Protidestičková léčba ischemické choroby srdeční

Krevní destičky mají klíčový význam v patogenezi aterotrombózy. Protidestičková léčba je proto nezbytnou součástí léčby koronární nemoci. Do skupiny protidestičkových léků patří kyselina acetylsalicylová,tienopyridiny (ticlopidin,stejně efektivní,ale bezpečnější clopidogrel a tienopyridin 3.generace prasugrel,který je v III.fázi klinického zkoušení)a inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (abciximab,eptifibatid a tirofiban). V článku jsou shrnuty závěry ze studií provedených s protidestičkovými léky v primární prevenci,u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční,po perkutánní koronární intervenci a u akutního infarktu myokardu s elevacemi ST a bez elevací ST. Užívání všech antitrombotických léků je spojeno se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací.

Klíčová slova

protidestičková léčba *kyselina acetylsalicylová *tienopyridiny * inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa * perkutánní koronární intervence

Summary

Moťovská,Z.,Widimský,P. Antiplatelet treatment of the ischemic heart disease The blood platelets play a key role in the pathogenesis of atherothrombosis. That is why antiplatelet therapy is an inevitable part of the treatment of the coronary disease. Acetylsalicylic acid,tienopyridines (ticlopidin,equally effective but safer clopidogrel and the third generation tienopyridin prasugrel,which is in the 3 rd faze of clinical examination)and the IIb/IIIa glycoprotein inhibitors (abciximab,eptifibatid and tirofiban)belong among the group of antiplatelet medicines. Conclusions of studies performed with antiplatelet medicines in the primary prevention,in patients with stable ischemic heart disease,after percutaneous coronary intervention and with acute myocardial infarction with and without ST elevation are summarized in this article. The usage of all antithrombotic medicines is connected with increased risk of bleeding complications.

Key words

antiplatelet therapy *acetylsalicylic acid *tienopyridines *IIb/IIIa glycoprotein inhibitors * percutaneous coronary intervention

Struktura a funkce destiček

Trombocyty jsou uvolňovány do krevního řečiště s cílem zachovat jeho integritu. Reakce krevních destiček na ztrátu endoteliální cévní bariéry zahrnuje jejich adhezi na místo poškození cévní stěny,následnou aktivaci a agregaci. Trombocyty se aktivují po kontaktu se subendoteliální matrix:kolagen a von Willebrandův faktor se naváží na receptory v plazmatické membráně destiček. Pro kolagen má trombocyt dva receptory – membránové glykoproteiny (GP):GP Ia-IIa a GPVI. V případě rychlého krevního proudu jsou krevní destičky iniciálně poutány k cévnímu povrchu interakcí mezi GP Ib a von Willebrandovým faktorem.

Aktivovaná destička syntetizuje a uvolňuje mediátory vlastní aktivace:tromboxan A 2,adenozin difosfát (ADP)a serotonin. Dochází tím k amplifikaci procesu. Aktivací vnitřní koagulační kaskády se syntetizuje trombin,který je rovněž mo-hutným stimulem další aktivace trombocytů. Významným induktorem aktivace destiček je i vazba cirkulujícího epinefrinu k jeho membránovému receptoru. Vazby agonistů s receptory spouštějí intracelulární signální reakce. Cílovým momentem v aktivaci trombocytu je změna konfigurace receptoru GP IIb/IIIa (Obr.1).

Mechanismus účinku protidestičkových léků

Kyselina acetylsalicylová (KA)ireverzibilně inaktivuje cyklooxygenázu 1 a 2. Tyto izoenzymy katalyzují úvodní reakci biosyntézy prostanoidů – konverzi kyseliny arachidonové v prostaglandin H 2 . Prostaglandin H 2 je nestabilní sloučenina a substrát pro četné izomerázy,které generují minimálně 5 různých bioaktivních prostanoidů,mezi nimi tromboxan A 2 a prostacyklin. Aspirin je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu.

Při dávce 160 mg a více perorálně dochází k maximální inhibici agregace destiček za 30-40 minut po užití. Nízké dávky (30-80 mg)mají kumulativní efekt,produkce tromboxanu A 2 je maximálně snížena 4.-5.den. Protidestičkový efekt (inhibice cyklooxygenázy 1)lze dosáhnout již dávkou 30 mg KA, k inhibici cyklooxygenázy 2 (analgetický a protizánětlivý efekt))jsou zapotřebí dávky vyšší. Destičky nedokáží syntetizovat nový protein,,a proto účinek léku přetrvává po celý život trombocytu;;aktivita enzymu se regeneruje s produkcí nových destiček.

Tienopyridiny blokují rovněž ireverzibilně destičkový receptor P2Y 12 pro ADP.. Účinek ADP je zprostředkován skupinou 3 nukleotidových receptorů P2. Stimulace receptoru P2Y 1 a P2X 1 vede k aktivaci fosfolipázy C,ke změně tvaru krevních destiček a k mobilizaci intracelulárního kalcia. Stimulace receptorů P2Y 12 inhibuje adenylcyklázu,a tím řetězec reakcí,jejichž výsledkem je aktivace receptoru GP IIb/IIIa.

Prvním tienopyridinem v klinické praxi byl ticlopidin. V kombinaci s aspirinem účinně zabraňuje trombóze koronárního stentu. Clopidogrel je stejně efektivní,ale ve srovnání s ticlopidinem bezpečnější. Tienopyridin 3.generace prasugrel je v III.fázi klinického zkoušení. Tienopyridiny jsou neaktivní formy léků (prodrugs). Cytochromem P450 v játrech jsou metabolizovány na aktivní formu. Nástup účinku je pomalejší než u aspirinu.

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa. Cílem morfologické proměny krevní destičky ve stadiu aktivace je změna konfigurace receptoru GP IIb/IIIa (integrinu IIIb alfa IIb beta 3 ),ve které se stává receptorem pro solubilní ligandy,fibrinogen a von Willebrandův faktor. Spojení ligandů s receptory zprostředkuje vazbu mezi trombocyty. Receptor obsazený ligandem prochází dalšší proměnou,spouští signální informaci s následnou reorganizací cytoskeletu trombocytu vedoucí ke stabilizaci sraženiny.

V léčbě kardiovaskulárních nemocí jsou zavedeny 3 typy intravenózních antagonistů GP IIb/IIIa;monoklonální protilátka (abciximab),cyklický heptapeptid (eptifibatid) a malé molekuly peptidomimetika (tirofiban– nonpeptidický derivát tyrozinu). Abciximab je Fab fragment monoklonální protilátky proti receptoru. Jeho vazba na receptor je permanentní.

Eptifibatid a tirofiban jsou inhibitory kompetitivní,což pro praxi znamená,že po přerušení aplikace léků se obnoví normální schopnost agregace trombocytů přibližně po 4 hodinách. Dávku eptifibatidu a tirofibanu je nutno redukovat při renálním selhání. Pro léčbu koronární nemoci byly rozsáhle testovány orální inhibitory GP IIb/IIIa. Třetí fáze klinického zkoušení ukázala,že léky nejenže nesnižovaly výskyt ischemických příhod,ale dokonce zvyšovaly celkovou mortalitu.

Primární prevence

Kyselina acetylsalicylová. Přínos KA v primární prevenci kardiovaskulárních nemocí je kontroverzní. Jedním z důvodů je riziko krvácení,které zdvojnásobuje. KA v primární prevenci snižuje výskyt trombotických příhod,mortalitu ale neovlivňuje. Léčba KA v primární prevenci se doporučuje u populace,která má desetileté riziko kardiovaskulární příhody >10 %. Proměnnými pro kalkulaci rizika podle Framingham Heart Study (1)jsou věk,pohlaví,koncentrace lipidů v plazmě,kouření,krevní tlak,cukrovka.

Kombinovaná antitrombotická léčba KA a clopidogrel v primární prevenci byla zkoumaná ve studii CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,Management,and Avoidance). U podskupiny pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních příhod přidání clopidogrelu do léčby v rámci primární prevence dokonce zvýšilo riziko smrti.(2)

Stabilní ICHS

Kyselina acetylsalicylová. Studie SAPAT (Swedish Angina Pectoris)je jedinou studií srovnávající KA a placebo v léčbě pacientů se stabilní ICHS.(3)KA snížila výskyt fatálního a nefatálního infarktu myokardu a náhlé srdeční smrti o 34 %. KA je podstatnou součástí léčby všech pacientů se stabilní ICHS.

Clopidogrel byl srovnáván s KA u pacientů se stabilní kardiovaskulární nemocí (sekundární prevence)ve studii CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events).(4)Indikacemi pro léčbu byly:1.infarkt myokardu do 35 dnů;2.ischemická cévní mozková příhoda v předchozích 6 měsících;3.ischemická choroba dolních končetin. Přednost clopidogrelu před aspirinem byla prokázána u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin. U pacientů po infarktu nebo cévní mozkové příhodě byl rozdíl ve snížení recidivy ischemické příhody mezi antitrombotiky statisticky nevýznamný.

V celé populaci pacientů byl clopidogrel efektivnější než aspirin ve snížení výskytu vaskulárních příhod (redukce relativního rizika o 9 %). Rozdíly ve výskytu vedlejších nežádoucích účinku byly statisticky nevýznamné;clopidogrel vs. KA: exantém (0,26 %vs.0,10 %),průjem (0,23 %vs.0,11 %),intrakraniální krvácení (0,33 %vs.0,47 %),gastrointestinální krvácení (0,52 %vs.0,72 %). Na základě výsledků studie a analýzy náklady/efektivita zůstává KA preferovaným lékem u pacientů se stabilní ICHS.

Clopidogrel je efektivní alternativou v případě kontraindikace KA. V již zmiňované studii CHARISMA se testovala rovněž hypotéza o přínosu duální antitrombotické léčby u pacientů se stabilní kardiovaskulární nemocí. Kombinace clopidogrelu s KA neprokázala vyšší efektivitu v redukci vaskulárních příhod než monoterapie KA a navíc vedla ke zvýšení rizika velkého a středního krvácení.(5)

Perkutánní koronární intervence

Kyselina acetylsalicylová. Přínos aditivní léčby KA k heparinu na snížení trombotických komplikací u elektivní koronární angioplastiky byl ověřen randomizovanou placebem kontrolovanou studií.(6)Doživotní léčbu KA po perkutánní koronární intervenci (PCI)lze doporučit extrapolací dat ze studií o přínosu KA v sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod. U pacientů po implantaci intrakoronárního stentu je monoterapie KA spojena s vysokým rizikem časné trombózy stentu (až 20 %). V této indikaci je nutná kombinovaná antitrombotická léčba KA s tienopyridinem.

Tienopyridiny. Duální protidestičková léčba aspirin +tienopyridin u pacientů po implantaci intrakoronárního stentu významně snížila riziko trombotických i krvácivých komplikací ve srovnání s léčbou KA v kombinaci s warfarinem.(7)Problémem ticlopidinu byly vedlejší závažné nežádoucí účinky. Léčba ticlopidinem byla příčinou přechodné neutropenie u 0,4-2 % pacientů a trombotické trombocytopenické purpury přibližně u 1 na 1500-4000 léčených pacientů.(8)Studie CLASSICS prokázala,že clopidogrel je stejně efektivní jako ticlopidin v prevenci trombotických komplikací,ale výskyt hematologických komplikací (velké krvácení,neutropenie,trombocytopenie,časné ukončení léčby)snížil z 9,6 %(u ticlopidinu)na 4,1 %.(9)

Studie CREDO je zatím jediná publikovaná prospektivní randomizovaná studie srovnávající předléčení nasycovací dávkou clopidogrelu před PCI s kontrolní skupinou bez předléčení a bez nasycovací dávky.(10)Předléčení 300 mg clopidogrelu 3-24 hodin před PCI vedlo pouze k nesignifikantní redukci trombotického rizika ve srovnání s kontrolní skupinou. Post hoc analýza studie ukázala,že výskyt ischemických příhod byl statisticky významně nižší u pacientů,kteří dostali nasycovací dávku (loading dose)300 mg clopidogrelu nejméně 15 hodin před PCI.(11) Zdvojnásobení nasycovací dávky vedlo k redukci periprocedurálního infarktu myokardu.(12)V klinické praxi se dávka 600 mg využívá v případech vyžadujících rychlý nástup účinku léku (primární PCI) (Tab.1).

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIav kombinaci s KA konzistentně prokázaly redukci velkých nežádoucích kardiálních příhod po PCI.(13)Největší přínos z léčby mají diabetici. Riziko periprocedurálních komplikací po implantaci intrakoronárního stentu je po zavedení duální antitrombotické léčby (KA +clopidogrel)nízké. Neselektivní přidání inhibitoru GP IIb/IIIa k této kombinaci (trojitá antitrombotická léčba)u pacientů s nízkým a středním rizikem nemá opodstatnění,neúměrně přínosu zvyšuje riziko krvácení. Léčba inhibitory GPIIb/IIIa je rezervovaná pro pacienty s vysokým rizikem periprocedurálních příhod – procedura na nestabilním plátu,venózním štěpu,komplexní lézi nebo jako tzv.bailout terapie při periprocedurálních komplikacích.

Akutní infarkt myokardu s elevacemi ST

Kyselina acetylsalicylová snižuje mortalitu na akutní infarkt myokardu u pacientů léčených fibrinolýzou i u pacientů bez reperfúzní léčby. Metaanalýza studií s daty od 19 302 pacientů s akutním infarktem myokardu prokázala,že aspirin snižuje riziko závažných vaskulárních příhod o 25 %.(14)KA je součástí léčby pacientů podstupujících primární PCI. Terapie KA u pacientů s infarktem myokardu je celoživotní.

Tienopyridiny. Studie CLARITY TIMI-28 testovala hypotézu přínosu clopidogrelu jako adjuvantní léčby k fibrinolýze a KA u 3491 pacientů do 12 hodin od vzniku symptomů akutního infarktu s elevacemi ST.(15)Clopidogrel snižoval významně riziko recidivy infarktu myokardu a riziko cévní mozkové příhody. Riziko smrti neovlivnil. Duální antitrombotická léčba nezvyšovala riziko krvácení po fibrinolýze.

Ve studii COMMIT CCS bylo randomizováno 45 852 pacientů ke clopidogrelu nebo placebu a k metoprololu nebo placebu u pacientů s akutním infarktem myokardu do 24 hodin od začátku obtíží.(16)93 %pacientů mělo ST elevace. Fibrinolýzu dostalo 50 %pacientů a méně než 5 %pacientů podstoupilo PCI. Léčba clopidogrelem významně snížila riziko smrti a reinfarktu. Výskyt krvácení byl nízký v obou skupinách (Tab.2).

Randomizované studie,které by ověřovaly účinnost clopidogrelu u pacientů podstupujících primární PCI pro infarkt myokardu s elevacemi ST,nejsou. Efektivita léku v této indikaci se odvozuje od výsledků studií s akutním koronárním syndromem a elektivní PCI.(17)Recentně probíhá studie,která randomizuje pacienty s infarktem myokardu s elevacemi ST ke clopidogrelu 600 mg v sanitce při převozu do kardiocentra a ke clopidogrelu v průběhu procedury – po koronární angiografii bezprostředně před primární PCI.(18)

Inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa. Pilotní studie prokázaly,že kombinace poloviční dávky fibrinolytika a inhibitoru GP IIb/IIIa vede k rychlejší,stabilnější a kompletnější reperfúzi ve srovnání s plnou dávkou fibrinolytika. Překvapivě se výsledky angiografických sledování neodrazily ve výsledcích velké klinické studie. Strategie kombinace redukované dávky aktivátoru plazminogenu s inhibitorem GP IIb/IIIa neprokázala přínos ve snížení mortality ve srovnání se samotným fibrinolytikem,navíc byla spojena se zvýšeným rizikem krvácení.(19)

U pacientů podstupujících primární PCI byl extenzívně testován abciximab. Metaanalýza 6 studií (celkem 3755 pacientů)srovnávajících abciximab s placebem ukázala,že inhibitor GP IIb/IIIa snížil významně riziko smrti i revaskularizace.(20) Příznivý efekt abciximabu byl dokumen-tován pouze při implantaci stentu. Pacienti,u kterých byla provedena pouze angioplastika,z léčby neprofitovali. Pacienti,kteří byli současně léčeni vysokou dávkou (100 U/kg)nefrakcionovaného heparinu,měli významně vyšší riziko velkého krvácení. Dávka heparinu 70 U/kg riziko velkého krvácení nezvyšovala.

Akutní koronární syndrom bez elevací ST

Kyselina acetylsalicylová snižuje riziko kardiovaskulární smrti,ischemické cévní mozkové příhody a infarktu myokardu u pacientů s akutním koronárním syndromem bez elevací segmentů ST (NSTE AKS)a je esenciální součástí léčby všech, u nichž není kontraindikovaná. Rutinně se podává pacientům s infarktem myokardu ±elevacemi ST a u pacientů s nestabilní anginou bez ohledu na to,zda podstupují nebo nepodstupují PCI.(21)

Tienopyridiny. Místo clopidogrelu v léčbě NSTE AKS se opírá o závěry studie CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events),do které bylo randomizováno 12 562 pacientů. Clopidogrel (nasycovací dávka 300 mg a dále 75 mg/den)byl srovnáván s placebem. Aktivní léčba trvala 3-12 měsíců. Všichni pacienti byli léčeni KA. Clopidogrel významně snížil riziko kardiovaskulární smrti,nefatálního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody z 11,4 %na 9,3 % (p Přínos léčby inhibitory GP IIb/IIIa v léčbě akutních koronárních syndromů bez elevace segmentů ST hodnotilo 7 velkých randomizovaných studií (Tab.3). Studie se ve výsledcích lišily. Inhibitory GP IIb/IIIa jsou léky s odlišnou farmakodynamikou. Je pravděpodobné,že rozdíly ve výsledcích studií mezi jednotlivými inhibitory mohou být důsledkem různého stupně a trvání inhibice destiček. Boersma a spol.publikovali metaanalýzu studií s inhibitory GP IIb/IIIa,v protokolu kterých časná koronární revaskularizace nebyla rutinním postupem.

Metaanalýza prokázala,že u nemocných s akutním koronárním syndromem bez elevací ST přidání inhibitoru GP IIb/IIIa k heparinu snížilo riziko smrti nebo infarktu myokardu o 9 %.(23) Význam léčby inhibitory GP IIb/IIIa byl přehodnocen poté,co výsledky studie CURE vedly k zavedení duální antitrombotické léčby – KA a clopidogrel u vššech nemocných s akutním koronárním syndromem. Ve studii ISAR-REACT 2 byli pacienti s non-STE akutním koronárním syndromem předléčeni clopidogrelem (600 mg)a podstoupili časnou koronární intervenci.

Randomizováni byli k abciximabu nebo placebu. Z léčby inhibitorem GP profitovali pouze pacienti s pozitivním troponinem. Léčba abciximabem snižovala u těchto pacientů především riziko infarktu myokardu.(23)Pacienti s NSTE AKS jsou z hlediska rizika smrti a infarktu myokardu heterogenní skupinou. Léčba inhibitory glykoproteinu je v současnosti rezervovaná pro pacienty s pozitivním troponinem a invazívní léčbou.

Krvácení při protidestičkové léčbě

Užívání všech antitrombotických léků je spojeno se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. Krvácení má tři podstatné důsledky. Významné krvácení je spojeno se ztrátou intravaskulárního objemu,následnou tachykardií,zvýšenými požadavky myokardu,jeho sníženou perfúzí a ischémií. Trombóza stentu po přerušení duální antitrombotické léčby je spojena s vysokým rizikem smrti. Transfúze krevních derivátů spouští uvolňování mediátorů zánětu (Obr.2). Studie potvrdily silnou závislost mezi krvácivými komplikacemi a nepříznivou krátko-i dlouhodobou prognózou,včetně mortality u pacientů s akutním koronárním syndromem a pacientů podstupujících PCI.

Ženské pohlaví,věk>75 let,nízká tělesná hmotnost,anémie a renální insuficience zvyšují pravděpodobnost hemoragických komplikací. Riziko krvácení je zvýšené zejména při kombinované léčbě antitrombinovými a protidestičkovými léky u pacientů podstupujících PCI. Správný výběr a především dávkování periprocedurální antitrombotické léčby vede k optimalizaci poměru rizika a benefitu z léčby. Prevencí krvácení z gastrointestinálního traktu u vysoce rizikových pacientů (anamnéza vředové nemoci,pozitivita Helicobacter pylori,věk >70 let)je současná léčba inhibitory protonové pumpy. V případě protidestičkové léčby je pro obnovení hemostázy při velkém krvácení nutná transfúze trombocytů. Tato práce byla podpořena Výzkumným záměrem Univerzity Karlovy v Praze č. MSM 00 21620817,uděleným Ministerstvem školství,mládeže a tělovýchovy České republiky.

MUDr. Zuzana Moťovská,Ph. D.,FESC,prof. MUDr. Petr Widimský,DrSc.,FESC, Univerzita Karlova v Praze,3.lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, III.interní kardiologická klinikae-mail: zuzana.motovska@iex.cz


Literatura

1. WILSON,PWF.,D’AGOSTINO,RB.,LEVY,D.,et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation,1998,97,p.1837-1847.

2. WANG,TH.,BHATT,DL.,FOX,KAA.,et al.,on behalf of the CHARISMA Investigators. An analysis of mortality rates with dual-antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial. Eur Heart J,2007,28,p.2200-2207.

3. JUUL-MOLLER,S.,EDVARDSSON,N.,JAHNMATZ,B.,et al. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT)Group. Lancet,1992, 340,p.421-425.

4. CAPRIE Steering Committee. A randomised,blinded,trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet,1996,348,p.1329-1339.

5. BHATT,DL.,FOX,KA.,HACKE,W.,BERGER,PB., et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med,2006,354,No.16,1706-17.

6. SCHWARTZ,L.,BOURASSA,MG.,LESPERANCE, J.,et al. Aspirin and dipyridamole in the prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med,1988,318,p.1714-1719.

7. SCHOMIG,A.,NEUMANN,FJ.,KASTRATI,A.,et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med,1996,334,p.1084-1089.

8. MOORE,SA.,STEINHUBL,SR. Clopidogrel and coronary stenting:what is the next question?J Thromb Thrombolysis,2000,10,p.121-126.

9. BERTRAND,ME.,RUPPRECHT,HJ.,URBAN,P., GERSCHLICK,AH. CLASSICS Investigators. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting. The clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation,2000,102,p.624-629.

10. STEINHUBL,SR.,BERGER,PB.,MANN,JT.3 rd, et al. CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial. JAMA,2002,288,p.2411-2420.

11. STEINHUBL,SR.,BERGER,PB.,BRENNAN,DM., TOPOL,EJ.,for the CREDO Investigators. Optimal timing for the initiation of pre-treatment with 300 mg clopidogrel before percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol,2006,47,p.939-943.

12. PATTI,G.,COLONNA,G.,PASCERI,V.,PEPE, LL.,et al. Randomized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention:results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty)study. Circulation,2005,111,p.2099-2106.

13. ROFFI,M.,CHEW,DP.,MUKHERJEE,D.,et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation,2001, 104,p.2767-2771.

14. ANTITHROMBOTIC TRIALISTS’COLLABORATION. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high risk patients. BMJ,2002,324,p.71-86.

15. SABATINE,MS.,CANNON,CP.,GIBSON,CM.,et al.;CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med,2005,352,p.1179-1189.

16. CHEN,ZM.,JIANG,LX.,CHEN,YP.,et al.;COMMIT (CIOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction:randomised placebo-controlled trial. Lancet,2005,366,p.1607-1621.

17. SILBER,S.,ALBERTSSON,P.,AVILES,FF.,et al. Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J,2005, 26,No.8,p.804-847.

18. ZEYMER,U.,ARNTZ,HR.,DARIUS,H.,HUBER, K.,SENGES,J. Efficacy and safety of clopidogrel 600 mg administered pre-hospitally to improve primary percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction (CIPAMI):study rationale and design. Cardiology,2007,108,p.265-272.

19. TOPOL,EJ.,GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition:The GUSTO V randomized trial. Lancet,2001,357,p.19051914.

20.de QUEIROZ FERNANDES ARAUJO,JO.,VELOSO,HH.,BRAGA DE PAIVA,JM.,et al. Efficacy and safety of abciximab on acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary interventions: a meta-analysis of randomized,controlled trials. Am Heart J,2004,148,p.937-943.

21. BERTRAND,ME.,SIMOONS,ML.,FOX,KAA.,et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J,2002,23,p.1809-1840.

22. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE)Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med,2001,345,p.494-502.

23. BOERSMA,E.,HARRINGTON,RA.,MOLITERNO,DJ.,et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes:a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet,2002,359, 189-98.

24. MANOUKIAN,SV.,VOELTZ,MD.,EIKELBOOM, J. Bleeding complications in acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention:predictors,prognostic significance,and paradigms for reducing risk. Clin Cardiol,2007,30(10 Suppl 2),p. II2434.

25. BRAUNWALD,E.,FAUCI,AS.,ISSELBACHER, KJ.,et al.(Eds),Harrison’s Online. New York : McGraw Hill;2005

Ohodnoťte tento článek!