Očkování proti lidským papilomavirům – tři roky klinické praxe

Očkování proti lidským papilomavirům přináší možnost prevence nádorových lézí spojených s HPV 16 a 18 – karcinomu hrdla děložního a nádorových lézí zevního genitálu. Při užití kvadrivalentní vakcíny současně chrání proti genitálním bradavicím a dalším lézím spojeným s infekcí HPV 6 a 11.

Souhrn

Optimálních výsledků dosahuje očkování při podání jedincům naivním, kteří dosud nepřišli s touto nejčastější pohlavně přenosnou infekcí do styku. U žen sexuálně aktivních chrání očkování proti reinfekci a infekci dalšími typy HPV. Kvadrivalentní vakcína má prokázánu účinnost pro ženy od 9 do 45 let.

Summary

Fait, M. Vaccination against human papillomavirus – three years of clinical practice

Vaccination against human papillomavirus has the potential to prevent tumor lesions associated with HPV 16 and 18 – carcinoma cervix and tumor lesions of external genitalia. Usage of quadrivalent vaccine protects also against genital warts and other lesions associated with HPV 6 and 11 infection. Optimal results are achieved when naive individuals, who have not yet come up in contact with this most common sexually transmitted infection, are vaccinated. In sexually active women vaccination protects against re-infection and infection with further HPV types. Quadrivalent vaccine was proven to be effective for women from 9 to 45 years of age.

Každé tři roky se koná největší celosvětový kongres gynekologů FIGO. Ten v roce 2006 přinesl převratnou novinku, do rukou lékařů se dostala první vakcína proti lidským papilomavirům (HPV). Jednalo se o kvadrivalentní vakcínu proti HPV typu 6, 11, 16 a 18, registrovanou pod názvem Silgard nebo Gardasil dnes již ve více než 115 zemích světa. Zejména gynekologům a pediatrům se do ruky dostala silná zbraň proti karcinomu hrdla děložního, ale i dalším projevům HPV infekce.

Význam tohoto očkování je podpořen faktem, že objevitel kauzálního vztahu mezi HPV infekcí a karcinomem hrdla děložního profesor zur Hausen dostal v roce 2008 Nobelovu cenu za tento objev.
O rok později byla ke klinickému užití uvolněna další, tentokráte bivalentní vakcína. Odborná veřejnost je od obou výrobců konfrontována s množstvím dat. Širší spektrum účinku logicky vyplývající z kvadrivalentnosti vakcíny a dobře dokumentovaná účinnostní data hovoří, podle mého názoru, ve prospěch vakcíny Silgard. A že se nejedná jen o izolovaný názor, potvrzuje i ocenění této vakcíny cenami Prix Galien 2007 a International Prix Galien 2008.

Papilomaviry

Papilomaviry patří do skupiny malých nádorových DNA virů. Kapsida papilomavirů o velikosti 55 nm je tvořena dvěma kapsidovými proteiny L1 a L2. Obsahuje dvouvláknovou molekulu DNA. Z pohledu lidského zdraví má význam 40 typů HPV, které infikují epitel kůže a sliznic, zejména anogenitální oblasti. Podle onkogenního potenciálu se dělí na vysoce rizikové (HR) a nízce rizikové (LR) (Tab. 1).
Přenos je prakticky výhradně sexuálním stykem, méně často z matky na dítě či pouhou kontaminací sekrety. Jedná se o nejčastější pohlavně přenosnou infekci s celoživotním rizikem infekce až 70 %, při prevalenci 14–40 %, s maximem mezi 18. a 25. rokem. Naštěstí u 80 % infikovaných dochází k vymizení infekce. Za měsíc po infekci se aktivuje nejprve buněčná a později protilátková imunita, která se však vyvíjí pouze u 54–69 % infikovaných. Perzistující infekce je spojena s klinickými projevy typickými pro jednotlivé skupiny HPV.

Tab. 1 – Lidské papilomaviry (HPV)

LR HPV se projevují genitálními bradavicemi a laryngeálními papilomy (rekurentní respirační papilomatóza, RRP). Z nich více než 90 % je spojeno s typy 6 a 11, které současně způsobují 10 % CIN I (cervikální intraepiteliální neoplazie).
HR HPV za současného působení dalších rizikových faktorů (časné koitarché, promiskuita, kouření, multiparita, dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, další sexuálně přenosné choroby) vedou k rozvoji karcinomu hrdla děložního, který je v 70 % spojen s HR HPV typu 16 a 18. Ty jsou také podkladem 25 % CIN I, 50 % CIN 2/3, 70 % ostatních genitálních karcinomů (karcinomů vulvy a vaginy) a 60 % karcinomů řiti. HR HPV jsou nacházeny v 99,7 % spinocelulárních karcinomů a v 56–94 % adenokarcinomů hrdla děložního.

Vlastnosti kvadrivalentní vakcíny

Principem profylaktické vakcíny je schopnost organismu vytvořit paměťové buňky a protilátky proti předložené struktuře viruslike partikulí (VLP). Jedná se o prázdné kapsidy vytvořené z kapsidových proteinů L1 produkovaných rekombinantně kvasinkami Sacharomyces cerevisiae. V 1 dávce 0,5 ml obsahuje: 20 µg protein L1 HPV-6, 40 µg protein L1 HPV-11, 40 µg protein L1 HPV-16 a 20 µg protein L1 HPV-18. Jako adjuvans je použit hydrofosfosulfát hlinitý v dávce 225 µg v 0,5 ml. A) Imunogenita Protilátková odpověď po třetí dávce očkovací látky prokazuje protilátky proti všem čtyřem typům u 99 % očkovaných. Hladiny protilátek byly několikanásobně vyšší než po přirozené infekci.

Séropozitivita ve 36. měsíci byla pro: HPV-6 94 %, HPV-11 96 %, HPV-16 100 % a 76 %. Vzhledem k tomu, že přirozená infekce HPV nemá fázi virémie, je význam trvalého udržování vysokých hladin protilátek v krvi diskutabilní. V souladu s doporučením WHO pro hodnocení účinnosti očkování daty o ochraně před projevy infekce je prokázáno, že pokles protilátek neovlivňuje účinnost očkování (Obr. 1).

Obr. 1 – Pokles cirkulujících protilátek není spojen s poklesem účinnosti očkování (séropozitivita a účinnost přípravku Silgard proti CIN 2/3 nebo AIS souvisejicích s HPV 18 u žen ve věku 16–26 let)

Důležitá jistě je imunitní paměť. U podskupiny očkovaných jedinců, kteří dostali provokační dávku vakcíny 5 let po začátku vakcinace, se projevila rychlá a silná anamnestická odpověď, která převyšovala hodnoty protilátek proti HPV pozorované 1 měsíc po dávce 3 (Obr. 2).

Obr. 2 – Průkaz imunitní paměti vyvolané vakcínou Silgard

B) Profylaktická účinnost

Účinnost byla hodnocena ve třech skupinách pacientek:
1. Per-Protokol Susceptible Population (PPE) – 3 dávky vakcíny v průběhu 12 měsíců, HPV 6/11/16/18 DNA negativní na počátku studie, HPV 6/11/16/18 DNA negativní měsíc po skončení očkování, neporušený protokol, povolena abnormální cytologie na počátku studie.

2. Unrestricted Susceptible Population – séronegativní a HPV 6/11/16/18 DNA negativní na počátku studie, povoleno pochybení v protokolu a suspektní cytologie na počátku studie.

3. Intention-to-Treat General Study Population (ITT) – povolen i průkaz infekce či nemoci spojené s HPV 6/11/16/18 na počátku studie.
Studie FUTURE I (protokol 013) zahrnovala 5445 žen ve věku 16–24 let. Prokázala po 48 měsících 100% (0 vs. 65, CI 94–100) ochranu před jakýmkoli stupněm CIN a AIS (adenocarcinoma in situ) a 100% (0 vs. 60, CI 94–100) ochranu pro genitální bradavice, vaginální, vulvární, perineální a perianální léze spojené s HPV 6/11/16/18 v PPE (2261 vs. 2279).

V ITT skupině byla účinnost proti všem stupňům cervikální dysplazie 55 % (71 vs. 155, CI 40–66) a proti zevním anogenitálním a vaginálním lézím 73 % (28 vs. 102, CI 58–83), způsobeným HPV 6/11/16/18. V hodnocení ITT bez ohledu na typ HPV dosahuje účinnost 34 % (104 vs. 157, CI 15–49) pro zevní anogenitální a 20 % (344 vs. 421, CI 8–31) pro cervikální léze. FUTURE II (protokol 015) sledovala 12 167 žen ve věku 15–26 let po 48 měsíců. Prokázala 98% (1 vs. 42, CI 86–100) pre- venci pro CIN 2/3 a AIS spojených s HPV16/18 v ideální skupině (5305 vs. 5260), 44% (83 vs. 148, CI 26–58) v ITT skupině pro HPV 16/18 a 17% (219 vs. 266, CI 1–31) v ITT skupině bez ohledu na typ HPV.

V kombinovaném protokolu účinnost vakcíny proti CIN 1–3 a adenocarcinoma in situ vyvolanými HPV 6,11,16 a 18 dosáhla 100 % (97,5 % CI 87, 4–100), proti CIN všech stupňů 95,2 % (95 % CI 87,2–98,7) se 4 případy CIN I v očkované skupině. Účinnost vakcíny v prevenci všech CIN a AIS vyvolaných HPV 6, 11, 16 a 18 bez ohledu na stav při zahájení očkování dosahuje 46,4 % (CI 35,2–55,7), pro VIN 2/3 a VaIN 2/3 pak 49 % (18–69). Ochrana proti VIN 2/3 a VaIN 2/3 spojených s HPV 16 a 18 byla 71 % (37–88). V této populaci mělo 12 % žen na počátku abnormální cytologii. Vyloučeny byly pouze ženy s abnormální cytologií a současnou pozitivitou sledovaných HPV.

U žen starších 25 let je vyšší pravděpodobnost výskytu perzistentní infekce a progrese onemocnění ve srovnání s mladšími dívkami. Podání vakcíny u žen ve věku 24–45 let bylo sledováno 48 měsíců ve studii FUTURE III. Randomizováno bylo 3819 žen bez cervikálního HPV onemocnění diagnostikovaného biopsií za posledních 5 let či genitálních bradavic. Bylo zabráněno 91 % případů přetrvávající infekce, cervikálních abnormalit a předrakovinných stavů nízkého stupně a externích genitálních lézí způsobených HPV typy 6, 11, 16 a 18. Kromě toho Silgard významně snížil (94 %) počet abnormálních Pap stěrů způsobených HPV typy 16/18 (Tab. 2).

Tab. 2 – Snížení výskytu cytologických změn souvisejících s infekcí HPV 16 a 18

Výsledky ukazují srovnatelně vysokou účinnost, jaká byla demonstrována u děvčat a mladých žen ve věku 9–26 let. Dosavadní prokázaná délka účinnosti dosahuje 5,5 roku, sledování pokračuje. Cross-protekce (zkřížená ochrana) znamená, že vakcína vytvořená pro prevenci typů HPV 6/11/16/18 může mít vliv i na další HPV typy, těmto strukturálně podobné. Profylaktické podání kvadrivalentní vakcíny HPV-negativním ženám ve věku 16–26 let prokazuje v 3letém sledování 38% (CI 6–60) účinnost proti CIN 2/3 a AIS způsobených 10 typy HR HPV (45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 51, 56, 39), účinnost 62 % (CI 10–85) pro HPV typy 31/45 a účinnost 44 % (CI 7–66) pro HPV typy 31/33/45/52/58.

Proti čemu očkujeme?

Očkujeme proti infekci HPV a jejím klinickým projevům. Očkujeme proti karcinomu hrdla děložního, ačkoli je diagnostikovatelný v rámci screeningu pomocí cytologického vyšetření. Screening však pouze zaručuje včasný záchyt změn na hrdle děložním. Není tedy schopen zabránit rozvoji léze. Očkování sníží i nutnost konizací hrdla děložního pro časně diagnostikované léze. Konizace je prokazatelně spojena s rizikem inkompetence hrdla děložního v následném těhotenství.

I léze nižšího stupně ovlivňují život ženy, nutnost častějších kontrol je příčinou obav, ale i nákladů zdravotního systému a pacientky. Očkujeme proti vulvárním a vaginálním lézím, které jsou sice méně časté, ale díky neexistenci screeningu dosti zákeřné. Očkujeme proti kondylomatům, benignímu onemocnění, které však velmi snižuje kvalitu života díky sklonu k rekurenci, nutnosti bolestivých destrukčních modalit léčby a psychicky náročné stigmatizaci pohlavních orgánů. Logicky lze předpokládat i snížení rizika rekurentní respirační papilomatózy.Zatímco přínosy očkování proti karcinomu hrdla děložního budou patrné až za několik let, přínos očkování proti kondylomatům je krásně dokumentován na australských národních datech (Obr. 3).

Obr. 3 – Snížení výskytu genitálních bradavic v očkované populaci (Austrálie) (MSM – homosexuální muži, MSW – heteroseuální muži, HSV – herpes simplex)

Koho očkujeme?

Očkujeme dívky a mladé ženy od 9 do 26 let, a to HPV naivní se skoro 100% účinností proti lézím vyvolaným typy 6, 11, 16 a 18 (Tab. 3). Ve stejné věkové skupině očkujeme i ženy, které se s HPV infekcí již potkaly. Účinnost není tak vysoká, ale můžeme zabránit reinfekci nebo infekci dalšími typy virů. Očkujeme starší ženy do 45 let, kde je prokázána srovnatelná účinnost očkování s mladší skupinou. Vzhledem k současnému trendu odsouvání reprodukce do vyššího věku se prodlužuje doba hledání partnera, a tedy zvýšeného rizika akvizice nové infekce. Současně se zvyšuje nutnost ochrany funkčních reprodukčních orgánů do vyššího věku. Na základě imunitních dat (data účinnostní jsou sledována v probíhající studii) očkujeme chlapce ve věku 9 až 15 let. Snížíme tak riziko relativně častých genitálních kondylomat i vzácnějšího karcinomu penisu, ale hlavně snížíme riziko přenosu HPV na jejich budoucí partnerky.

Tab. 3 – Účinnost vakcíny v populaci bez předchozí
expozice HPV 6, 11, 16 a 18

Závěr

Kvadrivalentní vakcína proti HPV Silgard je určena k prevenci karcinomu hrdla děložního, cervikálních dysplazií vyššího stupně CIN 2/3, vulvárních dysplazií vyšProcento šího stupně VIN 2/3 a prevenci kondylomat způsobených infekcí HPV typu 6, 11, 16 a 18 u dívek a žen ve věku 9–45 let. Vakcína prokazuje 100% účinnost proti CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3, 99% účinnost v ochraně před kondylomaty a 95% účinnost proti všem stupňům CIN vyvolaných HPV 6, 11, 16, 18 u žen bez předchozí infekce. Očkování kvadrivalentní vakcínou chrání před HPV, které jsou v příčinné souvislosti s více než 70 % karcinomů hrdla děložního. Díky zkřížené protekci částečně chrání i proti HPV typům 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59, které jsou podkladem dalších skoro 20 % cervikálních karcinomů.
Vzhledem ke zbývajícím procentům je i u vakcinovaných žen nutno pokračovat ve screeningu cervikálního karcinomu. Z celospolečenského hlediska má význam pouze celoplošná vakcinace, ale profit pro reprodukční zdraví a kvalitu života jedince je nesporný.


O autorovi: MUDr. Tomáš Fait, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika

e-mail: tfait@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!