTLD. U čtyř pacientů došlo k relapsu a následnému úmrtí na progredující chorobu. Median přežívání u allograftovaných pacientů byl 33 měsíců. Celkové přežívání bylo podobné u auto- i allograftovaných pacientů, nebyla žádná závislost na pohlaví, věku, extranodálním postižení, předchozí odpovědi na léčbu alemtuzumabem či typu conditioningu. Skupina byla srovnávána s 23 pacienty s T-PLL, kteří transplantaci nepodstoupili, zahrnuti byli pouze ti, kteří dosáhli CR a přežili déle než 6 měsíců po léčbě alemtuzumabem, nebyl rozdíl v pohlaví, charakteristice nemoci či předcházející léčbě.

Jeden pacient byl v dlouhodobé remisi 47 měsíců, tři pacienti přežili 15, 19 a 34 měsíců, všichni zrelabovali; 19 pacientů zemřelo na progresi choroby, median přežití byl 20 měsíců. Výše uvedené skutečnosti potvrzují, že transplantace hemopoetických buněk (auto- i allogenní) může dále zlepšiti prognosu choroby po léčbě alemtuzumabem. Myeloablativní transplantace není často možná vzhledem k pokročilejšímu věku, celkovému stavu a komorbiditám u starších pacientů, popsány jsou případy nemyeloablativní 49, 50) ale komplikace jsou velmi časté a risiko velké.

Tab. – Přehled klasifikace WHO (2008) lymfoidních neoplasií

Hraniční choroby

Variantní forma vlasatobuněčné leukemie Hybridní klinickou jednotku mezi prolymfocytární leukemií a klasickou vlasatobuněčnu leukemií (HCL) představuje variantní forma HCL.(51) Representuje přibližně 20 % případů HCL. Odlišení této variantní formy je důležité z důvodu všeobecné resistence na léčbu interferonem alfa a vzácného dosažení kompletní remise použitím purinových analog. U pacientů s variantní formou HCL bývá masivní splenomegalie a výrazná leukocytosa (40-60x 109/l). V imunofenotypisaci je obyčejně negativní CD25 a HC2, někdy je mírně exprimován CD103; téměř vždy je positivita CD11c a exprese IgG. Rozlišení obou forem je založené na morfologii jádra, které bývá okrouhlé a centrálně uložené se zřetelným jadérkem. Nález v biopsii kostní dřeně a sleziny je stejný jako u klasické HCl. Pro variantní formu HCL neexistuje zatím adekvátní léčebná strategie, jen zřídka se dosáhne kompletní remise, většinou po několika cyklech CdA, u pacientů s velkou splenomegalií je možné voliti jako paliativní léčbu splenektomii.(52)

Leukemie ze Sézaryho buněk

Leukemie ze Sézaryho buněk (LSB) byla popsána jako velmi vzácná varianta T-PLL, zatím bylo popsáno celkem jenom 12 případů.(53) Sézaryho syndrom (SS) je lymfoproliferace z postthymických T-lymfocytů charakteristická postižením kůže a krve. Kožní infiltrace se typicky presentuje jako intensivně svědící erythrodermie, různě rozsáhlé postižení uzlin a někdy hepatosplenomegalie. Průběh je většinou chronický. Cirkulující Sézaryho buňky jsou charakterisovány vysokým nukleo-cytoplasmatickým poměrem a cerebriformním jádrem. Byly popsány velko- a malobuněčné varianty. Nádorové buňky vykazují zralý T fenotyp, jsou obvykle CD4 positivní, CD8 negativní. Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišiti celé spektrum postthymických T-lymfoproliferací, hlavně T-PLL a adultní T-buněčnou leukemii/lymfom (ATLL), obě choroby mají agresivnější průběh.

V popisovaných případech LSB pacienti nemívají zprvu kožní laese (vyvinuly se u některých pacientů až v preterminálních stadiích), pacienti jsou mladší (median věku 52 let proti 73 u SS), častěji jsou postiženy ženy. Bylo u nich popsáno postižení CNS, vzácné u SS. Podobné bývají chromosomální změny. LSB je podobně jako T-PLL rychle progredující choroba resistentní na alkylační látky s medianem přežití 7,5 měsíce, účinný může býti podobně jako u T-PLL alemtuzumab, dokonce i u relapsu.(54)

Závěr

I přes pokroky v imunofenotypisaci a molekulární cytogenetice vedoucí k lepšímu poznání patogenese PLL zůstává prognosa pacientů s touto chorobou špatná. Alkylační látky ať samotné či v kombinacích mají malou účinnost, lepší efektivitu prokazují purinová analoga a monoklonální protilátky, ale výsledky jsou stále jen přechodné a progrese nemoci nevyhnutelná. Jedinou kurativní metodou se jeví transplantace kostní dřeně ať již autologní či allogenní, ale většina pacientů je staršího věku, kdy morbidita a mortalita spojené s touto léčbou nejsou zanedbatelné. Možnost použití nemyeloablativní přípravy vyžaduje další zkoumání.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MŠMT 0021620808.


Poděkování MUDr. Daně Mikulenkové, CSc., z Ústavu hematologie a krevní transfuse v Praze za poskytnutí obrazové dokumentace.
„Na přání autora je článku ponechán správný pravopis, článek nebyl v redakci upravován do tzv. „progressivní češtiny“, čehož si autor nesmírně cení a redakci upřímně děkuje.“


O autorovi: MUDr. Eduard Cmunt, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika

e-mail: cmunt@vfn.cz

Prolymfocytární leukemie
Ohodnoťte tento článek!