Prostatický specifický antigen (PSA) – plošný, nebo individuální screening, čemu dát přednost?

Souhrn

Trvale a výrazně narůstající incidence karcinomu prostaty je způsobena plošným zjišťováním hodnot PSA v mužské populaci, které je příčinou velkého počtu biopsií žlázy a následně aktivní léčby. Tou je v naprosté většině chirurgické řešení – radikální prostatektomie. Rozsáhlé randomizované studie zaměřené na přínos screeningu PSA v dlouhodobých výsledcích nepotvrzují jednoznačně oprávněnost plošného screeningu a přiklánějí se k selektivnímu vyhledávání (individuální screening).
Cíl práce: přiblížit měnící se názory na doporučení stanovování hladiny PSA při diagnostice karcinomu prostaty.

Klíčová slova PSA • karcinom prostaty • screening karcinomu prostaty

Summary

????Hanus, M., Matouskova, M. Prostate-specific antigen (PSA) – mass screening or individual screening, which should be preferred?
Steadily and significantly growing incidence of prostate cancer is a result of meaning PSA levels in the male population, which leads to a high number of prostate biopsies and subsequently active treatment. Which in most cases amounts to surgical treatment, radical prostatectomy (RP). Extensive randomised studies focusing on the benefits of PSA screening do not unambiguously confirm general mass screening as warranted and tend to lean towards a more selective approach (selective screening).
Goal: To present the changing opinions on recommendations regarding PSA levels measurement for diagnosing prostate cancer.

Key words PSA • prostate cancer •prostate cancer screening PSA test, postupně od 90. let minulého století v zemích s vyspělým zdravotnictvím zaváděný do ambulantní diagnostické praxe, přinesl významný nárůst incidence karcinomu prostaty. Nejprve především v USA, následně v řadě evropských zemí. Retrospektivní statistická hodnocení však již na přelomu milénia dávají podnět úvahám, zda tato až geometrická elevace incidence přináší skutečně odpovídající medicínský profit u všech diagnostikovaných a léčených případů. Histologická diagnóza karcinomu prostaty byla postupně konfrontována s klinickým průběhem a vyplynula zřejmá potřeba relevantnějšího stanovení vztahu mikroskopického obrazu a kliniky. I když byla koncem 20. století všeobecně používána Gleasonova klasifikace, popisující zastoupení strukturálních změn prostatické tkáně (Gleason grade) a procentuální zastoupení rozsahu těchto změn (Gleason score), byl v podstatě každý histologický nález v rámci této klasifikace označen jako karcinom. To bylo důvodem k aktivní léčbě, v naprosté většině chirurgické. A tou byla zpočátku otevřená, později endourologická retropubická radikální prostatektomie (laparoskopická nebo robotická) a počet těchto výkonů, opět nejvíce v USA, extrémně vzrostl. Nelze však přehlédnout, že přes strmý nárůst incidence (Obr. 1) a intenzívní aktivní léčbu i v ČR nebyla mortalita nijak ovlivněna (Obr. 2).
Hladina sérového PSA, resp. stanovení indikačního rozhraní pro biopsii žlázy je i nyní předmětem odborných diskusí. Obvykle je udávána hodnota 3,5–4,0 µg/l. V současné době je obecně přijímán názor, že aktuální hladina PSA je pouze orientační parametr, zvláště při primozáchytu. Lékař doporučující biopsii musí vážit všechny závažné konsekvence tohoto výkonu pro kvalitu života pacienta. Musí ale vzít v úvahu současné znalosti o biologických vlastnostech karcinomu prostaty a související okolnosti. Je správné, když vedle nesporného významu výsledků cílených studií jako podkladu postupů založených na důkazech (Evidence Based Medicine, EBM) se objevují názory, že také dlouhodobé zkušenosti odborníků z terénní praxe, sledujících osobně a průběžně nemocné s karcinomem prostaty, mají v probíhajících diskusích své místo.
Již dříve publikované práce prokazovaly možnou přítomnost karcinomů prostaty i u nízkých hodnot PSA a také uváděly, jaké procento agresivnějších forem karcinomů můžeme očekávat. Přesnější údaje shrnuje Tab. 1 podle Guidelines of European Association of Urology (GDL EAU).(4) Je také dokládáno, že specifita PSA osciluje mezi 70–90 %.(1, 2, 3) Existuje tedy až 20% pravděpodobnost, že indikujeme biopsii u pacienta, kdy elevace není způsobena karcinomem. Věk pacienta, jeho aktuální zdravotní stav, komorbidity, dědičná zátěž, etnikum a další jsou důležité faktory, které by měly být před indikací biopsie zváženy. V této souvislosti je logická otázka, zda je smysluplné s vědomím výše uvedeného vůbec plošně test na PSA provádět. Doporučené postupy, GDL EAU,(4) indikaci odběru krve ke stanovení PSA uvádějí opatrně a nejednoznačně. K selektivnímu primoodběru krve na PSA též vyzývají i webové stránky Světové urologické společnosti (SIU) článkem To Test or not to Test autorů prof. F. Schrödra a epidemioložky dr. M. Robol.(5) Podkladem doporučení jsou některé dlouhodobé závěry největší provedené studie, zaměřené na preventivní vyhledávání časných stadií, ERSPC – European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Článek definuje roli lékaře jako poradní, nikoli určující, při rozhodování o žádosti informovaného pacienta o zjištění hladiny vlastního PSA (viz níže). Vždy je třeba mít na mysli, že hodnoty PSA jen relativně informují o možné přítomnosti karcinomu prostaty, avšak velmi často znamenají začátek kaskády diagnostických kroků, mnohdy vyúsťující v radikální léčbu, ne vždy pro pacienta medicínsky přínosnou.
Provedení odběru PSA testu by tedy mělo být výsledkem pohovoru informovaného pacienta s lékařem, nikoli automatickým zařazením testu do souboru laboratorních vyšetření, jak tomu dosuf běžně je. Principiálně je nezbytné primární patologický výsledek testu ověřit alespoň dvěma dalšími kontrolami, s jedno- až dvouměsíčními odstupy.

Diskuse

Pod pojmem screening se rozumí plošné, definované vyšetřování vybrané (ohrožené) části populace, nařízené odpovědnou institucí. Odlišný postup představuje aktivní vyhledávání jednotlivých případů iniciované pacientem nebo lékařem. V tomto smyslu testy PSA v ČR neprobíhají. V posledních letech jsou téměř automaticky prováděny u mužů nad 50 let i dříve. Interpretace konkrétního výsledku je mezi odborníky (urology) rozdílná, ale ve velké většině nálezy hodnot kolem 4 µg/l a lehce vyšší vedou k indikaci transrektálních biopsií prostaty. Výkon je obvykle ambulantní pod transrektální ultrazvukovou kontrolou, kdy odběr je zacílen do predilekčních míst (nejčastěji 8–12 vzorků). Nádor je na obrazovce sonografu viditelný jen v malém procentu případů jako hypodenzní fokus, vcelku dobře je ale patrná anatomická struktura žlázy. Poměr pozitivních záchytů k negativním je 1 : 3 až 1 : 4, což při predikované zmíněné incidenci CaP přes 9000 v roce 2014 znamená přes 30 000 ročně provedených biopsií. Je nutno mít na mysli, u jak velkého počtu pacientů při negativním nálezu tím vyvoláváme pocit, že trpí smrtelnou chorobou, kterou lékař nedokáže potvrdit. Navíc biopsie prostaty je spojena s řadou závažných nežádoucích komplikací.
Avšak zvláště v poslední dekádě řešíme problém závažnější. Když se urologičtí patologové sešli v roce 2005 v San Antoniu (USA), dohodli se na podstatné změně klasifikace hodnocených vzorků, ve smyslu určení možné klinické agresivity nálezu. Pro dříve popisované nálezy Gleason grade 1 a 2, a tedy maximální součtové Gleason skóre (GS) 4, již nepoužívají označení karcinom. Gleason skóre do hodnoty 6 značí nízkorizikový karcinom (LR), prognosticky příznivý, GS 8–10 znamená riziko vysoké (HR) a GS 7 je diskutované riziko střední.(6) Pro klinika jde o významný ukazatel při rozhodování o návrhu léčby. Jeho validita je ale omezena reprezentativností odebrané tkáně, kde nemusí odebraný vzorek zachycovat místo nejpokročilejší anaplazie. To potvrzuje srovnání s finálními histologickými nálezy na preparátu po radikální prostatektomii. Zlepšení by mohla přinést fúzovaná biopsie (fusion biopsy), kdy je on line porovnáván obraz žlázy získaný multiparametrickou magnetickou rezonancí (mpMRI) a transrektální sonografií. To dovoluje cílený odběr podezřelého ložiska (index lession).(7) Tato technika v diagnostice karcinomu prostaty není zatím v ČR dostupná, je však nepochybně významně přínosnější.
Zhodnocení důležitých ukazatelů (hladiny a dynamiky PSA, histologického popisu biopsie, TNM klasifikace, aktuálního zdravotního stavu pacienta, komorbidit) a přání informovaného pacienta dovolují zvolit i „pouhé“ sledování jako uznávanou variantu léčby (active surveillance, AS). Důvodem jsou studiemi ověřené i empiricky získané zkušenosti potvrzující skutečnost, že v definovaných případech je takto pacientovi zachována stávající kvalita života, aniž bychom vyloučili možnost pozdější radikální léčby.(8) Prudký růst incidence karcinomu prostaty způsobený živelným a masivním testováním PSA, následovaným biopsiemi a radikální prostatektomií (RP), vyvolal nutnost statistického zkoumání, jak test PSA primárně ovlivní mortalitu na toto onemocnění i kvalitu života pacientů. S tímto cílem bylo postupně iniciováno několik rozsáhlých studií, poskytujících s odstupem několika let od ukončení zajímavá data. Poslední publikovaná data studie ERSPC, zahrnující 162 000 hodnotitelných případů, potvrzují snížení specifické mortality na CaP ve screenovaném rameni po 11 letech o 21 % proti rameni kontrolnímu. Současně však k odvrácení jednoho úmrtí na karcinom prostaty muselo projít screeningem 936 pacientů a z nich 33 podstoupilo RP.(9) V době významných úspěchů medicíny není cena za snížení mortality považována za úspěch.
Ilic a kolektiv(10) prošli Cochranovu databázi zahrnující 341 000 randomizovaných pacientů v pěti relevantních studiích zaměřených na přínos screeningu PSA a prezentovali následující závěry vyplývající z výsledků analýzy. Screening prokázal významně vyšší záchyt stadia 2 karcinomu (lokalizovaný na žlázu), stadium 1 neovlivněno. Stadia 3 a 4 ve vyšším procentu nezachycena. Benefit PSA specifického přežití nebyl prokázán, stejně jako benefit přežití celkového. Avšak screening v takto masovém měřítku byl spojen s negativními důsledky označovanými jako overdiagnosis a overtreatment. Tedy stavy, kdy zachycujeme formy karcinomu, které by pacienta na životě neohrozily, a tyto zbytečně chirurgicky léčíme, se všemi negativními důsledky pro nemocného. Podobné závěry(11) uvádí ještě rozsáhlejší excerptovaný soubor 352 000 mužů (vedle Cochranovy analyzovány další databáze). Velmi podrobně a pečlivě odvedená práce nenachází statisticky významný rozdíl příčin úmrtí mezi screenovanou a kontrolní větví, podobně jako v záchytu diagnóz stadia 1. Významně vyšší (o 39 %) byl záchyt stadia 2 a opět nebyl významný u stadií 3 a 4. Na tuto skutečnost upozorňuje již dřívější práce.(12) Welch et al. považují vysoký záchyt časných stadií CaP za medicínsky neopodstatněný, neboť diagnostikujeme

stadia pomalu rostoucího nádoru, která by z velké části pacienty na životě neohrozila (overdiagnosis). Jsou to karcinomy stadia 2, které jsou indikovány k radikální chirurgické léčbě. Velká část z nich je histologicky hodnocena jako Gleason skóre 6 (LR) nebo Gl 7a. Tito nemocní jsou považováni za kandidáty pro alternativní, aktivní sledování. V ČR však zatím převažuje trend tyto pacienty operovat.(13, 14, 15) Pouze důslednou aplikací AS může dojít ke snížení počtu indikací RP (overtreatment) – dokonce o více než 50 %.(16, 17) Prof. Schroeder, duchovní otec a realizátor gigantické studie ERSPC, doporučuje na podkladě dlouhodobých výsledků studie na webu SIU potenciálnímu pacientovi probrat vhodnost odběru PSA s jeho lékařem a přitom zvážit: věk, komorbidity, hereditu, etnikum, celkový zdravotní stav, objektivní nález, symptomy, psychiku a přání pacienta. Tedy doporučuje selektivní odběr PSA.(5) Právě tato skutečnost je zásadním argumentem pro odklon od plošného zjištování PSA. GDL EAU problém screeningu považují za stále otevřenou otázku, kdy nemáme k dispozici studie na dostatečné důkazové úrovni a v rozsáhlé literatuře jsou stále protichůdné názory. Nicméně převládá doporučení individuálního

screeningu, kdy na podkladě široké a fundovaně vedené osvětové kampaně v celé populaci přichází dobře informovaný pacient aktivně k lékaři se žádostí o provedení testu a lékař pomáhá k jeho optimálnímu rozhodnutí. Aktuální GDL EAU 2014 nejsou v doporučení testování jednoznačná. Padesátý rok věku pacienta (45 let při hereditární zátěži) je zmiňován jako vhodná doba pro test. Na druhé straně je jako vhodné rozhraní pro preventivní přístup zmiňován věk 40 let. V případě hodnoty ? 1 µg/l stačí další kontrola za 8 let, jinak každé dva roky Podobně to platí pro muže 60leté, při iniciálním nálezu ? 2 µg/l.(18) Protože plošný screening doporučen není, zůstávala by impulsem pro tyto odběry žádost pacienta. Úroveň vyhledávání by tudíž odrážela kvalitu onkologické osvěty v rizikové populaci, ale také úroveň aktuální vzdělanosti lékařů.
Jinou otázkou je, kdy obecně odběr PSA již pro pacienta není přínosný. Zde je uváděna hranice očekávaného přežití 15 let. Jde však jen o orientační údaj, který vždy vyžaduje individuální zhodnocení každého případu. V ČR je u mužů očekávané přežití (dožití) 75 let a v současné době je u nás nejvíce RP prováděno u mužů po šedesátce. Z nich více než polovina má histologickou klasifikaci dobře diferencovaného karcinomu (LR).(19) V Tab. 2 uvádíme aktuální přehled názorů vyznamných světových institucí k plošnému testování PSA. Z přehledu je zřejmé názorové rozpětí.(20)

Závěr

Plošně prováděné testy PSA zachycují velký počet mužů s hodnotami nad 3,5–4,0 mg/l, u kterých je ve vysokém procentu následně prováděna biopsie prostaty. To vede k záchytu početné skupiny asymptomatických, dobře diferencovaných karcinomů prostaty (Gleason skóre 6, ev. 7a), u kterých je aktivní, nejčastěji chirurgická, léčba (RP) stále téměř pravidlem. Tento přístup je podle GDL EAU 2014 příliš aktivní (overtreatment), jako alternativu lze dosud málo používané použít active surveillance. Jinou cestou, jak snížit počet zbytečných operací, je redukce testů na zjištění PSA, důslednou aplikací dnes doporučovaných indikačních kritérií. Takto bychom mohli ušetřit řadu mužů nejen problémů spojených s radikální léčbou, ale vůbec je zbavit především psychologického stresu spojeného s neúčelnou diagnostikou. Nový přístup (case finding, active screening, individual screening) je ale podmíněn systematickou, trvalou, odborně vedenou osvětovou kampaní směrem k populaci, ale také příslušným vzděláváním lékařů, kteří se na této problematice podílejí. Je třeba uvést, že názory odborníků i institucí, kdy testovat, celosvětově nejsou jednotné. Avšak již tato nejednotnost svědčí o tom, že současný stav v diagnostice i léčbě má velké nedostatky a vyžaduje soustředěné hledání optimálních přístupů.

Literatura

1. PUNGLIA, RS., KUNTZ, KM., CATALONA, WJ., et al. Operating characteristics of prostate-specific antigen and verification bias. JAMA, 2005, 294, p. 2698–2699.
2. MÄÄTTÄNEN, L., HAKAMA, M., TAMMELA, TLJ., et al. Specificity of serum prostatespecific antigen determination in the Finnish prostate cancer screening trial Br J Cancer, 2007, 96, p. 56–60.
3. PUNGLIA, RS., CATALONA, WJ., et al. Effect of verification bias on screening for prostate cancer by measurement of prostate-specific antigen. NEJM, 2003, 349, p. 335–342. 4. MOTTET, N., BASTIAN, PJ., BELLMUNT, J., et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology update 4/2014: 15 – 18 1. http://www.uroweb.org/ gls/pdf/1607%20Prostate%20Cancer_LRV3.pdf.
5. SCHRÖDR, F. The three documents for PSA testing: To test or not to test. http: www.siu-urology.org/psa-aid.aspx.
6. EPSTEIN, JI., ALLSBROOK, WC. Jr., AMIN, MB., et al. The 2005 International Society of Urological Patology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Trading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol, 2005, 29, p. 1228–1242.
7. MAXEINER, A., STEPHAN, C., FISCHER, T., et al. Real-time MRI/US Fusion-guided Biopsy in Biopsy-naive and Pre-biopsied Patients with Suspicion for Prostate Cancer. Aktuelle Urol, 2015, 46, p. 37–38.
8. KLOTZ, L. Clinically localized prostate cancer: current approaches and options active surveillance for prostate cancer: a review. Arch Esp Urol, 2011, 64, p. 806–813. 9. SCHRÖDER, FH., HUGOSSON, J., ROOBOL, MJ., et al. ERSPC Investigators. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med, 2012, 366, p. 981–990. 10. ILIC, D., NEUBERGER, MM., DJULBEGOVIC, M., et al. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev, Jan 1:CD004720. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23440794.
11. LEE, YJ., PARK, JE., JEON, BR., at al. Is Prostate-Specific Antigen Effective for Population Screening of Prostate Cancer? A Systematic Review. Ann Lab Med, 2013, 33, p. 233–241. 1. 12. Published online Jun 24, 2013. doi: 10.3343/alm.2013.33.4.233PM -CID: PMC3698300.
12. WELCH, HG., BLACK, WC. Overdiagnosis in cancer. J Natl Cancer Inst, 2010, 102, p. 605–613.
13. ČAPOUN, O., BABJUK, M., DVOŘÁČEK, J., et al. Predikce patologické klasifikace karcinomu prostaty. Čes Urol, 2008, 12, s. 31–36.
14. DOLEŽEL, J., TVARŮŽEK, J., STANÍK, M., et al. Časné zkušenosti s roboticky asistovanou laparoskopickou radikální prostatektomií – prvních 153 pacientů. Čes Urol, 2009, 13, s. 168–177.
15. BROĎÁK, M., KOŠINA, J., HUŠEK, P., et al. Srovnání laparoskopické a retropubické radikální prostatektomie – zkušenosti z jednoho centra. Čes Urol, 2012, 16, s. 222–229. 16. MAGNANI, T., VALDAGNI, R., SALVIONI, R., et al. The 6-year attendance of a multidisciplinary prostate cancer clinic in Italy: incidence of management ganges. BJUI, 2012, 110, p. 998–1003. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.10970.x. Epub 2012 Mar 8.
17. Van POPPEL, H. Osobní sdělení na European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers. EMUC, listopad 2014, Lisabon.
18. VICKERS, AJ., ULMERT, D., SJOBERG, DD., et al. Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age 40-55 and long term risk of metastasis: case-control study. BMJ, 2013, 346:f2023. http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/23596126.
19. HANUŠ, M., MATOUŠKOVÁ, M., DUŠEK, L. Karcinom prostaty, aktuální dilema uroonkologie. Jak prospět ohroženým pacientům a neuškodit těm ostatním. Klin Onkol, 2013, 26, s. 170–178.
20. CARLSSON, S. How to optimise screening in prostate cancer. 6th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancer, Lisabon, 2014.
e-mail: matouskova@urocentrum.cz

Tab. 1 Procentuální možnost přítomnosti karcinomu prostaty při různých
hodnotách PSA a pravděpodobná přítomnost agresivnějších forem

PSA µg/l PCa (%) Gleason skóre ?? 7
0,0–0,5 6,6 0,8
0,6–1,0 10,1 1,0
1,1–2,0 17,0 2,0
2,1–3,0 23,9 4,6
3,1–4,0 26,9 6,7

PCa – karcinom prostaty
Podle(4)

Tab. 2 Přehled doporučení k odběru PSA, resp. screeningu karcinomu
prostaty. EMUC (European Meeting Urological Oncology) Lisabon,
listopad 2014(20)

Instituce Doporučení (2012–2014)
USPSTP (US Preventive proti
Services Task Force)
Melbourne panel experts výchozí věk 40 let, test jako
součást multivarietního přístupu
u zdravých mužů
EAU výchozí věk 40–45 let, selektivně
NCCN (National výchozí věk 45 let
Comprehensive Cancer
Network)
MSKCC (Memorial Sloan výchozí věk 45 let a kontrola
Kettering Cancer Centre) podle výchozí hladiny PSA
ACS (American Cancer po společném rozhodnutí lékař
Society) a pacient ?? 50 let
ACP (American College po společném rozhodnutí lékař
of Physicians) a pacient 50–69 let
ESMO (European Society dobře informovaný pacient mezi
for Medical Oncology) 50–75 lety
AUA (American Urological po společném rozhodnutí lékař
Association) a pacient 50–69 let
ASCO (American Society očekávané přežití > 10 let
of Clinical Oncology)

O autorovi| ????Doc. MUDr. Miroslav Hanuš, CSc., MUDr. Michaela Matoušková, Urocentrum Praha

Obr. 1 Zastoupení stadií onemocnění, stage grouping. Predikce IBA na rok 2014 je 9072 nových případů. Odhad je nízkorizikový C61; ?? Gl 7a, 5459 případů, a časný C61 T2 M0N0, 6624 případů.
Obr. 2 Vývoj incidence a mortality v čase v ČR

Ohodnoťte tento článek!