Protidestičková léčba u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin

Souhrn

Strategie léčby a profylaxe aterotrombotických příhod je postavena na třech pilířích – na zastavení progrese aterogeneze (zejména úpravou rizikových faktorů, tj. životosprávou a farmakoterapií), na zabránění trombotických komplikací (tj. na antitrombotické léčbě) a na úpravě případných poruch cirkulace vedoucích k ischémii (tj. v revaskularizaci či podávání vazoaktivních léčiv). U ischemické choroby dolních končetin je antitrombotická léčba založena na protidestičkové léčbě. Pouze při vysokém riziku trombózy (např. po uzávěru cévní spojky) či po proběhlé embolizaci do periferní artérie spočívá v inhibici primární i sekundární hemostázy, tj. na kombinaci protidestičkových léků s antikoagulancii.
V profylaxi trombotických příhod u nemocného s ischemickou chorobou dolních končetin či, obecně řečeno, při aterosklerotickém postižení periferních částí systémové cirkulace volíme k úpravě funkce hyperaktivovaných trombocytů u asymptomatických nemocných podání kyseliny acetylsalicylové v dávce 75–100 mg (stupeň evidence 2B). U symptomatických nemocných či u nemocných po revaskularizaci je vedle kyseliny acetylsalicylové alternativou klopidogrel, pro oba léky je doložena účinnost na nejvyšší úrovni (evidence 1A). V porovnání s kyselinou acetylsalicylovou má klopidogrel výraznější efekt na pokles trombotických komplikací při srovnatelném riziku krvácivých komplikací (evidence 1B). Výhledově je možno očekávat zavedení nových léčiv, zejména cilostazolu s vazodilatačním a protidestičkovým účinkem či potvrzení efektu nových blokátorů ADP receptorů – tikagreloru a prasugrelu – též v indikaci léčby ICHDK.

Klíčová slova ischemická choroba dolních končetin • sekundární prevence • protidestičková léčba • kyselina acetylsalicylová • klopidogrel • cilostazol Summary

Bultas, J., Karetová, D. Antiplatelet treatment in patients with lower limb ischemia The strategy of treatment and prophylaxis of atherothrombotic accidents is based on three „pillars“ – stopping the progression atherogenesis (mostly by managing risk factors, i. e. lifestyle and pharmacotherapy, preventing thrombotic complications (antithrombotic treatment) and managing any applicable circulating disorders causing ischemia (i. e. revascularisation or administering vasoactive drugs). When preventing aterothrombotic complications in lower limbs, the therapy is based on antiplatelet treatment. Only in cases of very high risk of thrombosis (for example after blockage of a vascular connection) or after a peripheral artery embolism, the therapy consists of inhibition of both primary and secondary haemostasis, i. e. a combination of antiplatelet drugs with anticoagulants.
In prophylaxis of thrombotic accidents in patients suffering from lower limb ischemia, or generally in cases of atherosclerotic damage to peripheral parts of the circulatory system, acetylsalicylic acid is used, in doses of 75–100 mg (equivalency grade 2B). In symptomatic patients or patients after revascularisation, clopidogrel is an alternative to acetylsalicylic acid; both the drugs have their efficacy verified to the highest degree (evidence 1A). In comparison to acetylsalicylic acid, clopidogrel has a more significant effect on decrease of thrombotic complications, with a comparable risk of bleeding-related complications (evidence 1B). In near future, it is possible to expect introduction of new drugs, especially cilostasol (not yet available in CR) with vasodilatory and antiplatelet effects and confirmation of efficacy of new ADP receptor blockers – ticagrelor and prasugrel – in this particular indication.

Key words

lower limb ischemia • secondary prevention • antiplatelet treatment • acetylsalicylic acid • clopidogrel • cilostazol Aterotrombotické příhody – v centrálním i v periferním systémovém řečišti – mají společného jmenovatele – tepennou trombózu. Je-li primárním spouštěcím momentem vznik nestabilního plátu či jiné poškození cévní stěny, pak podkladem vlastní trombotické okluze je aktivace primární, tedy destičkové hemostázy. Sekundární hemostáza vedoucí ke stabilizaci trombu je zapojena až druhotně. K profylaxi proto využíváme především protidestičkové léky. Při oblenění průtoku krve v srdečních předsíních u fibrilace síní či v žilním systému je naopak aktivována hemokoagulace, primární hemostáza se uplatní jen druhořadě. Rozhodující úlohu má v těchto případech antikoagulační léčba, protidestičková se uplatní jen velmi málo. Pouze při vysokém riziku trombózy či při koincidenci obou etiopatogenetických momentů volíme kombinaci inhibice primární i sekundární hemostázy.
V etiopatogenezi aterotrombotických příhod hrají významnou úlohu tři „nestabilní“ faktory: nestabilní plát s obnaženými vysoce trombogenními kolagenními vlákny v subendoteliálním prostoru, nestabilní céva s dysfunkčním endotelem s potlačenou schopností tlumit hyperaktivovanou hemostázu a nestabilní, tj. aktivovaný trombocyt při vychýlení hemostatické rovnováhy (např. v rámci stresové situace, při diabetes mellitus, aktivaci zánětu či navozením cigaretovým kouřem). Zásah na kterékoli etáži snižuje riziko příhody – prvé dva spouštěcí mechanismy trombogeneze nejlépe intervenujeme úpravou rizikových faktorů řetězce vedoucího od endoteliální dysfunkce přes aterogenezi až k destabilizaci plátu. Působením třetího faktoru, tj. aktivované hemostázy, snížíme antitrombotickou léčbou.
Protidestičková i antikoagulační léčba se nejvýznamněji uplatní v situacích s výrazně akcentovanou hemostázou, jako je tomu u akutních stavů s destabilizací plátu, ale ještě před vývojem vlastní trombotické okluze tepny (tj. u nestabilní anginy pectoris, v počátečních fázích mozkové příhody či u akutní končetinové ischémie). V takových případech vede účinná antitrombotická léčba, často s použitím více léčebných strategií, k nejvýraznějšímu zlepšení morbidity a mortality. Včasný zásah může snížit riziko „závažné trombotické příhody“ až na polovinu. Riziko krvácení je však při takovéto agresivní léčbě vysoké. Nicméně vzhledem k době podávání – omezené zpravidla na několik dnů – přínos výrazně převažuje nad rizikem. U stabilizovaných chronických stavů obdobné etiologie je benefit antitrombotické léčby menší, významným faktorem prognózy není jen terminální uzávěr tepny trombem, ale též vlastní progrese obliterujícího aterosklerotického procesu a další komplikující stavy. Zlepšení prognózy (pokles mortality/morbidity) při aplikaci protidestičkové či antikoagulační léčby se pohybuje kolem 20 relativních procent. Pokles absolutního procenta závisí na konkrétním riziku příhody, u akutních a subakutních stavů se pohybuje kolem 2–5 %, u chronických kolem 1–3 %.
S délkou léčby a s intenzitou antitrombotické léčby narůstá riziko krvácení, roční incidence závažného krvácení se s každým antitrombotikem (prvým i následujícím) zvyšuje (proti placebu či stavu bez léčby) asi o jedno absolutní procento, výskyt všech typů krvácení se zvyšuje asi na 10 % ročně. Není přitom výrazný rozdíl mezi jednotlivými léky, výskyt krvácení při užití kyseliny acetylsalicylové (ASA) je srovnatelný s výskytem při léčbě blokátory ADP receptorů či antikoagulancii. V každé situaci bychom tak měli zvažovat intenzitu léčby (monoterapii či duální či dokonce triální léčebnou strategii), její potenciální přínos vzhledem k riziku krvácivých komplikací. Obecně lze odvodit, že při 20% snížení rizika příhody a zvýšení výskytu závažného krvácení kolem 1 % ročně, by – při respektování požadavku výraznějšího přínosu v poměru k riziku – měla být očekávaná incidence závažné aterotrombotické příhody větší než 5 % ročně. S takovýmto a vyšším rizikem se setkáváme u nemocných léčených v rámci sekundární prevence po aterotrombotické příhodě. U stabilizovaných nemocných se pohybujeme kolem 5–15 % ročního rizika recidivy příhody, záleží na typu, na odstupu od příhody, na kontrole vyvolávajících momentů, věku apod.
Teoretické podmínky pro dlouhodobou indikaci antitrombotické léčby jedním lékem jsou tak u sekundární prevence splněny, klinické studie vhodnost léčby v této indikaci potvrdily. U indikace duální protidestičkové léčby či kombinace protidestičkové léčby s antikoagulanciem je situace obdobná, jen riziko krvácení je zhruba dvojnásobné. Indikováni k tomuto typu terapie jsou pak nemocní s rizikem významné aterotrombotické příhody vyšším než 10 % ročně. Tohoto rizika dosahují nemocní v prvých měsících po akutní příhodě, doklad o prospěchu je doložen jen u nemocných po překonaném infarktu myokardu v prvém roce po příhodě.(1) V jiných indikacích doklad o prospěšnosti chybí, resp. nárůst krvácivých komplikací vyrovnal či dokonce převýšil případný bendit.(2, 3) Výjimkou je duální léčba kombinací fixních nízkých dávek ASA s dipyridamolem v indikaci sekundární prevence iktů, zde však nelze tuto kombinaci jednoznačně zařadit mezi „duální“ léčbu pro poddávkování kyseliny acetylsalicylové.(4) Inhibovat primární hemostázu má význam především v případě, kdy dochází k aktivaci trombocytů, tj. za situace, kdy je trombocyt vystaven kontaktu s trombogenním povrchem, konkrétně se subendoteliálními vrstvami obsahujícími kolagen. Obdobně může být trombocyt aktivován vnějšími vlivy, zejména rozsáhlejším zánětlivým postižením, jako jsou sepse, idiopatické střevní záněty, alergické reakce, kdy dochází k vyplavení PAF (platelet-activating factor) z leukocytů a endotelií. Obdobně je PAF uvolněn za akutních stavů, jako jsou infarkt myokardu či iktus.
K tomu, abychom docílili klinického účinku, tj. dosáhli poklesu aterotrombotických komplikací, musíme vyřadit z funkce většinu trombocytů – zpravidla nejméně 60 %. Vyřadíme-li však více než 80–90 % destiček, narůstá významněji riziko krvácení. Terapeutickým cílem je proto funkční blokáda 60–90 % trombocytů (Obr. 1). Nedostatečná inhibice při léčbě je spojena s rizikem trombotických komplikací, naopak příliš vysoká inhibice je spojena s rizikem krvácení. Výraznější odchylky ve farmakologickém účinku protidestičkových léků – ať již na podkladě resorpce, bioaktivace či bioeliminace – se pak mohou projevit selháním účinku s následnou trombotickou nebo hemoragickou komplikací. Proto je správné vedení léčby právě v této oblasti důležité. Neustále si musíme být vědomi, že na jedné straně „číhá chřtán Charybdy“ a na druhé straně nás „láká zrádná Scylla“.

Strategie protidestičkové léčby

Strategií, kterými můžeme tlumit primární hemostázu, je řada (Obr. 2). V indikaci sekundární prevence ICHDK volíme strategii jak podle rizika trombózy, tak podle stupně obliterace tepenného řečiště. Liší se léčba u nemocných s asymptomatickým aterosklerotickým postižením a u nemocných s kritickou končetinovou ischémií. Některé léky (kyselina acetylsalicylová – ASA – a inhibitory ADP receptorů) snižují výskyt příhod na podkladě aterotrombózy, jiné (cilostazol a prostanoidy) s vazodilatačním účinkem zlepšují především kvalitu života, resp. snižují riziko amputace, nicméně i u nich se protidestičkový účinek může na léčbě podílet.
Na úrovni aktivace trombocytů inhibujeme tři klíčové cesty. První je cesta tromboxanová, kdy blokádou cyklooxygenázy 1 (COX-1) snižujeme syntézu tromboxanu A2 (TXA2), a tím i stimulaci tromboxan/prostaglandinových receptorů ß (TPß). Tímto mechanismem působí např. ASA. Přímá inhibice receptoru TPß je sice dostupná a v řadě zemí je schválen k užití pikotamid, pro vyšší náklady se prakticky příliš neužívá. Druhou možností je inhibice aktivace destiček zprostředkované receptory pro adenozin difosfát (ADP) typu P2Y12. Takto působí klopidogrel, tiklopidin, prasugrel či tikagrelor. Třetí cestou je aktivace trombocytů receptory PAR-1, neboli proteázou aktivované receptory 1. Aktivátorem těchto receptorů je trombin, v tomto místě se tak stýká primární hemostáza se sekundární. Inhibitory PAR-1 vorapaxar a etopaxar jsou hodnoceny v indikaci prevence koronárních příhod.
Všechny tři cesty – stimulace TP receptorů ß, stimulace ADP receptorů P2Y12 i PAR-1 – vedou k aktivaci klíčového enzymu adenylátcyklázy, a tím ke zvýšení „druhého posla“ cyklického adenozin monofosfátu (cAMP), který zprostředkuje vlastní stabilizaci trombocytu. Naopak útlum adenylátcyklázy vede ke změně konfigurace receptorů IIb/IIIa a k agregaci trombocytů (Obr. 2). Stimulace receptorů P2Y12 i PAR-1 vede navíc k aktivaci trombocytu změnou jeho cytoskeletu, vstupu kalciových iontů do cytoplazmy trombocytu a k jeho degranulaci, zejména k uvolnění ADP.
Rovněž další dvě antitrombotika – dipyridamol a cilostazol – zvyšují nabídku cAMP. Dipyridamol zvyšuje nabídku opět aktivací adenylátcyklázy, naopak cilostazol inhibuje degradaci cAMP blokádou fosfodiesterázy 3 (PDE-3). Prostanoidy tlumí aktivaci trombocytu zprostředkovanou ADP receptory tak, že aktivují tromboxan/prostaglandinové receptory ? (TPR?). Také stimulace těchto receptorů v trombocytu aktivuje adenylátcyklázu a zvyšuje nabídku cAMP. Obdobný proces, který probíhá v trombocytu, stimuluje adenylátcyklázu a zvyšuje nabídku cAMP též v hladké svalovině cévní stěny. Nepřekvapí proto, že prostacyklin či prostaglandiny řady E, cilostazol i dipyridamol, mají významný vazodilatační efekt, naopak tromboxan A2 stimuluje vazokonstrikci. Blokáda COX-1 nemá výraznější vazoaktivní efekt, je totiž snížena syntéza jak vazokonstrikčních, tak vazodilatačních prostanoidů. Podobně inhibice receptorů P2Y12 pro ADP nemá vazodilatační efekt, na povrchu hladké svaloviny tyto receptory nejsou.
Poslední skupinou jsou inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa, které vzájemnou vazbu trombocytů bivalentními proteiny (fibrinogenem, von Willebrandovým faktorem aj.) umožňují vlastní agregací. V profylaxi aterotrombotických u ICHDK či u jiných forem periferní aterosklerózy se inhibitory GP receptorů IIb/IIIa neužívají. Jak je patrno ze schématu aktivace trombocytů a míst farmakologického zásahu, všechny cesty se vzájemně prolínají a protidestičková léčiva se svým účinkem potencují (Obr. 2). Rozdělení na skupiny má tak spíše didaktický význam.

Inhibice tromboxanové cesty aktivace destiček

Blokáda syntézy vazokonstrikčního a destičky aktivujícího tromboxanu A2 (TXA2) patří k nejdéle užívaným strategiím tlumení primární hemostázy. V současné době užíváme pouze inhibitory syntézy TXA2 – čili blokátory cyklooxygenázy. Ireverzibilní inhibicí syntézy na úrovni COX (preferenčně izoenzymu COX-1) působí ASA. Mechanismem je acetylace serinu v katalytickém místě enzymu a inhibice konverze kyseliny arachidonové na prekurzory řady prostanoidů, zejména tromboxanu A2 či prostacyklinu. V bezjaderném trombocytu nedochází k resyntéze nové COX-1, farmakologický účinek nevratné blokády COX tak trvá na úrovni trombocytu po dobu jeho cirkulace, tj. asi týden. Při obnově asi 15 % destiček denně a při potřebě inhibovat více než 60 % trombocytů můžeme předpokládat, že plný protektivní účinek přetrvává asi dva dny, dávkovat ASA proto můžeme i obden. Pouze u stavů se zrychlenou výměnou trombocytů, jak je tomu například u diabetiků, je třeba dodržet jednodenní cyklus.
Nevýhodou podávání ASA je inhibice COX jak v trombocytech, tak v endoteliích. Díky rychlé resyntéze COX-1 v endoteliích je tvorba prostacyklinu tangována jen krátce. Proto by terapeutická hladina ASA měla přetrvávat jen krátce. Takové expozice je dosaženo při resorpci ASA v žaludku a proximálním duodenu. Naopak aplikace malých dávek ASA opakovaně či podávání pomalu se resorbujících tablet není vhodné, prostacyklin je inhibován dlouho a ochuzujeme se o jeho vazoprotektivní funkce.
Druhým úskalím je resorpce ASA. Slabá hydrofilní kyselina, jakou je ASA, se resorbuje jen v nedisociovaném stavu, tj. při pH pod 3,5. Z těchto důvodů je aplikace enterosolventních tablet nevýhodná, doloženy jsou nespolehlivá dostupnost a nedostatečnicméně inhibice TXA2 u enterosolventních tablet různých výrobců.(5) Podobně je problematické časté podávání ASA spolu s inhibitory protonové pumpy (IPP). Díky vzestupu pH nad 3,5 dochází k disociaci molekuly a resorpce v žaludku a v proximálním duodenu je nízká a velmi nespolehlivá. Acetylsalicylová kyselina ve střevě je substrátem tzv. aspirinových esteráz, které deacetylují ASA na kyselinu salicylovou, která již není schopna acetylace katalytického místa a nevratné inhibice COX. Kyselina salicylová je však schopna inhibovat aktivitu COX reverzibilně, pravděpodobně snížením její exprese. Obdobné esterázy, které degradují ASA v enterocytu, jsou též v játrech. Rozhodující inhibice trombocytární COX-1 probíhá proto v portálním oběhu.
Snížení protidestičkové odpovědi na ASA je pravděpodobně klinicky významné. Retrospektivní analýza dánského registru 20 tisíc nemocných léčených ASA (bez klopidogrelu) v rámci sekundární prevence ukázala, že u nemocných léčených IPP byl účinek ASA snížen, výskyt KV mortality, iktu či infarktu myokardu se zvýšil o 46 % (RR 1,46; 95% CI 1,33–1,61, p < 0,001).(6) Nález bude nutno ověřit prospektivní kontrolovanou studií, nicméně naléhavé podezření nevhodnosti této kombinace existuje již nyní. Za snížení rizika krvácení do zažívacího traktu platíme příliš vysokou daň – významnou ztrátou efektu, čili s „vaničkou vyléváme i dítě“.
Sekundární prevence, tj. podávání protidestičkové léčby u osob s přítomností choroby na bázi aterotrombózy, je hlavní doménou aplikace ASA. Tato indikace je podložena plejádou studií. Nejrozsáhlejší je metaanalýza ATC (Antithrombotic Trialists‘ Collaboration) z roku 2002, která zahrnula celkem 287 studií se 135 tisíci nemocných.(7) Tato prvá analýza skupiny ATC se zabývala efektem protidestičkové léčby u jednotlivých skupin nemocných podle diagnózy. Protidestičková léčba (ve většině studií šlo o ASA) vedla ke snížení vaskulárních příhod o čtvrtinu, z toho výskyt nefatálních myokardiálních infarktů byl redukován o třetinu, nefatální cévní mozkové příhody více než o čtvrtinu a vaskulární mortalita klesla o šestinu.
V podskupině více než 9 tisíc nemocných zařazených na základě přítomnosti periferně lokalizovaného aterosklerotického postižení (zejména ICHDK) snížila protidestičková léčba riziko recidivy iktu, infarktu myokardu nebo úmrtí z vaskulární příčiny o 23 %, p < 0,004 (Obr. 3). Obdobný efekt byl doložen v kohortě nemocných s klaudikacemi (pokles o 23 %) či po revaskularizaci v periferní lokalizaci (při revasná kularizaci plastikou o 29 %, při revaskularizaci bypassem o 22 %). Nedostatkem této metaanalýzy je skutečnost, že protidestičková léčba byla hodnocena dohromady a nikoli podle konkrétního léčiva. Kyselina acetylsalicylová byla sice mezi sledovanými léčivy (klopidogrel, dipyridamol aj.) zastoupena nejsilněji, nicméně nelze vztahovat příznivý efekt pouze na ni.
V následující analýze ATC z roku 2009 byl efekt hodnocen z pohledu užitého léku, naopak nebyl analyzován aspekt základní diagnózy.(8) Při hodnocení účinku ASA v sekundární prevenci poklesl výskyt závažných cévních příhod významně, tj. asi o pětinu – RR 0,81 (95% CI 0,75–0,87). Obdobný pokles byl doložen při sledování výskytu cerebrovaskulárních či kardiovaskulárních příhod. Výskyt cévních komplikací v periferním systému sledován zvlášť nebyl. Přínos léčby vyjádřený počtem léčených, potřebných k zabránění příhody (number need to treat – NNT), se pohyboval kolem 50 léčených v průběhu jednoho roku léčby. Tento účinek byl nezávislý na pohlaví, věku, přítomnosti cukrovky nebo hypertenze.
Efektem acetylsalicylové kyseliny v prevenci cerebro- a kardiovaskulárních chorob u nemocných s ICHDK se zabývala metaanalýza 18 studií s více než pěti tisíci probandy.(9) Ta sledovala efekt samotné ASA či ASA v kombinaci s dipyridamolem. Ač byla analýza z pohledu statistického velmi slabá – měla jen 70% sílu zjistit 20% rozdíl v efektu – byl pozorován významný efekt v profylaxi mozkových příhod, tj. pokles incidence o více než třetinu (RR 0,64; 95% CI 0,42–0,99). Výskyt primárního ukazatele efektu, tj. mortality, infarktu myokardu či závažného krvácení klesl sice o čtvrtinu, statistického významu však nedosáhl (RR 0,75; 95% CI 0,48–1,18). I přes nedostatky tato analýza též potvrzuje efekt ASA v sekundární prevenci u nemocných s ICHDK.
Specifickou podskupinou jsou nemocní s asymptomatickou ICHDK definovanou poklesem ABI (ankle-brachial index) pod 0,9. Jediná studie – The Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial – se zabývala efektem ASA u nemocných se sníženým ABI.(10) Bohužel hodnota indexu ABI ? 0,95 potřebná pro zařazení do studie byla příliš vysoká a definovaná populace tak neodpovídala běžně uznávané definici asymptomatické ICHDK. Rovněž roční incidence kombinovaného ukazatele (fatální i nefatální vaskulární příhoda či nutnost revaskularizace) byla kolem 1,2 %, tedy příliš nízká, než by odpovídala skupině s přítomnou ICHDK. Absence efektu ASA na morbiditu či mortalitu v této studii proto nepřekvapuje.
Shrneme-li, pak u nemocných s ICHDK nemáme k dispozici robustní studii, která by sledovala efekt ASA u nemocných s ICHDK. Nicméně řada metaanalýz dokládá příznivý efekt ASA na pokles aterotrombotických příhod v dané indikaci. Poslední, tj. 9. doporučení ACCP, podávání ASA v dávce 75–100 mg denně (či alternativně klopidogrel v dávce 75 mg denně) jednoznačně doporučuje a hodnotí prospěch na úrovni 1A (Tab. 1).(11) Obdobně působící triflusal, rovněž inhibitor COX-1, má proti ASA dvě výhody. První je slabší blokáda COX-1 v endoteliích, útlum syntézy prostacyklinu je tak menší. Druhou je skutečnost, že jeho efekt není snížen současným podáním IPP. Při srovnatelné účinnosti byl ve srovnání s ASA bezpečnější. Triflusal má doklady o efektu v rámci sekundární prevence mozkových příhod, specifické studie u ICHDK však chybí. V indikaci prevence aterotrombotických příhod je užíván v řadě zemí Evropy a v USA, v České republice dostupný není.(12) Duálně působící pikotamid inhibuje jak COX-1, tak tromboxanové receptory TPß. Ve studii DAVID byl u diabetiků s periferními formami aterosklerózy pikotamid porovnáván s ASA.(13) Během dvou let podávání se incidence vaskulárních příhod (fatálních i nefatálních) sice snížila, statistického významu však dosaženo nebylo. Použití pikotamidu je schváleno v USA, v Evropě dostupný není.
Inhibice ADP cesty aktivace destiček Receptory pro ADP typu P2Y12 na membráně trombocytu jsou důležitou cestou regulace aktivity primární hemostázy. Přirozeným antagonistou ADP, stejně jako tromboxanu A2, je prostacyklin (PGI2). Poměr stimulace receptorů TPß ligandem TXA2 a receptorů P2Y12 aktivovaných ADP k aktivitě receptorů TP? stimulovaných PGI2 rozhoduje o výsledné aktivaci adenylátcyklázy a tvorbě cyklického adenozin-monofosfátu (cAMP), klíčové signální molekuly inhibující expresi vazných receptorů IIb/IIIa na povrchu trombocytu (Obr. 2). Stimulace receptorů P2Y12 aktivitu adenylát-cyklázy brzdí, nabídka cAMP se snižuje a stimuluje se exprese výše zmíněných receptorů IIb/IIIa, což umožňuje vlastní agregaci. Paralelně vede stimulace P2Y12 též k degranulaci destiček. Působením blokátorů ADP receptorů na úrovni agregace i degranulace jim zajišťuje vysokou potenci v profylaxi aterotrombotických příhod.
Základní rozdělení blokátorů ADP receptorů je podle vratnosti inhibice – na ireverzibilní (prasugrel, klopidogrel a tiklopidin) a reverzibilní (tikagrelor). Ireverzibilní inhibitory se váží na receptor kovalentní vazbou a inaktivují jej trvale. Trombocyt tak není schopen aktivace pomocí ADP po celou dobu cirkulace v krvi, tj. i po poklesu koncentrace léčiva. Naopak inhibice trombocytů reverzibilním inhibitorem tikagrelorem je závislá na aktuální koncentraci léčiva, vazba na receptor je krátkodobá (k vazbě i k disociaci dochází již v rámci minut), takže po poklesu hladiny léčiva se destičkové funkce rychle obnovují.
Ireverzibilní inhibitory jsou odvozeny od thienopyridinu a je nutno je bioaktivovat na farmakologicky účinný metabolit. Problémem prvé a druhé generace thienopyridinových blokátorů ADP receptorů (tiklopidinu a klopidogrelu) je pomalost a variabilita této bioaktivace. Ta trvá i při podání nasycovací dávky několik hodin. Navíc v případě klopidogrelu může být konverze na aktivní thiolový metabolit 2-oxo klopidogrelu ovlivněna na úrovni resorpce aktivitou efluxní pumpy – glykoproteinu P (P-gp) a na úrovni biokonverze aktivitou izoenzymů CYP – zejména oxidázy CYP2C19. Oba systémy jsou polymorfní, významné procento populace má genotypy s vysokou či naopak nízkou aktivitou jak transportního, tak metabolického systému. Je-li resorpce klopidogrelu do systémového oběhu nízká či je-li příliš velká část klopidogrelu degradována esterázami, je protidestičkový účinek nedostatečný. Stav je označován jako „high on treatment platelet reactivity“. Naopak nízká aktivita P-gp či hyperfunkční polymorfismy oxidázy CYP2C19 významně zvyšují výsledný farmakologický účinek klopidogrelu. V kavkazské populaci se heterozygotní genotypy s nižší či homozygotní typy s nulovou aktivitou CYP2C19 (CYP2C19*1/*2, *1/*3, ev. CYP2C19*2/*2, *2/*3, *3/*3) vyskytují ve 20–30 %, genotypy s vyšší aktivitou (CYP2C19*1/*17 či CYP2C19*17/*17) asi u 20 %. Hyperfunkční a hypofunkční genotypy P-gp (ABCB1 polymorfismus typu TT, event. CC) se vyskytuje shodně asi u čtvrtiny populace, polovina má pumpu středně aktivní typu genotypu TC. Výsledná mozaika fenotypů ovlivňujících resorpci a aktivaci klopidogrelu je tak velmi pestrá.(14, 15) Klinický efekt klopidogrelu je proto zatížen vysokou interindividuální variabilitou.
Přihlédneme-li dále k tomu, že biologickou dostupnost i aktivaci ovlivňuje řada lékových interakcí, například s inhibitory protonové pumpy (IPP), v populaci léčené klopidogrelem máme široké spektrum nemocných s různou odpovědí na léčbu. U nemocných léčených současně kyselinou acetylsalicylovou, což je většina nemocných, přistupuje ještě variabilní dostupnost ASA při časté komedikaci s IPP. Je tak zcela logické, že studie zabývající se zpravidla významem jen jednoho či dvou faktorů nepodávají koncizní výsledky.
Problém s variabilní dosažitelností, variabilní bioaktivací a s pomalým nástupem účinku byl v rámci skupiny ireverzibilních inhibitorů ADP receptorů vyřešen zavedením prasugrelu. Jeho resorpce i bioaktivace jsou neproblematické, nejsou výrazně ovlivněny farmakogenetickými vlivy ani lékovými interakcemi. Inovací ve skupině bylo zavedení reverzibilních inhibitorů receptoru P2Y12 pro ADP, konkrétně tikagreloru. Rozhodující část účinku je zprostředkována mateřskou molekulou, není nutná bioaktivace. Inter- i intraindividuální variabilita efektu je díky tomu malá. Kratší dobou působení je sníženo riziko krvácení v případě úrazu či nutnosti chirurgické intervence, jsou však kladeny větší nároky na spolupráci nemocného. Klinický efekt obou nových inhibitorů ADP receptorů byl zatím úspěšně ověřen u nemocných po akutní koronární příhodě. V indikaci sekundární prevence u ICHDK jsou již studie prověřující účinek, výsledky však je možno očekávat až za několik let (http: clinicaltrials.gov/).
Inhibitorů receptorů P2Y12 pro ADP máme sice více, nicméně k profylaxi recidivy vaskulárních příhod u nemocných s ICHDK jsou uvolněny pouze klopidogrel a tiklopidin jako alternativa acetylsalicylové kyseliny. Ireverzibilní blokátor ADP receptorů s výhodnější farmakokinetikou – prasugrel či reverzibilní inhibitor tikagrelor – v sekundární prevenci aterotrombotických příhod při postižení periferních částí tepenného řečiště indikovány zatím nejsou. Vzhledem k tomu, že od užívání tiklopidinu je zřetelný ústup pro jeho nižší bezpečnost, zůstává jako hlavní představitel skupiny klopidogrel. Účinek tohoto ireverzibilního blokátoru ADP receptorů byl v indikaci profylaxe cévních příhod u nemocných s ICHDK prověřován jak v monoterapii proti ASA, tak v kombinaci s ASA.
Největší studií prověřující efekt monoterapie klopidogrelem proti ASA byla studie CAPRIE v indikaci sekundární prevence aterotrombotických příhod.(16) Ve třech podskupinách po téměř 8 tisících nemocných – po infarktu myokardu, po iktu či s ICHDK – byl prověřován efekt obou léků na pokles KV mortality a morbidity. V podskupinách nemocných – po mozkové příhodě či infarktu myokardu – byl efekt obou léčebných strategií srovnatelný. Avšak u skupiny nemocných indikovaných do studie díky primární lokalizaci aterosklerotického postižení v periferii tepenného řečiště (zejména nemocní s ICHDK) byl efekt klopidogrelu na pokles závažných cévních příhod významně větší. Snížení výskytu mozkových příhod, infarktu myokardu či úmrtí z cévních příčin bylo téměř o čtvrtinu (RR 23,8; 95% CI 8,9–36,2; p = 0,0028). Nutnost amputace končetiny pro ICHDK byla rovněž sledována, její incidence byla při obou léčebných strategiích stejná. Bezpečnost, zejména výskyt závažného krvácení, se v obou léčebných větvích nelišila. Během téměř dvou let léčby se incidence jakéhokoliv krvácení pohybovala těsně pod 10 %, výskyt závažných hemoragických příhod se v obou skupinách držel kolem 1,5 %. Klopidogrel je tak v profylaxi závažných aterotrombotických komplikací u nemocných s periferní aterosklerózou (zejména u ICHDK) účinnější než kyselina acetylsalicylová při srovnatelné bezpečnosti.
V indikaci léčby nemocných s ICHDK je sice klopidogrel výhodnější než ASA, nicméně úhrada z prostředků všeobecného zdravotního pojištění je dána indikačním omezením. Klopidogrel je sice výhodnější alternativou ASA, avšak úhrada klopidogrelu v této indikaci je omezena na nemocné s doloženou nesnášenlivostí či kontraindikací podání kyseliny acetylsalicylové.
Ve studii CAPRIE byla porovnávána dvojí strategie protidestičkové léčby v monoterapii. Jaké však je postavení duální protidestičkové léčby, tedy kombinace ASA s klopidogrelem v sekundární prevenci u nemocných s ICHDK? Tuto otázku řešila studie CHARISMA u nemocných s chronickým aterosklerotickým postižením v různé lokalizaci.(17) Téměř čtvrtina ze sledovaných nemocných byla indikována na základě dokumentovaného aterosklerotického postižení v periferním řečišti. V celé skupině byl doložen jen minimální pokles příhod, benefit byl zcela eliminován vzestupem krvácivých komplikací. Podskupina nemocných s ICHDK nebyla separátně hodnocena. Na základě této studie je pravděpodobné, že duální protidestičková léčba kombinací ASA s klopidogrelem u nemocných s ICHDK indikována není.
Shrneme-li, pak indikace klopidogrelu u nemocných s ICHDK má jednoznačné zázemí v klinických studiích. V této podskupině nemocných je pravděpodobně účinnější alternativou kyseliny acetylsalicylové. Dle 9. doporučení ACCP máme doklady o efektu klopidogrelu v této indikaci na úrovni IA (Tab. 1).(11) Indikace klopidogrelu či ASA je potvrzena nejen u symptomatických nemoctrombocytární ných, ale i u nemocných po revaskularizačním chirurgickém či perkutánním zákroku (zpravidla s doloženým efektem na úrovni 1A). Duální protidestičková léčba kombinací ASA s klopidogrelem v obecné populaci nemocných s ICHDK indikována není, riziko krvácivých komplikací převyšuje benefit.
Nové, účinnější inhibitory trombocytárních ADP receptorů – prasugrel a tikagrelor – nemají v indikaci profylaxe aterotrombotických příhod u nemocných s ICHDK ještě data o prospěšnosti, nicméně dvě studie sledující efekt za různých terapeutických podmínek probíhají a dá se předpokládat, že i v této indikaci najdou nové inhibitory ADP receptorů významné uplatnění.

Další možnosti stabilizace destiček zvýšením nabídky cAMP

Zvýšení nabídky cAMP v trombocytu snižuje odpověď ke stimulaci na různé podněty, dochází tím ke stabilizaci destiček. Zvýšit nabídku cAMP můžeme, vedle inhibice COX-1 či blokády ADP receptorů P2Y12, také přímou stimulací jeho syntézy dipyridamolem či nepřímo aktivací receptorů TP? vazodilatačními prostanoidy (zejm. prostaglandinem E1) či snížením degradace cAMP cilostazolem inhibujícím izoenzym – fosfodiesterázu 3 v trombocytu (Obr. 2). Jak dipyridamol, tak cilostazol mají doložen příznivý efekt v sekundární prevenci mozkových příhod.(18–20) V indikaci profylaxe trombotických komplikací u nemocných s ICHDK však doklady o efektu nemáme.
Otázka, zda dipyridamol má příznivý účinek též v indikaci prevence jiných příhod než mozkových, byla zodpovězena metaanalýzou provedenou Cochraneovým institutem.(21) Do analýzy bylo zařazeno 29 studií provedených u 23 tisíc účastníků v kontrolovaných studiích srovnávajících efekt dipyridamolu, efekt ASA a efekt jejich kombinace. Při sledování vaskulární morbidity a mortality v oblasti koronárního a periferního řečiště nebyl pozorován žádný účinek dipyridamolu (samotného či přidaného do kombinace s ASA), efekt nebyl ovlivněn typem základního aterosklerotického postižení, ani dávkou dipyridamolu. Pouze při analýze účinku na cévní komplikace v mozkové cirkulaci byl doložen statisticky významný, ale hraniční pokles výskytu cerebrovaskulárních příhod (iktu a tranzitorních atak) o 12 %.
U cilostazolu, který bohužel v ČR není dostupný, máme řadu studií dokládajících zlepšení kvality života a prodloužení klaudikační vzdálenosti, tento efekt však pravděpodobně vyplývá spíše z vazodilatace. Doklady, že by se na příznivém účinku, tj. prodloužení klaudikační vzdálenosti podílela inhibice primární hemostázy, nemáme. Vzhledem k tomu, že v sekundární prevenci mozkových příhod se antitrombotický efekt významně uplatňuje, je pravděpodobný též protidestičkový účinek u nemocných s ICHDK.(22, 23) Význam cilostazolu v sekundární prevenci ICHDK doložen není, v metaanalýze bylo pozorováno pouze prodloužení klaudikačních vzdáleností, nikoli však pokles vaskulární mortality či morbidity.(24) Poslední skupinou léků, které se užívají k léčbě ICHDK a které mají vliv také na primární hemostázu, jsou vazodilatační prostaglandiny – zejména prostaglandin E1 – alprostadil, jeho analog – limaprost a prostaglandin I2 – prostacyklin. Za významnější účinek těchto prostaglandinů je sice pokládána vazodilatace a úprava endoteliální dysfunkce, inhibice agregace trombocytů je však rovněž významná. Nové práce dokládají nezanedbatelný protidestičkový efekt alprostadilu a limaprostu, který byl srovnatelný s inhibitory ADP receptorů.(25) Při testování protidestičkového účinku stanovením fosforylace VASP byla doložena významná potenciace účinku alprostadilu přidáním cilostazolu.(26) Je tak pravděpodobné, že protidestičkový účinek jak cilostazolu, tak alprostadilu a dalších vazodilatačních analog prostanoidů se významnou měrou podílí na klinickém efektu u ICHDK.
Účinek inhibitorů receptoru PAR-1 – vorapaxaru a atopaxaru – u nemocných s ICHDK není prověřen. Nicméně do sekundárně preventivní studie TRA 2°P – TIMI 50 byli zařazeni nemocní též s ICHDK.(27) Při základní léčbě ASA (často v kombinaci s klopidogrelem) došlo ke snížení výskytu významných aterotrombotických příhod po přidání vorapaxaru, nicméně výsledný přínos byl eliminován nárůstem krvácení. Podskupina nemocných indikovaných do studie na základě přítomnosti ICHDK nebyla separátně. Studie, která by analyzovala efekt vorapaxaru proti ASA či klopidogrelu, je připravována.

Efekt protidestičkové léčby u podskupin nemocných s ICHDK

Účinek protidestičkových léků u nemocných s klaudikacemi indikovaných ke konzervativnímu postupu, tj. po vyloučení nemocných s pokročilejšími stadii choroby (definice podskupiny dána tíží choroby II Fontainovy klasifikace), se zabývala recentní metaanalýza Cochraneovy databáze.(28) Do analýzy bylo zařazeno 12 studií s více než 12 tisíci nemocných s klaudikacemi. Protidestičková léčba (převážně reprezentovaná ASA či klopidogrelem) významně snížila výskyt celkové mortality o čtvrtinu (RR 0,76; 95% CI 0,60–0,98), kardiovaskulární mortality téměř o polovinu (RR 0,54; 95% CI 0,32–0,93) a kardiovaskulárních příhod nesignifikantně o pětinu (RR 0,80; 95% CI 0,63–1,01) při srovnání vůči placebu. Riziko progrese ICHDK a nutnosti revaskularizace končetiny významně stouplo o třetinu (RR 0,65; 95% CI 0,43–0,97). Analýza efektu jednotlivých protidestičkových léků vůči placebu nebyla konkluzívní, data tak máme pouze pro skupinu jako celek.
Při vzájemném porovnání efektu antriagregancií byly k dispozici jen dvě studie – jedna s klopidogrelem, druhá s pikotamidem (inhibitor COX-1 a současně receptorů TPß pro tromboxan A2), komparátorem byla v obou studiích ASA. Analýza sice ukázala větší efekt léčby nepostavené na ASA: mortalita poklesla o více než čtvrtinu (RR 0,73; 95% CI 0,58–0,93) a kardiovaskulární příhody o pětinu (RR 0,81; 95% CI 0,67–0,98), nicméně počet sledovaných událostí byl nízký a obě studie byly analyzovány až retrospektivně, takže validita pozorování není veliká.
Další významnou podskupinou jsou nemocní po endovaskulární revaskularizaci pro ICHDK. V této indikaci byl efekt sledován v plejádě malých studií, ke zhodnocení jejich validity bylo nutno volit metaanalýzu. Poslední rozbor z roku 2012, který byl proveden Cochraneovým institutem, zařadil do analýzy více než 3,5 tisíce nemocných ve 22 studiích.(29) Po 6 měsících léčby byl doložen signifikantní pokles reokluzí o více než polovinu (RR 0,40; 95% CI 0,19–0,84) při užití standardních a vyšších dávek ASA (podávané zpravidla v kombinaci s dipyridamolem), nikoli však při aplikaci dávek nízkých. Po 12 měsících byl efekt stále zachován. Kombinace duální protidestičkové léčby či kombinace protidestičkové terapie s různými typy antikoagulancií byla proti monoterapii účinnější, nicméně studie byly malé a do výsledné analýzy nebyl zahrnut výskyt závažných krvácivých komplikací. Výsledky tak nelze jednoznačně interpretovat.
Obdobná situace je u nemocných po chirurgické revaskularizaci bypassem. Nedostatek dat nedovoluje jednoznačné doporučení. Studie se často zabývají jen úzkou podskupinou nemocných, mají malou statistickou sílu či jsou stran posuzované populace velmi nehomogenní. Určitou výjimkou je studie CASPAR u nemocných po chirurgické intervenci distálně od kolenního kloubu.(30) V této studii byl u více než čtyř stovek nemocných testován efekt samotné ASA a duální léčby ASA s klopidogrelem v prevenci reokluze tepny či dalších významných komplikací v intervenované oblasti. V celé kohortě nebyl doložen efekt kombinační léčby, dokonce nebyl zaznamenán ani pozitivní trend. Pouze nemocní po implantaci cévní protézy získali prospěch z duální léčby, výskyt lokálních komplikací (trombotická okluze apod.) poklesl o třetinu (RR 0,65; 95% CI 0,45–0,95). Díky malým počtům nemocných při podskupinové analýze však nelze data ani zde zevšeobecňovat.
Doporučené postupy – poslední 9. verze ACCP – hodnotí v indikaci chirurgické revaskularizace bypassem či revaskularizaci angioplastikou podávání ASA v dávce 75–100 mg denně či klopidogrelu 75 mg denně indikaci jako jednoznačně efektivní se silnou evidencí na úrovni IA.(11) Přehled optimálních antitrombotických postupů je uveden v Tab. 1, klasifikace přínosu v Tab. 2.
Jak postupovat v případě implantace lékových a nelékových stentů či užití dilatačních balónků potažených imunosupresivem? Ač je tato otázka často pokládána, nemá jednoznačnou odpověď. Chybí kontrolované klinické studie u nemocných s ICHDK, a tak zavedené postupy jsou odvozeny od analogických situací u nemocných s intervencí v koronární oblasti. Poslední doporučení ACCP tuto situaci řeší jen rámcově, nezohledňují ani kalibr intervenované tepny, ani typ stentu, ani rozdíly v postintervenčním období a dlouhodobou profylaxi. Autoři doporučení dávají přednost monokomponentní protidestičkové léčbě ASA či klopidogrelu před léčbou duální. Nicméně, vzhledem k evidenci a síle důkazů na úrovni 2C je toto doporučení postaveno na převažujícím, ale nejednotném názoru odborníků. Domníváme se proto, že přístup je nutno volit podle konkrétní situace.
Při intervenci velkých tepen (ilické a femorální) s implantací stentu je riziko trombózy významně zvýšeno pouze v časné době po intervenci. V souladu se zavedenou praxí podáváme na dobu jednoho měsíce duální protidestičkovou léčbu kombinací ASA v dávce 100 mg a klopidogrelem v dávce 75 mg. Dlouhodobě pak volíme léčbu ASA nebo klopidogrelem. Při ošetření tepen menšího kalibru (v podkolenní oblasti) po implantaci stentu či při užití dilatačního balónku potaženého imunosupresivem prodlužujeme zpravidla duální protidestičkovou léčbu na něanalyzována kolik měsíců, vlastní délka bude záležet na výsledku vlastního výkonu. Per analogiam s koronární oblastí nepřesáhne délka duální léčby 6–12 měsíců. Při analýze publikovaných výsledků s implantací „lékem-potažených balónků“ či lékových stentů není na renomovaných pracovištích ve světě jednotný postup. Nicméně iniciální, zpravidla jednoměsíční duální protidestičková léčba je při výkonech v podkolenní oblasti či při užití lékových stentů i ve větších tepnách standardem.(31, 32)

Efekt protidestičkové léčby v kombinaci s antikoagulancii

Obecně řečeno, tuto kombinaci (reprezentovanou zpravidla ASA či klopidogrelem a warfarinem) indikujeme výjimečně. Pro nemocné s nekomplikovanou ICHDK riziko krvácení převažuje nad přínosem (evidence IB). Pouze u nemocných s akutně či subakutně uzavřenou cévní spojkou či trombembolickou komplikací volíme inhibici primární i sekundární hemostázy (evidence 2C).
Závěrem lze konstatovat, že u nemocných s ICHDK má protidestičková léčba významné postavení, na prvním místě jsou jistě kyselina acetylsalicylová a klopidogrel. Při volbě mezi nimi zohledňujeme efekt, ten je pravděpodobně vyšší při volbě klopidogrelu, i náklady, které jsou zase nižší při podávání ASA. Pro rozhodující většinu nemocných volíme protidestičkovou léčbu jedním léčivem. Protidestičková léčba se uplatní v sekundární prevenci ICHDK 1) u nemocných s asymptomatickým periferním aterosklerotickým postižením, 2) u nemocných se symptomatickým aterosklerotickým postižením (např. s klaudikacemi), 3) u nemocných po revaskularizaci léze pomocí PTA či implantací bypassu, 4) u nemocných s kritickou končetinovou ischémií s klidovými bolestmi či s trofickým defektem (v období před intervencí či nelze-li intervenci provést).
V budoucnosti je pravděpodobné, že v profylaxi aterotrombotických příhod u nemocných s ICHDK se osvědčí též nové inhibitory ADP receptorů: prasugrel a tikagrelor. Nejasná v této indikaci je zatím úloha vyvíjených inhibitorů destičkových trombinových receptorů PAR-1.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

**

Literatura

1. PETERS, RJ., MEHTA, SR., FOX, KA., et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation, 2003,108, p. 1682–1687.
2. DIENER, HC., BOGOUSSLAVSKY, J., BRASS, LM., et al. MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 331.
3. BHATT, DL., FOX, KA., HACKE, W., et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, p. 1706.
4. DIENER, HC., CUNHA, L., FORBES, C., et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996, 143, p. 1.
5. COX, D., MAREE, AO., DOOLEY, M., et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin in healthy volunteers. Stroke, 2006, 37, p. 2153–2158.
6. CHARLOT, M., GROVE, EL., HANSEN, PR., et al. Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study. BMJ, 2011, 342, d2690.
7. Antithrombotic Trialists‘ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002, 324, p. 71–86.
8. Antithrombotic Trialists‘ (ATT) Collaboration, BAIGENT, C., BLACKWELL, L. et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collabometa-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet, 2009, 373, p. 1849–1860.
9. BERGER, JS., KRANTZ, MJ., KITTELSON, JM., HIATT, WR. Aspirin for the prevention of cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: a meta-analysis of randomized trials. JAMA, 2009, 301, p. 1909–1919.
10. FOWKES, FG., PRICE, JF., STEWART, MC., et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA, 2010, 303, p. 841–848.
11. ALONSO-COELLO, P., BELLMUNT, S., McGORRIAN, C., et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141(Suppl.), e669S–690S.
12. COSTA, J. Triflusal for preventing serious vascular events in people at high risk. Cochrane Database Syst Rev, 2005, CD004296.
13. NERI SERNERI, GG., COCCHERI, S., MARUBINI, E., et al. Picotamide, a combined inhibitor of thromboxane A2 synthase and receptor, reduces 2-year mortality in diabetics with peripheral arterial disease: the DAVID study. Eur Heart J, 2004, 25, p. 1845–1852.
14. WALLENTIN, L., JAMES, S., STOREY, RF., et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet, 2010, 376, p. 1320–1328.
15. MEGA, JL., CLOSE, SL., WIVIOTT, SD., et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet, 2010, 376, p. 1312–1319.
16. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet, 1996, 348, p. 1329. 17. BHATT, DL., FOX, KA., HACKE, W., et al. CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 54, p. 1706.
18. DIENER, HC., CUNHA, L., FORBES, C., et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci, 1996, 143, p. 1.
19. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet, 2006, 367, p. 1665–1673.
20. TIRSCHWELL, D. Aspirin plus dipyridamole was more effective than aspirin alone for preventing vascular events after minor cerebral ischemia. ACP Journal Club, 2006, 145, p. 57.
21. De SCHRYVER, ELM., ALGRA, A., van GIJN, J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patientswith vascular disease. Cochrane Database Syst Rev, 2007, CD001820.
22. MATSUMOTO, M. Cilostazol in secondary prevention of stroke: impact of the Cilostazol Stroke Prevention Study. Atheroscler Suppl., 2005, 6, p. 33.
23. SHINOHARA, Y., KATAYAMA, Y., UCHIYAMA, S., et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol, 2010, 9, p. 959.
24. ROBLESS, P., MIKHAILIDIS, DP., STANSBY, GP. Cilostazol for peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev, 2008, CD003748.
25. SHENKMAN, B., EINAV, Y., SALOMON, O., et al. Testing agonist-induced platelet aggregation by the Impact-R [Cone and plate(let) analyzer (CPA)]. Platelets, 2008, 19, p. 440–446.
26. YAMAMOTO, H., TAKAHASHI, K., WATANABE, H., et al. Evaluation of the antiplatelet effects of cilostazol, a phosphodiesterase 3 inhibitor, by VASP phosphorylation and platelet aggregation. Circ J, 2008, 72, p. 1844–1851.
27. SCIRICA, BM., BONACA, MP., BRAUNWALD, E., et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial. Lancet, 2012, 380, p. 1317–1324.
28. WONG, PF., CHONG, LY., MIKHAILIDIS, DP., et al. Antiplatelet agents for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev, 2011, CD001272.
29. ROBERTSON, L., GHOURI, MA., KOVACS, F. Antiplatelet and anticoagulant drugs for prevention of restenosis/reocclusion following peripheral endovascular treatment. Cochrane Database Syst Rev, 2012, CD002071.
30. BELCH, JJ., DORMANDY, J., CASPAR Writing Committee. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg, 2010, 52, p. 825–833, 833.e1–2. 31. FANELLI, F., CANNAVALE, A., BOATTA, E., et al. Lower limb multilevel treatment with drug-eluting balloons: 6-month results from the DEBELLUM randomized trial. J Endovasc Ther, 2012, 19, p. 571–580.
32. GRAY, WA., GRANADA, JF. Drug-coated balloons for the prevention of vascular restenosis. Circulation, 2010, 121, p. 2672–2680.

Tab. 1 Optimální antitrombotická léčba u jednotlivých typů ICHDK a evidence efektu podle 9. doporučení ACCP(11)

Typ ICHDK
asymptomatická ICHDK
symptomatická ICHDK (obecně)
ICHDK s klaudikacemi
ICHDK ve st. kritické ischémie
neindikovaná k revaskularizaci
ICHDK ve st. kritické ischémie
na podkladě embolie či trombózy
ICHDK s revaskularizací
perif. tepen angioplastikou (PTA)
s implantací či bez implantace stentu
ICHDK s chirurgickou
revaskularizací implantací bypassu
ICHDK s chirurgickou
revaskularizací implantací
cévní protézy do podkolení oblasti

Antitrombotická léčba Evidence efektu
– 75–100 mg ASA 1krát denně 2B
– 75–100 mg ASA 1krát denně nebo klopidogrel 75 mg denně 1A
– duální protidestičková léčba (ASA/klopidogrel) není indikována 2B
– kombinace protidestičkové léčby s warfarinem není indikována 1B
– 75–100 mg ASA 1krát denně nebo klopidogrel 75 mg denně 2C
– 75–100 mg ASA 1krát denně nebo klopidogrel 75 mg denně 2C
v kombinaci s vazodilatačními prostanoidy
– bezprostředně antikoagulace heparinem 2C
reperfúzní léčba chirurgicky, ev. trombolýzou
– 75–100 mg ASA 1krát denně nebo klopidogrel 75 mg denně 1A
– preference monokomponentní protidestičkové léčby nad duální léčbou 2C
– 75–100 mg ASA 1krát denně nebo klopidogrel 75 mg denně 1A
– preference monokomponentní protidestičkové léčby nad duální 1B
– duální protidestičková léčba 75–100 mg ASA 1krát denně 2C
+ klopidogrel 75 mg denně po dobu 1 roku

Tab. 2 Klasifikace doporučení
Třídy doporučení
třída I: existuje doklad nebo všeobecný souhlas, že daná léčba je prospěšná a účinná
třída II: jsou rozporné důkazy nebo nejednotný názor, že daná léčba je prospěšná a účinná
IIa: většina důkazů a poznatků ukazuje, že daná léčba je prospěšná a účinná
IIb: prospěšnost a účinnost dané léčby je méně přesvědčivá a podložená důkazy
třída III: daný postup by neměl být užíván
doklad o efektu
A: data jsou odvozena od nejméně dvou velkých randomizovaných klinických studií nebo z metaanalýzy
B: data jsou odvozena z jedné velké randomizované klinické studie a z dalších menších nebo nerandomizovaných studií
C: je všeobecný souhlas odborníků založený na menších studiích, případně na studiích retrospektivních či na registrech

O autorovi| 1Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., 2doc. MUDr. Debora Karetová, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav farmakologie 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie e-mail: jan.bultas@lf3.cuni.cz

Obr. 1 Terapeutické okno protidestičkových léků – léčebná strategie je dána inhibicí funkce 60–80 % trombocytů. Nižší inhibice je spojena s nadměrnou reaktivitou (high on-treatment platelet reactivity) a rizikem trombózy, naopak vyšší inhibice (high on-treatment platelet inhibition) zvyšuje riziko krvácení.
Obr. 2 Možnosti inhibice primární hemostázy. Klíčovým enzymem je adenylátcykláza (AC), ji aktivují či inhibují receptory na povrchu trombocytu. Výsledná nabídka cyklického adenozin-monofosfátu (cAMP) rozhoduje o výsledné aktivaci či stabilizaci destičky. Trojice membránových receptorů – tromboxan/prostaglandinový ß (TBß), ADP receptor P2Y12 a proteázou aktivované receptory 1 (PAR-1) neboli trombinové – adenylátcyklázu inhibují a trombocyt aktivují, naopak receptor TP? tento enzym aktivuje a destičku stabilizuje. Vedle aktivace adenylátcyklázy zvyšuje nabídku cAMP též zpomalení degradace tohoto „druhého posla“ blokádou fosfodiesterázy 3 (PDE-3). Vzhledem k řadě možností aktivace trombocytů máme i řadu léčebných strategií. Můžeme inhibovat syntézu tromboxanu A2 blokádou cyklooxygenázy-1 (COX-1), můžeme inhibovat funkci jednotlivých receptorů, můžeme přímo stimulovat adenylátcyklázu, můžeme zpomalit degradaci cAMP či v poslední fázi tlumit agregaci obsazením vazných míst na receptorech IIb/IIIa.
Obr. 3 Pokles výskytu KV příhod při podávání protidestičkových léků (zejména reprezentovaných ASA) v analýze ATC(7)

Ohodnoťte tento článek!