Psoriatická artritida

Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé kloubní onemocnění charakterizované přítomností artritidy a psoriázy. Je součástí širšího okruhu zánětlivých kloubních onemocnění, která postihují i axiální skelet – tzv. spondylartritid. V posledních letech můžeme sledovat značný nárůst zájmu o spondylartritidy obecně. Výsledkem tohoto zvýšeného zájmu je nová koncepce psoriatické artritidy jako onemocnění postihujícího více tkání než jen kloubní synovialis, jako jsou enteze (entezitidy), měkké tkáně celého prstu (daktylitidy) a axiální skelet.

Souhrn

Jde tedy spíše o „psoriatickou nemoc“ než jen o artritidu. Byla vypracována nová klasifikační kritéria PsA (CASPAR) a systém komplexního hodnocení psoriatické nemoci (CPDAI). Psoriatická artritida má některé specifické rysy, které ji odlišují od ostatních artritid (kolorace kůže nad postiženým kloubem, časté, někdy převažující postižení distálních interfalangeálních [DIP] kloubů, přítomnost entezitid či daktylitid a u části pacientů i axiální postižení). Dosud se používá klasické dělení PsA na 5 podskupin, které navrhli Moll a Wright v r. 1973 ( oligoartikulární, polyartikulární, DIP, mutilující, axiální forma). „Zlatým standardem“ tzv. tradiční léčby je metotrexát, k dispozici je dále sulfasalazin a leflunomid.

Cyklosporin A je účinný na oba syndromy, na kožní více než na kloubní, efekt je často pouze přechodný a je zatížen i závažnými nežádoucími účinky. Glukokortikoidům v systémovém podání se raději vyhýbáme, možno je použít krátkodobě spíše v nižších dávkách. Naopak intraartikulární aplikace je účinná a žádoucí. S nesteroidními antirevmatiky vystačíme u nejlehčích, nedestruktivních forem. Biologická léčba představuje zlom v léčbě těžkých, rezistentních forem PsA. Kromě artritidy a kožní psoriázy jsou tato farmaka schopna příznivě ovlivnit i entezitidy, daktylitidy, axiální postižení a jsou doklady i o jejich schopnosti příznivě ovlivnit (zpomalit nebo i zastavit) rentgenovou progresi. Dosud jsou pro léčbu PsA schváleny pouze inhibitory TNF? (infliximab, adalimumab, etanercept a golimumab). Studie fáze III s certolizumabem probíhá. Ve vývoji jsou i preparáty s jiným mechanismem účinku jako abatacept, alefacept a ustekinumab.

Summary

Štolfa, J. Psoriatic arthritis

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease of the joints, characteristic by the presence of arthritis and psoriasis. It is a part of a wider range of inflammatory diseases of the joints that affect the axial skeleton as well – the socalled spondylarthropathies. In recent years, it has been possible to observe a significant growth of interest in this category of diseases in general. As a result of this, a new concept of psoriatic arthritis as a disease affecting more tissues than mere inflammations of the synovial membrane would, such as entheses (enthesitis), the soft tissues of fingers as whole (dactylitis) and axial skeleton emerged. It is thus rather a “psoriatic disease” than just arthritis. New classification criteria were developed for PsA (CASPAR), as well as a system of complex evaluation of psoriatic disease (CPDAI). Psoriatic arthritis has certain specific features that distinguish it from other kinds of arthritis (colouration of the skin above the affected joint, distal interphalangeal joints being affected often, sometimes predominantly, presence of enthesitis and dactylitis and, in some patients, occurrence of axial disorders). The classical division of PsA into 5 subgroups, suggested by Moll and Wright in 1973 is still being used (oligoarticular, polyarticular, DIP, arthritis mutilans, axial form).

The “gold standard” of the so-called traditional treatment is methotrexate; sulfasalazine and leflunomide can also be used. Cyclosporin A is effective for both syndromes, affecting the skin symptoms more than the joint ones, the effects however tend to be temporary and can often be accompanied by serious adverse effects. Systemic glucocorticoids should rather be avoided, it is however possible to use them in smaller doses, on a short term basis. On the contrary, intraarticular application is efficient and desirable. Regarding anti-rheumatic drugs, the mildest, non-destructive forms are sufficient. Treatment with biological response modifiers represents a breakthrough in treating severe, resistant forms of PsA. Apart from arthritis and skin psoriasis, these drugs are also able to positively affect enthesitis, dactylitis, and axial disorders, and evidence exists also of their ability to slow down or to halt roentgen progression. So far, only TNF-? inhibitors have been approved for clinical use (infliximab, adalimumab, etanercept and golimumab). The phase III study with certolizumab is currently being carried out. Preparations with different mechanism of function are also in development, for example abatacept, alefacept and ustekinumab.

Psoriatická artritida (PsA) je chronické zánětlivé kloubní onemocnění charakterizované přítomností artritidy a psoriázy. Psoriáza zpravidla předchází manifestaci kloubního syndromu (asi v 85 %), méně často se oba syndromy manifestují současně (asi v 15 %), u části pacientů předchází artritida manifestaci kožního syndromu (asi v 5 %). V r. 1964 byla psoriatická artritida vyčleněna jako samostatná jednotka, odlišná od revmatoidní artritidy.(1) Je součástí širší skupiny zánětlivých onemocnění postihujících periferní klouby a axiální skelet – spondylartritid. V posledních letech můžeme sledovat značný nárůst zájmu o spondylartritidy (SpA). Je to dáno souběhem řady faktorů. Bazální výzkum poskytl nové pohledy na patofyziologii tkání, které se podílejí na genezi onemocnění, tj. na kloubní výstelku (synovialis), na oblast úponu kloubního pouzdra, kolem kloubních šlach a vazů do kosti a jeho vztah k synoviální tkáni (entezo-synoviální komplex – ESK) a na změny v periartikulární kosti.

Mohou být postiženy i další struktury pohybového aparátu, jako jsou šlachové pochvy – specificky šlachové pochvy flexorů prstů rukou a nohou, což s postižením kloubů příslušného prstu dává prstu párkovitý vzhled (daktylitida), axiální skelet (spondylitida či sakroiliitida) a samozřejmě kůže (psoriáza) – tzv. extraartikulární skeletální manifestace. V širším slova smyslu mohou být mezi extraartikulární skeletální manifestace PsA zařazeny i další projevy, jako tzv. PPP (palmoplantární psoriáza) asociovaná artritida, resp. pustulotická artroosteitida (PAO) a SAPHO (synovitida, akné, pustulóza, hyperostóza, osteomyelitida) syndrom. Psoriatická artritida se může někdy manifestovat difúzním otokem akrální části končetin, označovaným jako „difúzní otok končetiny s těstovitým edémem“ (PS3PE). Existují i extraartikulární, extraskeletální manifestace. Mezi nejzávažnější a nejčastější patří zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Mezi další, méně časté, patří iridocyklitida (akutní přední uveitida), Crohnova choroba, amyloidóza, IgA nefropatie, ojediněle i postižení aortální chlopně, někdy se uvádí i chronická obstrukční bronchopulmonální choroba. Můžeme tedy hovořit spíše o „psoriatické nemoci“ než o „pouhé“ artritidě.

Tento vývoj poznatků o PsA vedl k formování pracovních skupin, které se zaměřily jednak na upřesnění a validizaci klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu – CASPAR (Classification of Psoriatic Arthritis), jednak na hodnocení aktivity a léčebná doporučení – GRAPPA (Group for Research and Assessement of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) a EULAR (European League against Rheumatism). Výsledkem pracovní skupiny EULAR (35 členů – 28 revmatologů, 2 pacienti, 1 infektolog, 1 dermatolog, 1 fyzioterapeut a 2 stipendisté v oboru revmatologie z 14 evropských států a z USA) je 5 obecných principů a 10 doporučení pro sledování a léčbu PsA.(2) Současně publikovala skupina doporučení pro hodnocení a léčbu jednotlivých manifestací „psoriatické nemoci“.(3) Tato doporučení byla následně inkorporována do kompozitního indexu, ve snaze vyjádřit komplexně aktivitu všech manifestací „psoriatické nemoci“ – CPDAI (Composite Psoriatic Disease Activity Index)(4) – (Tab. 1a, b).

Tab. 1a Kompozitní index aktivity psoriatické artritidy – CPDAI(6, 7)

Tab. 1b Kompozitní index aktivity psoriatické nemoci – léčebné konsekvence(7)

V současné době probíhá validizace tohoto indexu, nelze vyloučit ani jeho modifikaci v budoucnosti. Stejné skupiny pak v intencích OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials) vytipovaly základní soubory parametrů onemocnění, které by měly být sledovány jak v klinických studiích, tak v registrech. V souvislosti se zavedením nových, tzv. „biologických“ léků do léčby spondylartritid vznikly v celé řadě zemí registry pacientů léčených těmito novými farmaky, které se rozšířily i na pacienty léčené „standardními“ farmakologickými postupy. To spolu s klinickými studiemi umožňuje podrobněji sledovat účinnost a bezpečnost jak biologických, tak standardních farmak.
Přes vysokou účinnost biologických farmak registrovaných pro léčbu SpA, kterými jsou v současné době léky blokující cytokin TNF? (infliximab, etanercept, adalimumab a golimumab), část pacientů na tuto léčbu neodpovídá. V současné době jsou v různém stadiu klinického zkoušení nové biologické léky. To vše posouvá péči o pacienty se spondylartritidami včetně psoriatické artritidy na novou kvalitativní úroveň podobně, jako tomu je již delší dobu u revmatoidní artritidy.

Klasifikační kritéria pro psoriatickou artritidu

Tradičně a v mnohých případech dosud se používají jednoduchá (ale málo specifická) kritéria Molla a Wrighta z r. 1973.(1) Tato kritéria byla vytvořena ve velké kohortové studii pacientů z Leedsu (Velká Británie), ale nebyla nikdy validizována ani testována na jiných souborech pacientů. Proto skupina 31 expertů GRAPPA koncipovala studii s akronymem CASPAR (Classification Criteria for the Study of Psoriatic Arthritis), která měla za úkol vytvořit nová klasifikační kritéria PsA, která by byla dostatečně senzitivní, ale i specifická. Výsledkem jsou nová klasifikační kritéria PsA, označovaná jako kritéria CASPAR, se senzitivitou 98,7 % a specificitou 91,4 %.(5) Tato kritéria přinášejí do klasifikace několik nových pohledů: 1. jako hlavní kritérium kromě artritidy zahrnují i zánětlivé postižení axiálního skeletu a entezí, 2. pokud jde o kožní projevy, připouštějí i izolované postižení nehtů, 3. z klinických znaků nově zavádějí i přítomnost daktylitidy, 4. nově zavádějí rentgenové kritérium – nikoliv přítomnost erozí, ale osteoproduktivní změny (osifikace kloubních okrajů) – Tab. 2. Tato kritéria byla validizována a začínají se používat v klinických studiích i v registrech.

Tab. 2 Klasifikační kritéria CASPAR

Primární patogenetická léze u PsA – entezitida

Entezitidy, tedy zánětlivé postižení úponů šlach, kloubního pouzdra, ligament a fascií do kosti, jsou častou, někdy i jedinou manifestací PsA. Již delší dobu je známo, že představují primární lézi u spondylartritid, včetně PsA. Na základě studií s použitím ultrazvuku a magnetické rezonance (MRI) byla poměrně podrobně popsána struktura enteze a byly identifikovány 2 druhy: čistě fibrózní enteze a enteze tvořená zvláštním druhem fibrózní tkáně s rysy chrupavky – „fibrózní chrupavka“. Ta tvoří úponovou část šlachy a pokrývá i přilehlý periost a synoviální výstelku přilehlého kloubu či burzy. Celá tato tkáň tvoří funkční jednotku, která se označuje jako entezosynoviální komplex. Hlavním úkolem této struktury je pevné ukotvení šlachy, resp. kloubního pouzdra do kosti s minimálním biomechanickým stresem.(6)

Klinicky je entezitida definována jako přítomnost bolestivosti a otoku v místě enteze. Entezitida může být u pacienta s psoriázou přítomna i bez současné artritidy, může být zdrojem bolesti v nejrůznějších oblastech těla mimo klouby (hýždě, pánev, hrudník, paty, záda) a bývá často zdrojem diagnostických rozpaků lékaře, který zpravidla nenachází zdroj bolesti. Ten odhalí až novější zobrazovací metody, jako vysokorozlišovací ultrazvuk s „barevným Dopplerem“ nebo magnetická rezonance (MRI), která odhalí i současné postižení kosti (osteitida), resp. kostní dřeně (osteomyelitida). Přítomnost entezitid lze kvantifikovat ve formě různých indexů, které hodnotí numericky přítomnost různých charakteristických lokalit. Nejčastěji používaný je Maastrichtský index MASES. Entezitida je i součástí klasifikačních kritérií PsA CASPAR.(5)

Klinické příznaky

Charakteristické rysy PsA

Oligoartikulární, asymetrické postižení

Je typickým projevem spíše časných stadií onemocnění, časem postižených kloubů zpravidla přibývá a současně se stává více symetrickým.

Postižení DIP kloubů

Postižení distálních interfalangeálních (DIP) kloubů je časté zejména tam, kde je vyjádřena psoriáza nehtů, a patří k charakteristickým rysům PsA (Obr. 1).

Obr. 1 Preferenční postižení DIP kloubů psoriatickou artritidou. Na DIP kloubech jsou nodózní deformity, mírný otok, na nehtech známky psoriázy.

Daktylitida

Je definována jako difúzní otok celého prstu (Obr. 2). Je tvořena artritidou interfalangeálních kloubů a současnou tenosynovitidou flexoru, která ale není obligátní a v některých studiích nebyla její přítomnost potvrzena.(7) Její přítomnost je známkou aktivity onemocnění a zároveň představuje marker závažného průběhu onemocnění v budoucnosti. Po akutním začátku může přejít do chronické fáze, ve které přetrvává otok, který ale není bolestivý. Akutní daktylitida dobře odpovídá na léčbu inhibitory TNF?.(8) Jednostranný otok zpravidla horní končetiny je u PsA patognomickým, i když vzácným nálezem. Jeho příčina není jasná. Někteří autoři se domnívají, že jde o obdobu daktylitidy postihující celou končetinu, jiní nenacházejí známky artritidy na postižené končetině a domnívají se, že mechanismus může být obdobný jako u otoku končetiny při revmatoidní artritidě, tj. lymfatická obstrukce.

Obr. 2 Daktylitida II. prstu nohy

Entezitida

Je pravděpodobně iniciální lézí u PsA (viz výše).

Teleskopické prsty (teleskopická deformita)

Jsou nálezem zcela typickým pro PsA. Vznikají při těžkém erozívním průběhu s destrukcí kloubů a osteolýzou falang vedoucí ke zkrácení jednoho nebo několika prstů se zřasením přebývající kůže, kterou lze vytáhnout do původní délky (Obr. 3 a 4). Podobné změny se mohou vyskytnout i na nohou. Výsledkem je vždy těžké funkční postižení končetiny.

Obr. 3 a 4 Mutilující deformita (klinický korelát “opera glass”, digiti telescopici). Téměř úplná resorpce středního článku II. prstu ruky, resorpce báze distální falangy stejného prstu.

Obr. 4

Lividní zbarvení kůže

Bývá přítomno nad postiženými klouby a je pro psoriatickou artritidu typické.

Manifestace

Začátek onemocnění je nejčastěji pozvolný, mono- až oligoartikulární (63 %). Manifestace artritidy následuje někdy po úrazu kloubu podobně jako erupce psoriázy v místě poranění kůže (Koebnerův fenomén). Přetrvávající otok po poranění kloubů u pacienta s psoriázou by měl vést k podezření na projev PsA. Asi u 30 % pacientů je začátek akutní a v případě monoartritidy s lividním zabarvením kůže je diferenciální diagnóza proti dně či septické artritidě nesnadná. Celkové projevy u septické artritidy jsou však obvykle zcela odlišné (horečka, třesavka, pozitivní test na prokalcitonin, popř. pozitivní hemokultura aj.).

Ve 25 % případů je první manifestace polyartikulární a pak bývá obtížně odlišitelná od séronegativní revmatoidní artritidy. Tento typ první manifestace bývá asociován s horší prognózou.
PsA se může manifestovat i jako entezitida především v oblasti úponů Achillovy šlachy nebo plantární aponeurózy do patní kosti, patelárního ligamenta do tibie, resp. pately, v oblasti pánve či sedacích kostí. Pokud se onemocnění manifestuje izolovanou axiální formou, zůstává často nerozpoznáno, protože bývá klinicky oligosymptomatické až němé a diagnostikuje se až při náhodném nálezu sakroiliitidy nebo spondylitidy při rentgenovém zobrazování blízké oblasti, např. při snímkování kyčlí.

Podtypy PsA

Na základě odlišné klinické prezentace rozdělili Wright a Moll PsA do 5 hlavních podtypů: asymetrická oligoartritida, symetrická polyartritida podobná revmatoidní artritidě, postižení DIP kloubů, mutilující forma a spondylartritida (Tab. 3).(1)

Tab. 3 Subtypy PsA podle Molla a Wrighta (1973) a jejich výskyt

Asymetrická, oligoartikulární forma

Tento typ byl považován za nejčastější formu PsA a jeho výskyt se udával až 70 % všech případů PsA. Poslední studie však ukazují, že prevalence této formy je podstatně nižší a dle různých zdrojů se odhaduje na 16–53 %.(9, 10) Postiženy bývají DIP a PIP klouby horních i dolních končetin, MCP a MTP klouby. Méně často jsou u této formy postiženy kyčle, kolena, taSubtyp lokrurální a radiokarpální klouby. Charakteristický je zde výskyt daktylitid. S trváním onemocnění těchto forem ubývá ve prospěch polyartikulárních.

Symetrická, polyartikulární forma

Tato forma se podobá revmatoidní artritidě. Na rozdíl od revmatoidní artritidy jsou zde mezi nejčastěji postiženými i DIP klouby. Další častá lokalizace je zápěstí, hlezno, loket a koleno. Vzhledem k poměrně častému výskytu séronegativní RA i psoriázy může dojít ke koincidenci obou chorob. Zpravidla lze však zjistit určité klinické nebo rentgenologické rysy, které onemocnění odliší a umožní diagnózu polyartikulární PsA. Názory na frekvenci výskytu této formy se liší a pohybují se od 28 %(11) až do 78 %.(12) V současné době převládá názor, že jde o nejčastější formu PsA. Tyto výrazné rozdíly v odhadu výskytu obou forem PsA mohou být vysvětleny různým trváním onemocnění ve studiích, ze kterých se vycházelo při hodnocení výskytu, protože při dlouhodobém trvání onemocnění dochází k postižení více kloubů a transmisi oligoartikulární do polyartikulární formy.(13)

DIP forma

Postižení distálních interfalangeálních (DIP) kloubů je patognomická pro PsA. Zánět kloubu v této lokalizaci je téměř vždy spojen s psoriázou nehtů. Zpravidla se však jedná nikoli o výlučnou lokalizaci artritidy, ale o postižení v rámci jiných forem. Frekvence výskytu tohoto podtypu se nejčastěji udává kolem l5 % všech pacientů s PsA (0–17 %).(14)

Mutilující forma

Ačkoli je mutilující postižení pro PsA nejcharakterističtější, není samostatná existence této podskupiny všeobecně přijímána. Spíše se pokládá za vyústění polyartikulárního postižení s těžkým erozívním průběhem. V klinickém obraze dominuje těžce deformovaná končetina s uvolněním kloubů vedoucí k velkému funkčnímu deficitu (viz tzv. teleskopické prsty). Tyto změny se mohou vyskytnout jak na rukou, tak i na nohou. Frekvence výskytu této formy se udává v rozmezí 2–16 %, nejčastěji 5 %.(15)

Axiální postižení

Výskyt axiálního postižení u PsA se udává v širokém rozmezí od 5–36 %.(16) Tento široký rozptyl je dán jednak velmi různorodou klinickou manifestací (od asymptomatických forem až po těžké formy připomínající ankylozující spondylitidu – AS), jednak absencí obecně akceptovaných diagnostických kritérií. Existuje jednak v čisté formě, jako „axiální PsA“, jednak – častěji – v kombinaci s periferní artritidou, která často zastře axiální symptomatologii. Postižení může být omezeno pouze na jeden segment páteře (často jen krční páteř), sakroiliitida může chybět, jindy je přítomna jen izolovaná sakroiliitida. Chybí tedy vzestupné šíření zánětu typické pro ankylozující spondylitidu.(17) Symptomatologie je zpravidla mírná, může i zcela chybět. Pokud je přítomna, projeví se zánětlivou bolestí zad nebo alternující hýžďovou bolestí. Zřídka je příčinou větších obtíží pacienta. Často je asociována s HLA B27. Má lepší prognózu a minimální funkční postižení ve srovnání s AS.(18, 19)

Extraartikulární extraskeletální manifestace

Kardiovaskulární onemocnění

Psoriatická artritida je asociována se zvýšeným rizikem úmrtí obecně.(20, 21) Nejčastější příčinou jsou kardiovaskulární onemocnění (KVO),(21) mezi nimi srdeční infarkt, angina pectoris a hypertenze, které se vyskytují u pacientů s PsA signifikantně častěji ve srovnání s obecnou populací.(19) Rizikové faktory KVO u PsA jsou obdobné jako u obecné populace, tj. hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus, ale jejich výskyt u PsA je častější.(22) Nezávislým rizikovým faktorem u PsA je sama psoriáza, resp. její tíže a rozsah, vyjádřené indexem PASI (Psoriasis Area and Severity Index).(22) Gelfand et al. zjistil až trojnásobné riziko vzniku srdečního infarktu (SI) u pacientů s psoriázou v závislosti na věku a tíži psoriázy. Pacienti s těžkou psoriázou měli vyšší riziko SI než pacienti s mírnou psoriázou a největší relativní riziko vzniku SI bylo ve skupině mladých pacientů.(23) Existuje i asociace tíže psoriázy s kardiovaskulární morbiditou, která ovlivňuje očekávanou dobu přežití. Ta je u pacientů s těžkou psoriázou o 3,5 roku kratší u mužů a o 4,4 roku kratší u žen.(24)

Malbris et al. zjistil asociaci mezi tíží psoriázy a celkovou kardiovaskulární mortalitou.(25) Patogenetickým podkladem uvedených asociací mezi psoriázou, resp. psoriatickou artritidou (které se obě řadí mezi imunitně zprostředkovaná onemocnění – IMID – „immune mediated inflammatory disorders“) a kardiovaskulárními onemocněními je pravděpodobně sled událostí, na jejichž počátku stojí psoriáza se svými komorbiditami, na prvním místě obezitou. Ty navozují „systémový zánětlivý stav“, který navozuje inzulinorezistenci, jejímž přímým důsledkem je endoteliální dysfunkce. Ta stojí na počátku změn, které ve svém důsledku vedou k ateroskleróze s jejími klinickými manifestacemi. Tento sled událostí se v literatuře označuje jako „psoriatický pochod“ („psoriatic march“) – Obr. 5.(26)

Obr. 5 Patogeneze akcelerované aterosklerózy u psoriázy („psoriatický pochod“)

Stojí za zmínku, že v patogenezi vaskulárních změn u PsA hrají hlavní roli prozánětlivé cytokiny produkované pomocnými T-lymfocyty typu 1, mezi nimi zejména TNF?.(27) Koncentrace cirkulujícího TNF? byla nedávno identifikována jako prediktor mortality u pacientů s revmatoidní artritidou.(28) Na výskytu KV manifestací u psoriázy, resp. PsA, se podílí i další, „tradiční“ rizikové faktory, které samy mají určitý vztah k základnímu onemocnění. Mezi nimi zejména obezita, diabetes mellitus, hypertenze, dyslipidémie a tzv. metabolický syndrom. Mimo tyto tradiční rizikové faktory KV onemocnění se uplatňují i faktory specifické pro tuto kategorii onemocnění, tj. chronický zánět. Určitou roli hraje i hyperurikémie, plazmatická hladina urey bývá zvýšena u pacientů s rozsáhlou psoriázou.

Metabolický syndrom

MetS sestává z centrální obezity, inzulínové rezistence, hypertenze, zvýšené hladiny triacylglycerolu a snížené hladiny HDL-cholesterolu. MetS je definován přítomností 3 z těchto 5 ukazatelů. Je silným prediktorem diabetes mellitus typu II, KV onemocnění a cévní mozkové příhody.(29) Z výsledků řady studií vyplývá, že sama psoriáza je asociována s jedním nebo více komponentami MetS.(30) U hospitalizovaných pacientů s psoriázou byla významně vyšší pravděpodobnost přítomnosti MetS ve srovnání s ostatními hospitalizovanými pacienty.(31, 32) U pacientů s PsA nebyl výskyt MetS studován.(33)

Iridocyklitida (akutní přední uveitida – APU) Odhadovaná frekvence výskytu se v literatuře různí, nejčastěji se udává prevalence 2–25 %.(34–36) Častěji se vyskytuje u pacientů se současným axiálním postižením a přítomností antigenu HLA B27.(37) Onemocnění se pak může podobat ankylozující spondylitidě, u které se s APU setkáváme častěji.

Crohnova choroba

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida jsou imunně zprostředkovaná, relabující zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu s prevalencí v obecné populaci 0,1–0,3 %.(27) U pacientů s psoriázou je incidence idiopatických střevních zánětů 7krát vyšší než u obecné populace a naopak pacienti s idiopatickým střevním zánětem trpí častěji psoriázou.(38) Genetické studie ukázaly vysoce signifikantní asociaci mezi Crohnovou chorobou a genem pro interleukin 23R (IL-23R), který kóduje podjednotku receptoru pro IL-23. IL-23 je prozánětlivý cytokin, který hraje významnou roli v genezi psoriázy tím, že reguluje efektorové molekuly vrozené imunity.(39) I u pacientů s etablovanou diagnózou PsA byla prevalence Crohnovy choroby vyšší u mužů v recentní studii Khraishiho.(40)

Ostatní komorbidity

Amyloidóza doprovází někdy chronická zánětlivá revmatická onemocnění, typicky revmatoidní artritidu a ankylozující spondylitidu. IgA nefropatie, ojediněle i postižení aortální chlopně, doprovázejí spondylartritidy. U psoriatické artritidy byla tato onemocnění popsána zcela ojediněle.(20) U žen s etablovanou diagnózou PsA byl signifikantně častější i výskyt chronické obstrukční plicní nemoci.(41)

Tradiční léčba

Léčebné možnosti psoriatické artritidy představují nesteroidní antiflogistika, chorobu modifikující léky (DMARDs – „disease modifying antirheumatic drugs“), glukokortikoidy a v poslední době „biologická“ léčba. Nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou základem léčby u všech forem PsA. Ovlivňují příznivě počet bolestivých i oteklých kloubů a skóre bolesti, nejsou ale schopna dlouhodobě příznivě ovlivnit vývoj onemocnění. Teoreticky mohou zhoršovat kožní syndrom (přesměrováním metabolismu kyseliny arachidonové směrem k leukotrienům), v praxi ale nebyla zvláštní kožní toxicita potvrzena.(42) NSA by mělo být v období aktivity onemocnění podáváno v plné dávce odpovídající příslušnému preparátu až do dosažení remise.

Pokud není dosaženo efektu během 3–4 týdnů, měl by být vyzkoušen jiný preparát, než bude tato skupina farmak označena za neúčinnou. Po odeznění aktivity je možno pokračovat s podáváním „dle potřeby“. Při neúspěchu léčby nesteroidními antiflogistiky je nezbytné zvážit zahájení léčby některým z preparátů ze skupiny „chorobu modifikujících“ farmak. Tato léčba spolu s příležitostnou intraartikulární aplikací glukokortikoidu může být dostačující u lehkých, nedestruktivních forem onemocnění. Farmak s chorobu modifikujícím účinkem dokumentovaným dvojitě slepými studiemi kontrolovanými placebem je u psoriatické artritidy velmi málo, byly provedeny na poměrně malém počtu pacientů a statistická významnost proti placebu byla v těchto studiích spíše hraniční. Patří mezi ně pouze sulfasalazin a metotrexát (MTX), podávaný parenterálně ve vysokých dávkách, cyklosporin A a nově leflunomid.

Příznivá odpověď na léčbu sulfasalazinem byla prokázána ve dvojitě slepých studiích a byla vyjádřena výrazněji u polyartikulárních forem.(43, 44, 45) Účinnost metotrexátu podávaného perorálně v obvyklých (nízkých) dávkách nebyla jednoznačně prokázána v jediné dvojitě slepé, placebem kontrolované studii;(46) v jedné retrospektivní studii(47) však byla odpověď kloubního i kožního syndromu velmi dobrá. V současné době probíhá multicentrická, kontrolovaná, randomizovaná studie ve Velké Británii. Přesto je v současné době metotrexát „zlatým standardem“ v léčbě PsA a u velké části pacientů je tato léčba schopná dostatečně kontrolovat aktivitu onemocnění.

Účinnost cyklosporinu byla ekvivalentní s MTX v jedné kontrolované studii.(48) Obě farmaka v kombinaci byla účinná u refrakterních forem psoriatické artritidy. (49) Ve 12měsíční, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii vedlo přidání cyklosporinu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX k statisticky významnému poklesu počtu oteklých kloubů, hodnoty CRP a aktivity kožního syndromu, hodnocenému indexem PASI („psoriasis area and severity index“). U podskupiny pacientů s vstupní hodnotou CRP > 15 mg/l došlo i k významnému poklesu počtu bolestivých kloubů.(50) Relativně novým lékem s účinností u psoriázy a psoriatické artritidy je leflunomid, jehož účinnost byla prokázána ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii.(51) Je zpravidla ordinován jako lék druhé volby tam, kde pacient neodpověděl na léčbu MTX nebo bylo podávání MTX spojeno s nežádoucími účinky.

Účinné mohou být i azathioprin a etretinát. K definitivnímu posouzení účinnosti těchto farmak by bylo zapotřebí větších kontrolovaných studií.(52) U psoriatické artritidy s výrazným kožním syndromem je žádoucí ovlivnit farmakoterapií oba syndromy – kloubní i kožní. Mezi farmaka, která jsou schopna současně příznivě ovlivnit oba syndromy, patří MTX, cyklosporin a leflunomid. Pro žádné z uvedených farmak ale nebyla prokázána schopnost zpomalit, nebo dokonce zastavit rentgenovou progresi. Podobně nebyla prokázána schopnost těchto farmak ovlivnit daktylitidy či entezitidy. U všech je třeba zohlednit jejich toxicitu. Glukokortikoidy v lokálním podání intraartikulárně, do šlachových pochev nebo k bolestivým entezím jsou plně indikovány a u oligoartikulárních forem mohou být spolu s NSA jedinými farmaky, která jsou schopna kontrolovat aktivitu onemocnění u lehčích forem. Glukokortikoidy v systémovém podání by měly být indikovány uvážlivě vzhledem k možnému zhoršení kožního syndromu nebo provokaci pustulózy po jejich snížení či vysazení.(53)

Biologická léčba

Neúčinnost „chorobu modifikujících“ farmak u části pacientů s psoriatickou artritidou a nepřesvědčivé výsledky studií sledujících radiologickou progresi urychlily snahu o vývoj nových, účinnějších farmak s cílem ovlivnit nejen klinickou aktivitu, ale i radiologickou progresi. Vývoj těchto nových farmak vychází ze znalostí klíčové role T-lymfocytů a cytokinů produkovaných aktivovanými imunokompetentními buňkami v patogenezi psoriatické artritidy. Mezi nejvýznamnější cytokiny patří faktor nekrotizující tumory (TNF? „tumor necrosis factor ?“). Tyto poznatky vedly k vývoji látek, specificky zaměřených na neutralizaci těchto cytokinů, v prvé řadě TNF?. Léčba těmito farmaky se ukázala být vysoce účinná u revmatoidní artritidy rezistentní na léčbu standardními „chorobu modifikujícími farmaky“, a to při sledování prakticky všech dostupných parametrů. Zájem o tuto léčbu právě u spondylartritid byl podnícen průkazem přítomnosti TNF? nejen v psoriatických kožních lézích,(54) ale i v synovialis kloubu postiženého artritidou(55) a zejména v místě zánětlivě změněných úponů šlach a kloubního pouzdra do kosti (entezitida).(56)

Právě entezitida je v současné době pokládána za primární zánětlivou afekci v patogenezi jak periferních artritid, tak sakroiliitidy a spondylitidy u spondylartritid. Léčba zaměřená proti TNF? by tedy mohla příznivě ovlivnit jak periferní kloubní, tak axiální syndrom u spondylartritid, což se nepodařilo žádným z tradičních „chorobu modifikujících farmak“. Tento předpoklad byl později potvrzen v řadě otevřených i randomizovaných, kontrolovaných studií. Jiný přístup k „biologické léčbě“ představuje snaha ovlivnit aktivaci T-buněk na úrovni kostimulačních molekul. V současné době probíhají klinické studie s dvěma takovými molekulami: abatacept a alefacept. Mimoto existují látky zkoušené zatím u jiných onemocnění, které by se mohly v blízké budoucnosti stát předmětem výzkumu i u psoriatické artritidy. V současné době je nejvíce zkušeností s anticytokinovou léčbou zaměřenou proti TNF?, s infliximabem, s etanerceptem, adalimumabem a nově golimumabem. Všechny tyto látky vykazují intenzívní protizánětlivý účinek tím, že vážou a inaktivují volný, resp. vázaný TNF?. (57) V ČR jsou tyto inhibitory TNF? registrovány a používány.

Preparáty v současné době registrované pro biologickou léčbu PsA

Jde o antagonisty cytokinu TNF?. Společnou vlastností těchto farmak je schopnost příznivě ovlivnit i ty klinické parametry PsA, které nereagují na tradiční léčbu. Jde zejména o ovlivnění entezitid, daktylitid, axiálního syndromu a kromě kožního syndromu i psoriatického postižení nehtů. Hlavním přínosem těchto farmak je (na rozdíl od „tradičních“) zpomalení, nebo i zastavení rentgenové progrese.

Infliximab

Infliximab je chimerická monoklonální protilátka proti tumory nekrotizujícímu faktoru („tumour necrosis factor alfa – TNF?). Molekula infliximabu je tvořena ze 75 % humánní a z 25 % myší komponentou (variabilní část imunoglobulinové molekuly – Fab). Váže se jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNF? v pikomolárních koncentracích. Tento komplex váže komplement a vede k lýze buňky.(58) Infliximab (na rozdíl od etenarceptu) neváže TNFß (lymfotoxin). Podává se v nitrožilních injekcích v dávce 3–5 mg/kg hmotnosti v 6–8 týdenních intervalech. Na úvod léčby se podávají tyto infúze v týdnech 0, 2 a 6. Kombinace s metotrexátem je vhodná vzhledem k omezení tvorby antichimerických protilátek (HACA).

Etanercept

Etanercept je solubilní, dimerický fúzovaný protein, sestávající ze dvou extracelulárních částí humánního receptoru pro TNF? p75 a konstantní části humánního imunoglobulinu IgG1. Po parenterálním podání váže volný TNF?, a tím blokuje jeho interakci s membránovým receptorem a oslabuje tak jeho prozánětlivý efekt. Komplex TNF?-etanercept neváže komplement, nevede proto k lýze buňky.(58) Eliminační poločas etanerceptu je kolem 4 dní po podání jedné subkutánní injekce etanerceptu 25 mg. U PsA se podává v subkutánních injekcích 50 mg 1krát týdně nebo 25 mg 2krát týdně. Lze jej podávat i bez MTX, vzhledem k tomu, že potenciace účinku (opět na rozdíl od RA) nebyla prokázána.(59)

Adalimumab

Adalimumab je rekombinantní humánní monoklonální protilátka IgG1 specifická proti TNF?. Váže se na TNF? s vysokou afinitou a specifitou, a tím neutralizuje biologickou funkci solubilního i membránově vázaného TNF? blokádou interakce s oběma buněčnými receptory p55 a p75. Neváže se na TNFß (lymfotoxin).(60) Podává se v subkutánních injekcích v dávce 40 mg 1krát týdně. Podobně jako u etanerceptu jej lze podávat samostatně, bez MTX, ale kombinované podávání potencuje jeho účinnost.(61)

Golimumab

Jde o plně humánní monoklonální protilátku proti TNF?, která se podává subkutánně 1krát měsíčně. Ve studii GO-REVEAL, která trvala 52 týdnů a zúčastnilo se jí 405 pacientů s aktivní PsA, byl golimumab dobře tolerovaný a účinný jak pokud jde o kloubní syndrom (podle ACR20), tak pokud jde o kožní syndrom (dle PASI75); příznivě ovlivnil i postižení nehtů, entezitidy a daktylitidy. Zlepšil kvalitu života hodnocenou podle dotazníku SF-36 i skóre HAQ, zlepšil pracovní výkonnost a snížil počet dní pracovní neschopnosti.(62, 63, 64)

Další biologické léky ve fázi klinického zkoušení

Certolizumab

PEGylovaný Fab´ fragment monoklonální protilátky proti TNF?. Váže se na TNF? a zabraňuje tak jeho vazbě na membránový receptor. Protože neobsahuje Fc oblast protilátky, neváže komplement, ani nenavozuje protilátkami zprostředkovanou, cytotoxicitu in vitro. Jeho účinnost je podobná jako u infliximabu a adalimumabu. Indikace je schválená pro revmatoidní artritidu a Crohnovu chorobu,(65) je předpoklad jeho účinnosti i u psoriatické artritidy, klinická, multicentrická mezinárodní, dvojitě slepá studie u PsA probíhá.

Alefacept

Plně humánní fúzovaný protein LFA-3 („lymphocyte function associated antigen“)/IgG1, blokuje interakci LFA-3 na T-lymfocytech a CD2 na antigen prezentující buňce. Byla provedena jedna otevřená explorativní studie v trvání 12 týdnů. Klinické sledování se provádělo podle indexu aktivity DAS („disease activity index“). Současně bylo provedeno histologické hodnocení synoviální biopsie z indexového kloubu na začátku, ve 4. a 12. týdnu léčby. Na léčbu v 16. týdnu odpovědělo 55 % pacientů, v kterékoliv části studie 82 % pacientů. V histologickém obraze došlo k statisticky významnému poklesu CD4+; CD8+ T-lymfocytů a makrofágů ve 12. týdnu proti výchozí hodnotě.(66)

Abatacept (fúzovaná molekula CTLA4- Ig)

Blokátor kostimulačních molekul, blokuje interakci CD80/86 s CD28. Přirozený CTLA-4 („cytotoxic T-ly associated Ag-4“) – CD152 na T-lymfocytech inhibuje interakci mezi CD80/86 a CD28 (kostimulační signál). Hybrid CTLA4 s imunoglobulinem inhibuje tuto kostimulační vazbu. Je registrovaný i kategorizovaný pro revmatoidní artritidu. V humánních studiích zlepšuje psoriázu o > 50 %. U psoriázy proběhla pilotní studie s dobrým efektem,(67) u psoriatické artritidy studie probíhá.

Další preparáty ve vývoji

Ustekinumab – monoklonální, humánní protilátka proti společné podjednotce (p40) interleukinů 12 a 23 (IL12/23). Je účinný v léčbě psoriázy(68) i v léčbě PsA. Ve 12. týdnu studie došlo ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení v jednotlivých komponentách odpovědi podle ACR20, ke zlepšení kožního syndromu podle PASI75, došlo i k významnému zlepšení ve funkčním hodnocení podle HAQ.(69) V plánu jsou další studie. Účinnost u PsA prokázala i léčba anti-IL15.(70) V brzké budoucnosti lze očekávat u PsA testování řady farmak, která byla původně vyvinuta pro léčbu revmatoidní artritidy, jako inhibitor orální signální molekuly JAK3(71) a inhibitoru SYKkinázy. Poslední vývoj představuje snaha ovlivnit vývoj destrukcí selektivní inhibicí osteoklastogeneze protilátkou proti RANKL – denosumabem. Studie probíhají u revmatoidní artritidy(72) a lze je očekávat i u psoriatické artritidy.

Závěr

Nové léčebné postupy u psoriatické artritidy jsou v současné době představovány biologickou léčbou, která zasahuje na různých stupních imunopatogeneze. Přináší zásadní obrat v léčbě tohoto onemocnění tím spíše, že všechny preparáty, které příznivě ovlivňují kloubní syndrom, zároveň příznivě ovlivňují i kožní syndrom, entezitidy a zejména zpomalují, nebo dokonce zastavují rentgenovou progresi. Na druhé straně je i u této léčby třeba počítat s potenciálně závažnými nežádoucími účinky, kterými jsou zejména infekce, včetně specifické, otevřená zůstává otázka vývoje lymfomu. Současně je nutno si uvědomit, že ani biologická léčba není účinná u všech pacientů a že ani biologická léčba neodstraní příčinu onemocnění, která navíc není do všech podrobností dosud známa.

Tato práce vznikla za podpory Výzkumných záměrů MZ ČR č. 000 000 23728.


O autorovi: MUDr. Jiří Štolfa
Revmatologický ústav, Praha

e-mail: stol@revma.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Psoriatická artritida
Ohodnoťte tento článek!