Průlomová bolest a nové možnosti léčby

U onkologických pacientů rozlišujeme dva základní druhy bolesti – bolest základní a bolest průlomovou. Každá z nich má různé charakteristiky a pro každou volíme jinou aplikační formu opioidních analgetik. Průlomová bolest představuje závažný klinický problém s negativním dopadem na celkovou úspěšnost analgetické léčby, kvalitu života a potřebu čerpání zdravotní péče. Dělíme ji dále na bolest spontánní idiopatickou bez zřejmé vyvolávající příčiny, bolest nahodilou incidentální, která může být předvídatelná při nějaké aktivitě nebo výkonu, a bolest nepředvídatelnou při mimovolních činnostech.

Souhrn

Průlomová bolest nastupuje velmi rychle během 3–5 minut, má krátké trvání průměrně 30–60 minut a její průměrná frekvence je 3–4 epizody za den. Vyžaduje proto analgetikum s velmi rychlým nástupem a krátkou dobou účinku, které se vyznačuje jednoduchou a bezpečnou aplikací. Tyto atributy splňují nové transmukózní formy fentanyl citrátu, který je od počátku roku 2011 dostupný v sublingvální a intranazální aplikační formě. Ostatní formy rychle nastupujících analgetik, jejichž doba nástupu účinku ale přesahuje 30 minut, jsou pro pomalý nástup účinku a vysoké riziko kumulace k léčbě průlomové bolesti nevhodné. Moderní aplikační formy opioidních analgetik jsou ale preskripčně omezeny na algeziology a jejich použití je ekonomicky značně náročné. Přinášejí však výhodu snížení počtu hospitalizací a zmenšení spotřeby čerpání zdravotní péče.

Summary

Krch, J. Breakthrough pain and new treatment options

We differentiate 2 basic types of pain in cancer patients – basic pain and breakthrough pain. Each of them has different characteristics and for each of them we choose a different application form of opioid analgesics. Breakthrough pain represents a serious clinical problem with a negative impact on the overall success of analgesic treatment, quality of life and healthcare utilization need. We further divide pain to spontaneous idiopathic pain without apparent evocatory cause, random incidental pain, which may be predictable after a certain activity or exercise and unpredictable pain during involuntary activities. Pain at the end of the dosing interval of analgesics regularly administered for basic pain is also classified as breakthrough pain. Breakthrough pain emerges very fast within 3–5 minutes, has a short duration of 30–60 minutes in average and its average rate is 3–4 episodes per day. Therefore an analgesic drug with a rapid onset and short duration of action, characterized by simple and safe application, is required. New forms of transmucosal fentanyl citrate, which are available in a sublingual and intranasal application form since early 2011, meet these requirements. Other forms of analgesics with rapid onset, whose onset of action is longer than 30 minutes, are unsuitable for the treatment of breakthrough pain because of the slow onset of action and a high risk of accumulation. The prescription of modern application forms of opioid analgesics is limited to algesiologists and their use is economically highly demanding. However they bring the advantage of reducing the number of hospitalizations and a decrease in healthcare consumption.

Problematika průlomové bolesti je v současné době jedním z nejdiskutovanějších výzkumných a klinických témat v léčbě nádorové bolesti. Poprvé byla průlomová bolest u onkologických pacientů popsána před více než 20 lety. Z každodenní klinické praxe je zřejmé, že průlomová bolest představuje závažný klinický problém s negativním dopadem na celkovou úspěšnost analgetické léčby, na kvalitu života a potřebu čerpání zdravotní péče. V časném stadiu maligního onemocnění trpí bolestí 30–40 % pacientů, v pokročilém stadiu je to již 70–90 %. Bolest je důležitou součástí celkové mortality a morbidity a musí být proto adekvátně léčena. Může být způsobena jak samotným nádorem a jeho prorůstáním do okolí, tak útlakem okolních tkání nebo metastázami ve vzdálených tkáních a orgánech. Bolest může být vyvolána i vyšetřovacími metodami a vlastní onkologickou léčbou. Chemoterapie může způsobit polyneuropatii provázenou nepříjemnými neuropatickými bolestmi a dysestéziemi. Také radioterapie může způsobit bolestivé komplikace, například při ozařování nádorů hlavy a krku vzniká bolestivá mukozitida, ozařování kolorektálního nádoru může vyvolat kolitidu a další bolestivé komplikace jako abdominální srůsty. Pacienti s nádorovou bolestí obyčejně zažívají kolísání v intenzitě bolesti, časté bývá přechodné zhoršení bolesti buď spontánní, nebo vyvolané pohybovou aktivitou, diagnostickou nebo léčebnou procedurou nebo nesprávně nastavenou analgetickou léčbou. Tato vzplanutí náhlé bolesti při dobře nastavené základní analgetické léčbě se nazývají průlomová bolest.

Definice jednotlivých druhů bolesti v onkologii

Při onkologickém onemocnění rozlišujeme dva základní druhy bolesti – bolest základní a bolest průlomovou. Základní bolest je definována jako stálá nebo pokračující dlouhotrvající bolest (trvající 12 a více hodin za den), která je vyvolána základním nádorovým onemocněním. Označuje se také jako bazální nebo perzistentní. Příkladem mohou být viscerální bolesti při nádoru pankreatu, žaludku, jater, nádoru plic s prorůstáním do dutiny hrudní nebo gynekologických nádorech v malé pánvi nebo neuropatické bolesti při útlaku nervového kořene u nádorů páteře. Výkyvy této bolesti jsou obvykle malé, proto je pravidelné podávání analgetik, většinou silných opioidů, efektivní a bolest může být touto léčbou uspokojivě kontrolována. Základní bolest můžeme podle původu dále dělit na nociceptivní, jestliže je bolest vyvolána poškozením měkkých tkání, kostních struktur nebo viscerálních orgánů, a neuropatickou, jejíž původ je v poškození nervových tkání. Nociceptivní bolest se dále dělí na somatickou a viscerální a je popisována jako tupá nebo ostrá, řezavá, pulzující nebo záchvatovitá.

Pro neuropatickou bolest se používají deskriptory jako pálivá, palčivá, brnivá, křečovitá, vystřelující. Každý z těchto druhů bolesti má i odlišný způsob léčby. U onkologických pacientů ale často dochází k epizodám zhoršení bolesti, a pokud tato bolest prolomí nastavenou analgetickou léčbu základní bolesti, nazývá se bolest průlomová. Průlomová bolest je definovaná jako krátkodobé vzplanutí bolesti vysoké intenzity a krátkého trvání při dobře nastavené léčbě základní bolesti. Proto je nutné každému pacientovi, který užívá opioidy s pomalým uvolňováním na léčbu základní bolesti, doplnit terapii ještě rychle nastupujícím, většinou opioidním, analgetikem pro zvládnutí krátkodobého zhoršení bolesti. Tato medikace, kterou doplňujeme základní léčbu, se nazývá rescue nebo záchranná medikace. Průlomová bolest je charakterizována jako bolest střední až vysoké intenzity, s průměrnou frekvencí výskytu 1–4krát za den, rychlým nástupem během 3–5 minut, krátkým trváním většinou 30–60 minut a má charakter podobný jako základní bolest – somatická nebo neuropatická (Tab. 1). Bolest je nepředvídatelná u velkého procenta případů (78,2 %). Pacienti s průlomovou bolestí mají obvykle i vyšší intenzitu základní bolesti než pacienti bez průlomové bolesti.

Tab. 1 Charakteristika průlomové bolesti

Výskyt a význam průlomové bolesti

Řada studií prokázala, že průlomová bolest je předpovědní známkou špatné prognózy onkologického onemocnění. Z dalších studií vyplývá, že průlomovou bolestí trpí 65–80 % pacientů s nádorovou bolestí a jiné studie ukázaly, že 90 % onkologických pacientů udává bolesti při pohybu. Další 2 prospektivní studie prokázaly, že častý výskyt průlomové bolesti snižuje spokojenost onkologických pacientů s opioidní léčbou. Průlomové bolesti se nejčastěji vyskytují u pacientů s nádorem plic, prostaty, konečníku a prsu, častý je i výskyt při metastatickém postižení kostí a páteře a u prorůstání nádorů do nervových pletení. Průlomové bolesti jsou velmi rozmanité a musí být vždy pečlivě odlišeny od pravidelných rekurentních zhoršení základní bolesti a jiných klinicky méně významných kolísání v intenzitě základní bolesti. Průlomová bolest má negativní vliv na kvalitu života pacienta (Obr. 1). Významně snižuje spokojenost pacienta s léčbou, omezuje pacienta v jeho běžných aktivitách a pracovní činnosti, zvyšuje jeho úzkost a depresi, negativně ovlivňuje kvalitu jeho spánku, narušuje sociální vazby v rodině i pracovním prostředí a v neposlední řadě i zvyšuje náklady na zdravotní péči. Její správná diagnostika a léčba mají proto zásadní vliv na kvalitu života pacienta a jeho celkovou spokojenost s léčbou.

Obr. 1 Vliv průlomové bolesti na kvalitu života

Typy a příčiny průlomové bolesti

Rozlišení průlomových bolestí na jednotlivé typy slouží jako podklad pro nastavení cílené léčby. Průlomovou bolest můžeme rozdělit na spontánní idiopatickou, bez zjevné příčiny, která je nepředvídatelná, dále na incidentální, vyvolanou nějakou činností nebo událostí, která se dále dělí na předvídatelnou, vyvolanou volním podnětem, a obtížně předvídatelnou, vyvolanou mimovolním podnětem (např. kašlem, zíváním, křečemi). Dalším typem průlomové bolesti je bolest vyvolaná léčebným zákrokem – procedurální bolest, která patří rovněž mezi předvídatelné (Obr. 2). Podle poslední nomenklatury se za průlomovou bolest nepovažuje přechodná epizoda bolesti bez základní bolesti, zhoršení základní bolesti, bolest během titrace opioidu pro základní bolest ani bolest na konci dávkovacího intervalu, protože tyto bolesti nesplňují kritéria průlomové bolesti. Průlomová bolest může být také definována podle více faktorů, jako jsou časová charakteristika, vyvolávající příčina, předvídatelnost, patofyziologie, etiologie a vztah k základní bolesti.

Obr. 2 Typy průlomových bolestí

Časové charakteristiky

Průlomová bolest je charakterizována svojí frekvencí, rychlostí nástupu a délkou trvání. Zatím nebyla nalezena žádná souvislost mezi těmito charakteristikami a demografickými daty pacienta, druhem nádoru nebo předchozí analgetickou léčbou. Léčba průlomových bolestí je ovlivňována dvěma základními časovými faktory. Prvním je rychlost nástupu bolesti, který může být náhlý až vteřinový, záchvatovitý nebo postupný. Průměrný nástup průlomové bolesti je ale velmi rychlý, udává se 3–5 minut (Obr. 3). Dalším zásadním faktorem je délka trvání průlomové bolesti, kterou můžeme rozdělit na krátkou (sekundy až 20 minut) a dlouhou (20 minut a více). Klasická průlomová bolest ale většinou netrvá déle než 60 minut s průměrnou délkou trvání kolem 30 minut (Obr. 4). Denní frekvence průlomových bolestí může být velmi rozmanitá od jedné do několika desítek, průměrná frekvence se uvádí 3–4krát za den.

Obr. 3 Rychlost nástupu průlomové bolesti
WEBSTER, LR: Breakthrough Pain in the Management of Chronic Persistent Pain Sydromes. Am J Manag Care, 2008, 14, p. 116–122.

Obr. 4 Délka epizody průlomové bolesti
Podle GÓMEZ-BATISTE, et al. J Pain Symptom Manage, 2002, 24, No. 1, p. 45–52.

Vyvolávající příčina

Nejsložitější na léčbu jsou spontánní idiopatické bolesti bez známé vyvolávající příčiny. Jednodušší je situace u bolestí vyvolaných známou příčinou, která se buď dá kauzálně léčit, nebo jí lze předcházet. Tyto bolesti se nazývají nahodilé incidentální, ale záleží také na tom, zda vyvolávající podnět je volní povahy, jako jsou pohyb, polykání, močení nebo vyprazdňování, který je předvídatelný, nebo se jedná o podnět mimovolní povahy, jako jsou kašel, odchod větrů, myoklonické záškuby nebo periody zvýšeného stresu, který je obtížně předvídatelný. U mimovolních příčin je efektivní léčba mnohem obtížněji nastavitelná.

Předvídatelnost

Předvídatelnost průlomové bolesti má velký vliv na dvě další věci – na distres, který z ní pacient pociťuje, a na obtížnost a úspěšnost její léčby. Předpověditelné bolesti jsou často, ale ne vždy, bolesti s jasnou příčinou. Pacient se naučí, že určité aktivity jako oblékání nebo chůze pravidelně vyvolávají bolest. Například ale bolest při svalových spazmech má jasnou příčinu, nedá se ale spolehlivě předpovědět. Také spontánní bolest může být výjimečně předvídatelná, i když zdaleka ne tak spolehlivě jako incidentální bolest. Určité typy spontánních bolestí mohou být spojeny s varovnými příznaky interní nebo externí povahy a ty mohou pacienta upozornit na blížící se bolest. Bolesti při léčebných procedurách jsou také lehce předvídatelné.

Patofyziologie

Podkladem průlomových bolestí mohou být mechanismy původu somatického, viscerálního nebo neuropatického. Podle recentní studie průlomové bolesti z roku 2010 somatickou bolest popisuje až 36–58 % pacientů, viscerální 17–24 %, neuropatickou 7–9 % a smíšenou bolest uvádí 13–21 % pacientů. Průlomové bolesti mají většinou stejný charakter jako bolest základní. Ačkoliv existuje velká variabilita ve vyvolávajících mechanismech, je zkušený lékař obyčejně schopen odhalit původ průlomové bolesti z klinického obrazu a příznaků udávaných pacientem. Například častá hluboká bolest pociťovaná lokálně nad dlouhými kostmi upozorňuje na somatický původ, zatímco intermitentní a difúzní abdominální křeče jsou viscerálního původu. Podobně vystřelující bodavá dysestézie jasně ukazuje na neuropatický původ bolesti.

Etiologie

Původem průlomových bolestí může být jak vlastní nádorové onemocnění a jeho vzdálené metastázy, tak protinádorová léčba, nebo jejich původ nelze přičíst ani jedné z těchto příčin. Průlomovou bolest spojenou s onkologickým onemocněním udává 65–76 % pacientů, průlomovou bolest spojenou s onkologickou léčbou 11–35 % pacientů a průlomovou bolest nezávislou na onkologickém onemocnění 1–19 % pacientů. Každá klinicky zřejmá příčina průlomových bolestí jako metastázy do kostí nebo jiných vzdálených orgánů, pooperační srůsty, postradiační mukozitida, osteoporotické fraktury obratlů nebo další odstranitelné příčiny by měly být co nejdříve odhaleny, aby mohla být zahájena cílená kauzální nebo paliativní léčba. Teprve při jejím neúspěchu přichází na řadu symptomatická léčba průlomové bolesti.

Vztah k základní bolesti

Průlomová bolest má vždy vztah k základní bolesti. Ta je buď dobře tlumená, pokud je frekvence průlomových bolestí do 4 za 24 hodin, nebo je nedostatečně tlumená, pokud je její výskyt častější než 4 epizody za den. Pak je potřeba zvýšit dávkování opioidů na základní bolest, většinou o 15–30 %.

Vyšetření pacienta s průlomovou bolestí

Bolest u onkologického pacienta musí být podrobně a pečlivě vyšetřena a lékař se musí snažit co nejlépe pochopit pacientovy obtíže, aby mohla být správně odlišena základní bolest od jednotlivých druhů průlomové bolesti. Protože léčba každého druhu průlomové bolesti se signifikantně liší, správná diagnostika typu bolesti má rozhodující vliv na úspěšnost léčby. Sám pacient je nejlepším zdrojem informací o průlomové bolesti, a proto podrobný rozbor anamnézy je základem správné léčby. Lékař musí pacientovi klást specifické otázky na průlomovou bolest (Tab. 2). Pacienta se ptáme, zda má dobře léčenou základní trvalou bolest, zda se vyskytují epizody zhoršení bolesti, jak dlouho již tyto epizody má, kolik těchto epizod má za den nebo za týden, jak dlouho trvají jednotlivé epizody a jak rychle nastupují, jaká je intenzita těchto bolestí na stupnici od 0 do 10, kde 0 znamená stav bez bolesti a 10 nejhorší možnou představitelnou bolest, kdy bolesti vznikají, mají-li nějakou příčinu nebo přicházejí spontánně bez varování, co je vyvolává, zda jsou závislé na pohybu, kašli, smrkání, kýchání, defekaci, močení, příjmu potravy nebo jiných aktivitách, dokáže-li epizodu průlomové bolesti předvídat, zda je podobná nebo odlišná od základní bolesti, jaký vliv má na jeho denní a pracovní aktivity, spánek a náladu, zda je něco, co mu od bolesti ulevuje, jak fungují na průlomovou bolest léky, které na ni dostává od lékaře a jaké léky a jakou aplikační cestou a v jakých dávkách na ni užívá a jak dlouho. Teprve na základě zhodnocení těchto informací můžeme stanovit správný druh průlomové léčby a vybrat odpovídající léčbu.

Tab. 2 Posouzení přítomnosti a zhodnocení charakteristik průlomové bolesti

Obecné zásady léčby průlomové bolesti

Léčba průlomové bolesti je často velmi obtížná a měla by být pojata jako zvláštní kategorie léčení celkového bolestivého syndromu onkologického pacienta. Tento přístup dovolí lékaři považovat průlomovou bolest za terapeutickou výzvu oddělenou od léčby základní bolesti. Léčba průlomové bolesti musí být založena na pečlivém rozboru výše uvedených pacientových potíží a nálezů při podrobném fyzikálním vyšetření a také na detailním prozkoumání informací z pacientova deníku bolesti. Teprve na základě těchto informací může lékař nasadit správnou a efektivní léčbu. Cílem analgetické léčby onkologického pacienta je hlavně zlepšení celkové kvality života a toho lze dosáhnout jen současnou efektivní léčbou jak základní, tak i průlomové bolesti. Léčbu průlomové bolesti můžeme rozdělit na dvě základní skupiny – nefarmakologickou léčbu a farmakologickou léčbu, které by se měly používat současně a vzájemně se doplňovat (Obr. 5).

Obr. 5 Algoritmus léčby průlomové bolesti

Nefarmakologická léčba

Nejprve bychom se měli snažit odhalit příčinu průlomové bolesti a tu se pak pokusit ovlivnit kauzální nebo paliativní léčbou (např. paliativní radioterapie u kostních metastáz nebo vertebroplastika u kompresívních fraktur obratlů). Teprve po ujištění, že k odstranění příčiny byly neúspěšně využity všechny dostupné možnosti, může lékař zvážit i využití dalších alternativních nefarmakologických metod. Tyto terapie zahrnují široké spektrum metod, z nichž mnohé mohou být přínosné, ale jejich efekt není ověřen žádnými studiemi. Ve skutečnosti mnohé z nich pacienti sami spontánně využívají (např. omezení pohybové aktivity, aplikaci chladu a tepla, stabilizační korzety a bandáže), a to ještě před poradou s lékařem. Také metody rehabilitační medicíny, jako jsou úprava svalové dysbalance, masáže, TENS a místní aplikace lokálních anestetik, mohou přinést úlevu a snížit intenzitu a frekvenci výskytu průlomových bolestí a měly by být zahrnuty do celkového léčebného plánu.

Další uznávanou a vysoce přijímanou léčebnou strategií je edukace pacienta o příčinách a povaze průlomových bolestí. Akutní vzplanutí bolestí pacienta může mít řadu příčin a o konkrétních možných příčinách je vhodné s pacientem hovořit, aby znal reálný podklad svých potíží. Pacientovi se například mohou bolesti zhoršit při zvýšení jeho aktivit na neúměrně dlouhou dobu. Přesto, že navýšení dávek analgetické medikace může být považováno za dobrou možnost, jak umožnit pacientovi zvýšení jeho aktivit, lepším zásahem může být poučení o potřebě aktivity omezit při zvýšené únavě nebo dosažení současných fyzických limitů. Příkladem může být rada rozložit určitou aktivitu do delšího časového úseku nebo se místo namáhavé a bolestivé chůze nechat dovést na kolečkovém křesle. Tyto strategie, které jsou jednoduché, levné a prosté nežádoucích účinků, jsou často podceňovány a málo využívány. Mezi nefarmakologické postupy je možné také zahrnout pohovory s psychologem a pod jeho vedením využití různých relaxačních postupů a metod autogenního tréninku, meditace a hypnózy ke snížení psychického stresu, a tím snížení výskytu průlomových bolestí.

Farmakologická léčba

Primárním předpokladem úspěšné farmakologické léčby průlomové bolesti je efektivní léčba základní bolesti silnými opioidními analgetiky podávanými v pravidelných intervalech. Intenzita trvalé bolesti by měla být pravidelně hodnocena k ověření efektivity nasazené základní léčby. Jestliže je zjištěna bolest na konci dávkovacího intervalu (end dose pain), nabízejí se dvě možnosti léčby: 1. zvýšení celkové denní dávky pravidelně podávaných opioidních analgetik o 25– 50 %, ale tento postup nese riziko rozvoje jejich nežádoucích účinků (Obr. 6); 2. zkrácení dávkovacího intervalu, jestliže pacient již užívá maximální pro něj tolerovatelnou dávku. Pro nepředvídatelnou individuální variabilitu mezi pacienty může dojít i k situaci, kdy někteří pacienti (10–15 %) mohou vyžadovat dávkovací interval, který je kratší než doporučený výrobcem. Například transdermální fentanyl může být měněn každých 48 hodin místo doporučených 72 hodin a oxycodon každých 8 hodin místo doporučených 12 hodin. Teprve po dosažení kontroly nad základní bolestí je dalším cílem snížit frekvenci a intenzitu průlomové bolesti. Tento cíl je obzvlášť důležitý, protože teprve po dosažení kontroly nad základní i průlomovou bolestí je pacient spokojený s analgetickou léčbou a snižuje se úroveň jeho dyskomfortu i invalidity a zvyšuje se kvalita života.

Obr. 6 Léčení průlomové bolesti zvýšením celkové denní dávky pravidelně podávaných opioidních analgetik (zvýšené riziko nežádoucích účinků opioidů)

Prvním druhem průlomové bolesti je incidentální průlomová bolest vyvolaná nějakou událostí nebo aktivitou. Je-li tato bolest předvídatelná s dostatečným předstihem (například bolestivé převazy, bolestivá defekace, plánovaná fyzická zátěž), nechá se poměrně jednoduše léčit preemptivním podáním analgetika před vlastní událostí nebo činností. K dispozici jsou jak neopioidní analgetika, z kterých můžeme použít paracetamol v dávce 1 g, metamizol v dávce 0,5–1 g, celá škála nesteroidních antirevmatik a samozřejmě IR formy slabých i silných opioidů. Prakticky jediným slabým opioidem, který můžeme použít, je tramadol ve formě kapek, čípků nebo IR tablet, ale u průlomových bolestí patří k nejslabším analgetikům. Ze silných opioidních analgetik byl v IR formě dostupný v České republice jen morfin pod názvem Sevredol, který se ale již rovněž přestal dovážet, a tak jsme nuceni jej připravovat jen magistraliter ve formě kapek nebo čípků. Podmínkou úspěšné léčby tohoto typu průlomové bolesti je ale podání analgetika s dostatečným předstihem nejméně 30–45 minut před bolestivou událostí a navíc nevýhodou rektálního podání je velká individuální variabilita resorpce mezi jednotlivými pacienty. Obojí se stává závažným terapeutickým problémem u nepředvídatelné incidentální bolesti, vyvolané například kašlem, kýcháním, spazmy močového měchýře nebo křečemi, a hlavně u idiopatické spontánní průlomové bolesti s neznámou příčinou, kde opožděný nástup výše uvedených analgetik přichází až v době odeznívání průlomové bolesti (Obr. 7).

Obr. 7 Opožděný nástup účinku běžného analgetika (za 30–60 minut)

Obr. 8 Transmukózní formy fentanyl citrátu jsou ideální lékové formy pro léčbu průlomové bolesti (průměrná doba nástupu 7 minut, průměrná doba účinku 56 minut)

Ideální lék pro tyto typy průlomové bolesti by měl mít velmi rychlý nástup účinku, krátké trvání účinku, aby nedocházelo k jeho kumulaci, a jednoduchý způsob podání. Jako velice slibné se jeví nové aplikační formy fentanyl citrátu, silného lipofilního opioidu s rychlým transmukózním vstřebáváním, který je od počátku roku 2011 dostupný na našem trhu ve formě intranazálního spreje a sublingvální tablety. Má velmi rychlý nástup účinku (5–15 minut), krátkou dobu účinku (60 minut), vysokou biologickou dostupnost (70 %) a velmi jednoduchý způsob podání. Nevýhodou je jeho vysoká cena a preskripční omezení na specialistu pro léčbu bolesti. Na průlomové bolesti můžeme využít samozřejmě i parenterální aplikaci analgetik, ale například intramuskulární aplikace je naprosto nevhodná a obsoletní pro svoji bolestivost, pomalý nástup účinku a nepředvídatelné vstřebávání. Intravenózní podání analgetik může být sice účinné, ale je vázáno na nemocniční prostředí a zajištění žilního přístupu a také zatíženo rizikem vážných nežádoucích účinků a snadného předávkování. Z parenterálních přístupů se jako nejvýhodnější jeví subkutánní aplikace morfinu, která je méně bolestivá než intramuskulární, má poměrně rychlý nástup účinku, je jednoduchá a lze ji využít i v domácím prostředí. Jednoznačně přednost mají ale transmukózní (intranazální, sublingvální) způsoby podání (Tab. 3).

Tab. 3 Doporučená léčba různých druhů průlomové bolesti (Podle Bennett et al., 2005)

Problém může nastat i při určení efektivní dávky opioidu pro léčbu průlomové bolesti. Dřívější doporučené postupy obhajovaly k léčbě epizody průlomové bolesti použití fixního podílu celkové denní dávky opioidů, většinou mezi 5–17 %. Intenzita průlomové bolesti může ale během dne kolísat a epizody mohou mít různou délku trvání; optimální dávku opioidu se proto doporučuje vytitrovat stejným způsobem, jako se titruje dávka opioidu pro léčbu základní bolesti. Dávka a cesta podání rychle účinkujícího opioidu by měly být individuálně vybrány podle: 1. rychlosti nástupu epizody průlomové bolesti, 2. délky trvání epizody, 3. intenzity bolesti, 4. typu průlomové bolesti, 5. pacientovy snášenlivosti jednotlivých druhů opioidů. Jestliže má pacient více než 4 epizody průlomové bolesti za 24 hodin, mělo by být zváženo navýšení základní dávky opiodu užívaného v pravidelných intervalech. I léčba pacienta s průlomovou bolestí by měla být pravidelně kontrolována a přehodnocována podle zásad čtyř „A“ v léčbě chronické bolesti: 1. úlevy od bolesti (Analgesia), 2. denní aktivity (Activities of daily living), 3. nežádoucích účinků (Adverse events), 4. abnormálního chování vyvolaného opioidy (Aberrant drug-related behavioral). Jedině tímto způsobem lze dosáhnout efektivní léčby při minimálním výskytu nežádoucích účinků.

Nové možnosti léčby průlomové bolesti

Ideální lék pro potlačení průlomové bolesti musí mít rychlý nástup účinku, relativně krátkou dobu působení, snadnou aplikační cestu a i opakované podání musí být bezpečné. Vhodnou aplikační cestou je sliznice dutiny ústní a nosní. Nosní sliznice je známá jako aplikační cesta z léčení různých chorob (respiračních, hormonálalgeziologieních, zánětů horních cest dýchacích). V dutině ústní je možno podat lék sublingválně nebo bukálně. Sublingvální aplikace léků je dlouho známá z podávání nitroglycerinu nebo buprenorfinu. Sliznice dutiny ústní i nosní jsou hustě protkány kapilárami a liposolubilní látky s malou molekulou mohou dobře prostupovat přímo do krevního oběhu. Přímý průchod do oběhu obchází gastrointestinální trakt a první průchod játry, a tím nedochází k působení cytochromu P450 ve střevě a játrech, jako je tomu při perorálním podání. Zatím jediným vhodným lékem pro tuto aplikaci je fentanyl citrát. Jako vysoce lipofilní látka je rychle vstřebáván, protože snadno prochází slizniční membránou. Tableta je tvořena nosným médiem, účinná látka obalena adhezívní vrstvou. Po vložení pod jazyk se tableta velmi rychle rozpadne (za 15–20 vteřin) a uvolní mikrogranule fentanylu obalené přilnavou vrstvou, která umožní přichycení účinné látky na sliznici a zabrání jejímu odplavení a polykání. Účinné plazmatické koncentrace bylo tímto systémem dosaženo za 10 minut. Do oběhu se dostává více než 70 % účinné látky. Plazmatická koncentrace stoupá v závislosti na podané dávce (100–800 µg), vedlejší účinky nejsou jiné než při jakémkoliv jiném způsobu použití fentanylu. Účinné analgezie je možné u průlomové bolesti dosáhnout jednoduchou titrací (Obr. 9).

Obr. 9 Dávkovací schéma fentanyl citrátu v léčbě epizod průlomové bolesti

Dalším způsobem velmi rychlé aplikace je nazální podání fentanyl citrátu, kdy je účinné plazmatické hladiny dosaženo již za 5–10 minut. Intranazální podání látek má svá specifika. Podání vhodné látky touto neinvazívní cestou umožní rychlý efekt a přímou cestu do CNS, protože obchází hematoencefalickou bariéru. N. olphactorius a n. trigeminus zprostředkují unikátní přímé spojení zevního prostředí s CNS. Bohatě vaskularizovaná nosní sliznice s vysoce permeabilní strukturou umožní rychlý přestup látky do kapilár. Stejně jako oromukozální podání se i nazální aplikace vyhýbá prvnímu transportu přes játra a GIT, a to přispívá ke zvýšení biologické dostupnosti. Obtíže mohou nastat při rýmě a alergii. Použití dráždivých látek může poškodit nosní sliznici a vyvolat například anosmii nebo zvýšit riziko respirační infekce. Transmukózní podání ovlivňuje několik faktorů, rychlost účinku závisí na lipofilitě a velikosti molekuly, ideální je velikost 1000 Da (Dalton). Důležitou roli hraje i pH aplikované látky. Sliznici nedráždí pH v rozmezí 4,5–6,5. Dalšími limitujícími faktory mohou být objem a koncentrace látky. S přihlédnutím k uvedeným faktorům a schopnosti snadného transmukózního transportu se nabízí fentanyl citrát v obou aplikačních formách jako téměř ideální látka pro rychlé ztlumení průlomové bolesti z několika důvodů. Má velmi jednoduchou aplikaci, jednoduchou titraci do optimální dávky, k aplikaci není potřeba žádné technické vybavení. Z těchto důvodů je snadno použitelný a bezpečný i v domácím prostředí. Nezbytným předpokladem jeho použití je poučení pacienta o správné aplikaci. Přechodné nežádoucí účinky se vyskytnou asi u 5 % pacientů (sedace, bolesti hlavy, závratě, nauzea).

Neuropatická průlomová bolest

Při silných neuropatických bolestech je třeba podat silná opioidní analgetika. Účinek u neuropatické bolesti byl prokázán u morfinu, oxykodonu a buprenorfinu. V léčbě neuropatické průlomové bolesti je možné použití IR nebo transmukózní formy opioidních analgetik jako u nociceptivní bolesti. Neuropatické bolesti jsou obvykle způsobeny útlakem nervů nebo nervových pletení a kořenů růstem vlastního nádoru, patologickou frakturou obratle nebo otokem tkáně. Své místo v léčbě neuropatických průlomových bolestí má i paliativní radioterapie, která má analgetický účinek, a chemoterapie, která vede ke zmenšení nádoru, a tím i snížení útlaku nervových struktur. Nejčastějším příkladem neuropatických průlomových bolestí u onkologických pacientů jsou kořenové vystřelující bolesti při patologických frakturách obratlů jak do dolních končetin při lokalizaci v bederní oblasti, tak do hrudníku při hrudní lokalizaci, které jsou vyvolány pohybem nebo hlubokým dýcháním. Dalším příkladem neuropatických bolestí jsou polyneuropatie po léčbě cytostatiky, které ale nejsou provázeny klasickými průlomovými bolestmi.

Nemocniční a ambulantní režim

Na to, jaký druh a aplikační formu opioidu k léčbě průlomové bolesti zvolíme, má také vliv to, kde pacienta léčíme. Při pobytu v nemocnici se mohou používat všechny aplikační formy opoidů, ale v ambulantní léčbě jsou parenterální formy méně vhodné a používají se spíš výjimečně. Zcela nevhodná je například muskulární aplikace morfinu nebo dolsinu pohotovostí nebo jinak volaným zdravotníkem. Pro naprostou většinu ambulantních pacientů se pro průlomové bolesti jednoznačně upřednostňují IR perorální a transmukózní formy opioidů. Zásadní chybou a nepřípustnou praxí je nahrazovat parenterální aplikací opioidů nedostatečně nastavenou léčbu základní bolesti, která musí být vždy zajištěna retardovanými perorálními nebo náplasťovými formami opioidů!

Ekonomické úvahy a kvalita života

Průlomová bolest je častou příčinou příjmu do nemocnice a je důvodem 4,4–7,6 % opakovaných přijetí. Pacient s průlomovou bolestí má vyšší náklady na léčbu a 2,5krát vyšší pravděpodobnost příjmu na lůžkové oddělení než pacient bez průlomové bolesti. Ke snížení ekonomických nákladů a zlepšení kvality života ve smyslu snížení četnosti hospitalizací z důvodů nekontrolované průlomové bolesti vede jak zvýšení vzdělanosti personálu, tak podrobné poučení pacienta o původu a charakteru průlomové bolesti. Poučení pacienta je spojeno se snížením intenzity bolesti i strachu z bolesti a vede ke zlepšení schopnosti pacienta se s bolestí vyrovnat. Volbu strategie léčby průlomové bolesti ovlivňují často i ekonomické aspekty ve smyslu volby analgetika podle finanční náročnosti léčby. Tyto úvahy mohou vést k upřednostnění z ekonomických důvodů perorálního nebo parenterálního morfinu před transmukózními formami fentanylu v léčbě průlomové bolesti, i když zpočátku nižší náklady na léčbu vedou nakonec k vyšším celkovým finančním nákladům. Důležitost celkových finančních nákladů je často podceňována, ale je prokázáno, že ambulantní léčba transmukózním fentanylem je spojena se sníženou potřebou náhlých přijetí do nemocnice, a tím i snížením celkových nákladů. Nelze ale vypracovat striktní doporučení nejvhodnější léčby pro všechny situace v léčbě průlomové bolesti. Je například prokázáno, že užití IR perorálního morfinu může být cenově výhodnější u určitých druhů průlomové bolesti, které mají pomalý nástup a delší trvání, jako jsou například incidentální předvídatelná a procedurální bolest, a naopak fentanyl citrát, i když zdánlivě dražší, je indikovaný u pacientů s rychle nastupující idiopatickou a nepředvídatelnou incidentální bolestí, zejména, jestliže průlomové bolesti zřetelně negativně ovlivňují běžné denní aktivity nebo vedou pacienta k častým návštěvám nemocničního zařízení.

Odeslání pacienta ke specialistovi na léčbu bolesti

Lékař první linie může efektivně léčit většinu pacientů s průlomovou bolestí, pokud bude náležitě poučen o zásadách léčby, ale odeslání ke specialistovi na léčbu bolesti může být zvažováno za následujících okolností: 1. léčba opioidy je limitována nežádoucími účinky, 2. průlomová bolest je špatně kontrolována pomocí IR forem perorálních opioidů, 3. k léčbě spontánních idiopatických a nepředvídatelných incidentálních průlomových bolestí jsou potřeba nové transmukózní formy opioidů, 4. minulé nebo současné závislé chování pacienta, 5. pacient potřebuje intervenční techniky.

Medicínsko-právní problémy

Zákonná a regulační opatření vztahovaná k opioidům jsou často uváděna jako bariéry omezující plné využití opioidů v léčbě průlomové bolesti. Na jedné straně je zdůrazňováno, že nedostatečná léčba bolesti, včetně poddávkování opioidů, je nepřijatelná a neodpovídá základním standardům dnešní medicíny, na druhé straně závazná doporučení odborných společností a pojišťoven přesně definují, co který lékař podle odbornosti může udělat a který lék předepsat. Například nové transmukózní formy fentanyl citrátu jsou preskripčně omezeny jen na odborníka na léčbu bolesti a nemůže je zatím předepisovat ani onkolog, natož praktický lékař. Důvody jsou jak medicínské, tak hlavně ekonomické. Na úrovni primární péče stále ještě přetrvávají obavy z léčby opioidy, hlavně z důvodů dnes již nepochopitelné opioidofobie a také opět z ekonomických důvodů pro limity nastavené pojišťovnami. Lékaři primární péče mohou obecně minimalizovat své osobní riziko a obavy z léčby opioidy následujícími opatřeními: 1. dodržováním schválených preskripčních omezení, 2. opakovaným hodnocením efektu a nežádoucích účinků léčby, 3. pečlivým vedením zdravotnické dokumentace,4. dodržováním doporučených postupů odborných společností, 5. při problémech s léčbou včasným odesláním pacienta ke specialistovi na léčbu bolesti.

Závěr

Průlomová bolest je závažný klinický problém běžně zažívaný pacienty s nádorovou bolestí. Průlomová bolest musí být hodnocena a léčena odděleně od základní bolesti. Léčba průlomové bolesti zahrnuje jak léčbu nefarmakologickou, tak léčbu farmakologickou, které se musí doplňovat a probíhat současně. Dosavadní možnosti farmakologické léčby průlomové bolesti byly značně omezené a nevyhovující, protože zvláště perorální formy opioidů nastupují pomalu a působí s velkým zpožděním. V poslední době se na trhu objevily nové formy rychle nastupujících transmukózních opioidů, které se zdají téměř ideální k léčbě zejména nepředvídatelné a idiopatické průlomové bolesti, ale jejich užití je zatím limitováno preskripčním omezením. Léčba těmito moderními analgetiky je také značně ekonomicky náročná, což zásadně limituje jejich větší rozšíření.


O autorovi: MUDr. Jaroslav Krch
Krajská nemocnice Liberec, a. s., ARO, Ambulance pro léčbu chronické bolesti

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Průlomová bolest a nové možnosti léčby
Ohodnoťte tento článek!