Radioterapie karcinomu prsu

Toto review představuje současnou roli radioterapie v léčbě karcinomu prsu. Radioterapie signifikantně snižuje riziko lokální a regionální recidivy. Díky Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group byl recentně prokázán benefit v přežití při použití adjuvantní radioterapie u pacientek po parciální i totální mastektomii. V současné době není známa žádná podskupina nemocných, u kterých by adjuvantní léčba nepřinesla alespoň částečné zlepšení léčebných výsledků. Významnými rizikovými faktory lokální recidivy jsou věk a pozitivní okraje. Nejlepší léčebné výsledky jsou dosaženy při multidisciplinární strategii.

Summary

Dolezel, M. Radiotherapy of breast cancer

This review summarizes the current knowledge regarding radiotherapy of breast cancer. Radiotherapy significantly reduces the risk of local and regional relapses. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group recently produced evidence for its survival benefits not only after mastectomy but also after breastconserving therapy. Age and margin status are important independent risk factors for l
ocal relapses. The best results can be obtained by following a multidisciplinary approach.

Úvod

Radioterapie představuje jednu ze základních modalit terapie maligních onemocnění. Spolu s chirurgickou léčbou patří k lokálním metodám protinádorové terapie. Pro dosažení kurativního účinku je nutno aplikovat dostatečně vysokou dávku záření do oblasti s vysokým rizikem lokální recidivy či samotného tumoru. Problémem je přítomnost plicního parenchymu, srdce, brachiálního plexu a míchy v okolí, která limituje dávku záření, jež může být bezpečně aplikována do dané oblasti. Vývoj léčby zářením má za sebou poměrně dlouhou historii. Do zavedení rtg ozařovačů o vyšších energiích bylo ovšem prakticky nemožné aplikovat potřebné dávky záření do větších hloubek pod povrchem těla. Rozvoj moderních technik radioterapie započal v padesátých a šedesátých letech 20. století zaváděním vysokoenergetických ozařovačů (lineárních urychlovačů, betatronů a kobaltových ozařovačů). Urychlovače produkují paprsky X a elektronové svazky, kobaltové přístroje gama záření o vysoké energii. Tyto přístroje umožnily, díky vyšší pronikavosti a efektu šetření kůže, dosažení podstatně lepšího rozložení dávky v těle nemocného.

Zavedením výpočetní techniky do diagnostiky a plánování léčby zářením došlo k výraznému zpřesnění lokalizace cílových objemů. CT vyšetření se stalo základním a nezbytným podkladem pro výpočet rozložení dávky v těle pacienta. Použití CT umožňuje přesné stanovení cílového objemu pro aplikaci dávky záření, polohu rizikových orgánů, trojrozměrný výpočet rozložení dávky a optimalizaci plánů s ohledem na 3D topografii. Kromě zevního ozařování (teleterapie) je využíváno i zavádění zářičů do těla pacienta (brachyterapie). Moderní techniky brachyterapie jsou v převážné většině založeny na použití automatických afterloadingových přístrojů s vysokým dávkovým příkonem. Radioterapie je v léčbě karcinomu prsu využívána v řadě indikací, které jsou určeny v závislosti na rozsahu onemocnění a v návaznosti na ostatní léčebné modality. Nejčastěji se jedná o adjuvantní léčbu časného nebo pokročilého tumoru po chirurgickém výkonu.

Prs zachovávající léčba

Radioterapie hraje v léčbě karcinomu prsu zásadní roli, obzvláště u prs zachovávající léčebné strategie (BCS). Prospektivní randomizované studie s dlouhou dobou sledování prokázaly stejné celkové přežití (OS) a přežití bez nemoci (DFS) při prs zachovávající strategii ve srovnání s mastektomií u pacientek s karcinomem prsu I. a II. stadia.(1, 2, 3, 4, 5) Tuto skutečnost stejně jako nutnost adjuvantní radioterapie potvrdila metaanalýza Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Prokázala u BCS redukci rizika lokální či distanční recidivy z 35 % na 19,3 % a snížení úmrtí na nádor v 15 letech z 25,2 % na 21,4 %.(6) Signifikantní benefit byl prokázán u žen s pozitivními i negativními uzlinami.

Rizikové faktory lokální recidivy

Věk – vztah nízkého věku a zvýšeného rizika lokální recidivy dokládá velké množství retrospektivních(7, 8, 9) i prospektivních studií.(10, 11) Význam věku dokládají názorně výsledky prospektivní randomizované studie EORTC 22881-10882. Eskalace dávky na lůžko tumoru snížila lokální recidivu v 5 letech u pacientek do 40 let z 19,3 % na 9,5 %, zatímco u pacientek starších 60 let z 3,9 % na 2,1 %.(12) Tuto skutečnost potvrzuje De Bock, který u pacientek zařazených do EORTC studií 10801, 10854 a 10902 dokládá poměr rizika (HR) výskytu izolované lokální recidivy u pacientek mladších 35 let oproti pacientkám starších 50 let – HR 2,8.(11) Okraje – vztah resekčních okrajů a rizika lokální recidivy je mnoho let zdrojem kontroverzí. Retrospektivní data jsou totiž příliš heterogenní. Liší se v aplikované dávce, míře systémové léčby, věku pacientek a dokonce i v samé definici negativních okrajů. Někteří autoři pokládají za negativní okraje nepřítomnost nádorových buněk v označeném resekčním okraji (NSABP), jiní minimální okraj 1–2 mm od invazívního nádoru (EORTC). Proto byla v rámci EORTC studie 22881/10882 provedena revize histologických nálezů u 1724 pacientek.

Negativní okraje (lem minimálně 2 mm) byly nalezeny u 78 %, těsné okraje (lem méně než 2 mm) u 12 % a pozitivní (nádorová invaze do značeného okraje) u 3 %. Výskyt lokální recidivy v 5 letech byl pozorován u pacientů s pozitivním okrajem v 16 %, s těsným okrajem v 7 % a s negativním okrajem v 5 %. Tato závislost byla statisticky signifikantní.(13) Přestože jsou negativní okraje velice žádoucí, není fokální pozitivita (obzvláště v případech technicky nemožné reexcize při pozitivním okraji v oblasti pektorální fascie) absolutní kontraindikací prs zachovávajícího léčebného postupu.(14) Efekt systémové léčby – v randomizovaných studiích bylo jednoznačně prokázáno, že chemoterapie ani tamoxifen nejsou adekvátní alternativou radioterapie, i když systémová léčba přináší u ozařovaných pacientů zlepšení lokální kontroly.(2, 15, 16) V prospektivní randomizované studie NSABP B-06 byl výskyt lokální recidivy 5 % v 8 letech u pacientek s pozitivními uzlinami, které absolvovaly chemoterapii a radioterapii. U pacientek s negativními uzlinami, které absolvovaly samotnou adjuvantní radioterapii, byla pozorována lokální recidiva v 12 %.(17) Ve studii NSABP B-21 snížil tamoxifen lokální recidivu u nemocných s tumory do 1 cm a negativními uzlinami ze 7 % na 3 %.(18) Velikost tumoru – přestože je rozsah tumoru silným prediktivním znakem systémového relapsu a celkového přežití, význam u lokálního relapsu je nejednoznačný.(19, 20, 21, 22)

EIC (Extensive intraductal carcinoma) – rovněž vztah EIC k četnosti lokální recidivy je nejasný.(23, 24, 25, 26) Tato skutečnost může být dána rozdílně chápanou definicí EIC, adekvátností excize, aplikovanou dávkou, velikostí objemu boostu atd. Infiltrující lobulární karcinom – přes častý multicentrický výskyt jsou výsledky lokální kontroly při BCS srovnatelné s výsledky u pacientek s invazivním duktálním karcinomem.(27, 28) Lobulární karcinom in situ jako komponenta invazívního nádoru – publikovaná data jsou rozporuplná. Zatímco Jolly(29) a Sasson(30) potvrzují zvýšení lokálního relapsu, Moran(31) a Abner (32) zhoršení výsledků neprokazují. Molekulární faktory (ER status, HER2/neu, p53) – přestože bylo publikováno velké množství literatury týkající se vztahu k celkovému přežití a výskytu distančních metastáz, data o vztahu k lokální recidivě jsou nejednoznačná. Pacientky s přítomností BRCA1/2 mají zvýšené riziko lokálního relapsu. Ve většině případů se však jedná o duplicitní primární tumor.(33) Přítomnost BRCA1/2 není absolutní kontraindikací prs zachovávající léčebné strategie, jelikož užití tamoxifenu či provedení bilaterální ooforektomie u těchto rizikových pacientek výskyt relapsu signifikantně snižuje.(34)

Indikace adjuvantní radioterapie

Pacientky podstupující prs zachovávající výkon jsou indikovány k adjuvantní radioterapii zejména na podkladě výsledků studií NSABP B-06(2) a B-21(16) vždy. NSABP B-06 randomizovala pacientky s pozitivními i negativními uzlinami do 3 ramen – radikální mastektomie, lumpektomie + radioterapie a lumpektomie bez radioterapie. Incidence lokální recidivy po 20 letech byla u ozařovaných pacientek 14,3 % a u pacientek se samotnou lumpektomií 39,2 %. Přínos radioterapie byl nezávislý na pozitivitě uzlin. U pacientek s negativními uzlinami snížila radioterapie recidivu z 36,2 % na 17 %, u pacientek s pozitivními uzlinami z 44,2 % na 8,8 %. Vzhledem k přetrvávající snaze najít podskupinu pacientek, které nemají z adjuvantní radioterapie prospěch, bylo ve studii NSABP B-21 randomizováno 1009 žen s tumory do 1 cm bez postižení uzlin do ramene se samotným tamoxifenem, radioterapie s placebem a radioterapie s tamoxifenem.

Výskyt lokální recidivy v 8 letech byl 16,5 % ve skupině s tamoxifenem, 9,3 % u radioterapie s placebem a 2,8 % u pacientek s adjuvantní radioterapií a tamoxifenem. CALGB/RTOG studie randomizovala 636 pacientek starších 70 let s ER pozitivním karcinomem prsu I. stadia k adjuvantní hormonoterapii tamoxifenem či adjuvantní radioterapii s hormonoterapií. Kombinovaná léčba snížila výskyt lokální recidivy v 5 letech z 4 % na 1 %.(35) Podle SEER-MEDICARE analýzy(36) odpovídá u pacientek ve věku 70–79 let NTT (number needed to treat) k zabránění 1 recidivy z 21 léčených pacientek (což odpovídá počtu pacientů s hypertenzní chorobou, které je třeba léčit, abychom zabránili 1 koronární příhodě). Na základě této skutečnosti je u polymorbidních pacientek s krátkou life expentancy možností volby samotná adjuvantní hormonoterapie.(14)

Cílový objem

U prs zachovávající léčebné strategie je cílovým objemem celý prs a podle provedeného výkonu a rozsahu nemoci spádová lymfatika (Obr. 1). Již dlouhou dobu se však diskutuje o„nutnosti“ ozařování celého prsu u všech pacientek. Nespornou výhodou akcelerovaného ozáření lůžka tumoru s lemem je výrazné zkrácení doby léčby a snížení toxicity. Na základě výsledků několika retrospektivních studií u pacientek s nízkým rizikem probíhají 2 rozsáhlé multicentrické studie srovnávající parciální ozáření prsu s konvenční technikou – NSABP B 39/RTOG 0413 a GEC-ESTRO APBI trial.

Obr. 1 Konturace axily
(oblast 1 – zelená, oblast 2 – hnědá, oblast 3 – žlutá) a nadklíčku na transverzálním řezu

Postižení lymfatických uzlin je zásadní prediktivní faktor celkového přežití. Riziko postižení závisí na velikosti tumoru, gradu a lokalizaci nádoru. U axilárních uzlin se pohybuje od 5 % v případě T1G1 až do více než 50 % v případě T3.(37) Dříve užívaná indikace adjuvantní radioterapie lymfatik u pacientek s minimálně 4 postiženými uzlinami byla korigována výsledky subanalýzy randomizovaných studií DBCG 82b a 82c, které zjišťovaly přínos adjuvantní radioterapie u vysoce rizikových pacientek s karcinomem prsu po mastektomii léčených adjuvantní systémovou léčbou.(38) Tato subanalýza prokázala, že adjuvantní radioterapie snižuje výskyt LR v 15 letech u nemocných s postižením minimálně 4 uzlin z 51 % na 10 % a u pacientek s 1–3 pozitivními uzlinami z 27 % na 4 %. Význam této studie tkví v tom, že zlepšení lokální kontroly se projevilo rovněž v celkovém přežití v 15 letech. A to jak u pacientek s postižením 4 a více uzlin (21% vs. 12%), tak i u pacientek s 1–3 pozitivními uzlinami (57 % vs. 48 %). Po uveřejnění těchto dat se použití radioterapie lymfatik u nemocných s 1-3 pozitivními uzlinami zvýšilo z 23 % na 57 %, což vedlo ke zvýšení lokální kontroly v 10 letech z 89 % na 93 %.(39)

V současnosti probíhá studie NCIC-CTG MA.20, která randomizuje pacientky po parciální mastektomii a exenteraci axily s 1–3 pozitivními lymfatickými uzlinami (LU), případně rizikové pacientky s negativními uzlinami mezi adjuvantní radioterapii prsu a ozáření prsu včetně spádových lymfatik. Do doby, než budou publikovány výsledky, je nutno pacientkám po mastektomii či BCS s 1–3 LU adjuvantní radioterapii rizikových lymfatických oblastí nabídnout.(13) Ozáření celé axily a nadklíčku má význam pouze v případech neadekvátně provedeného chirurgického stagingu (neprovedení disekce axily či exstirpace sentinelové lymfatické uzliny, nedostatečný počet uzlin při disekci axily, pozitivní sentinelová uzlina bez disekce axily). Rozsáhlá retrospektivní studie MD Anderson Cancer Center dokládá u 1031 pacientek po samotném chirurgickém výkonu výskyt lokální recidivy v 10 letech v dolní a střední axile pouze v 3% ve srovnání s 8% v oblasti apexu axily či nadklíčku. Prediktorem relapsu v nadklíčku byl počet pozitivních uzlin (více než 4, resp. více než 20 %) a extrakapsulářní šíření. Riziko relapsu v dolních partiích axily však nekorelovalo s množstvím postižených uzlin.(40)

Role radioterapie vnitřních mamárních uzlin je nejasná.(41, 42, 43) Světlo do této problematiky snad přinese probíhající randomizovaná EORTC studie 22922-10925. Při vlastní konturaci cílového objemu je vhodné použít publikované CT atlasy s anatomickou definicí uzlinových oblastí.(44, 45)

Technika radioterapie

Pacientky jsou nejčastěji ozařovány v poloze na zádech s fixovanou abdukovanou horní končetinou v komerčně vyráběných fixačních pomůckách (breast board). Pacientky s objemnými prsy mohou být imobilizovány v pronační poloze či s uložením prsu laterálně.(46, 47) Plánování radioterapie je vhodné provádět pomocí CT a virtuální simulace. Nejčastěji se používá izocentrická technika s asymetrickými poli na oblast prsu a nadklíčku (Obr. 2). Prs (včetně dolní části axily) je ozařován 2 tangenciálními MLC tvarovanými 6MV fotonovými poli s klíny, při jejich separaci více než 22 cm je nutno vzhledem k výrazné nehomogenitě použít 10 až 18 MV. Pro nadklíček používáme přední MLC tvarované pole (použitím úhlu 10–15 stupnů je možno limitovat dávku na míchu, jícen a tracheu). Pro dosažení lepší dávkové distribuce oblasti spádových lymfatik jsou užívána často další přídatná pole (zadní, boční).

Obr. 2 Izocentrická technika s asymetrickými poli

Pro ozařování vnitřních mamárních uzlin bylo vytvořeno několik rozličných technik využívající elektrony či IMRT.(48, 49) Snaha o redukci dávky na rizikové orgány, nižší toxicitu léčby a rostoucí počet pacientek s objemnými prsy v důsledku zvyšujícího se BMI populace vede k rozvoji uplatnění radioterapie s modulovanou intenzitou v léčbě karcinomu prsu (Obr. 3).(50, 51) Přes lepší konformitu plánů nesmíme zapomínat na skutečnost, že nezanedbatelné množství normálních tkání je při plánování pomocí moderních technik vystaveno nízkým dávkám vedoucím k riziku rozvoje sekundárních malignit (zejména část kontralaterálního prsu u mladých pacientek). Snížení toxicity plicní tkáně je možno dosáhnout i pomocí ABC (Active Breath Control), tedy ozařováním při aktivní kontrole vlastního dýchání, kterou dosáhneme snížení dýchacích exkurzí hrudníku.(52) Tato technika je však v běžné klinické praxi používána jen vzácně.

Obr. 3 Radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (IMRT)

Dávka a frakcionace

Konvenční frakcionace při ozařování celého prsu je 45–50 Gy při jednotlivé dávce 1,8–2 Gy. V současné době byly publikovány 3 významné studie používající hypofrakcionační režim. Wheelan prezentoval výsledky práce, která randomizovala 1234 pacientek do konvenčního ramene (50 Gy v 25 frakcích) či do hypofrakcionovaného (42,5 Gy v 16 frakcích). Lokální recidiva v 10 letech byla 6,7 % vs. 6,2 % při identickém kosmetickém efektu.(53)

START Trialist Group publikovala recentně 2 rozsáhlé studie. START A randomizoval 2236 pacientek do konvenčného ramene (50 Gy v 25 frakcích), 41,6 Gy v 13 frakcích a 39 Gy v 13 frakcích. Lokální relaps v 5 letech byl přítomen v 3,6 % (50 Gy), 3,5 % (41,6 Gy) a 5,2 % (39 Gy).(54) START B randomizoval 2215 pacientek do kontrolního ramene (50 Gy v 25 frakcích) a do hypofrakcionačního 40 Gy v 15 frakcích. Lokální recidiva v 5 letech se vyskytla u 3,3 % pacientek v kontrolním rameni a u 2,2 % pacientek ve zkráceném režimu.(55)

Přes neobyčejně slibné výsledky je třeba vyčkat delší doby sledování zejména s ohledem na vztah použité dávky na frakci a riziko pozdní toxicity.

Boost (cílené zvýšení dávky)

Přibližně 65–80 % lokálních recidiv po BCS a adjuvantní radioterapii se vyskytuje v okolí lokalizace primárního tumoru.(56, 57, 58, 59) Lyon Breast Cancer Trial potvrdil, že boost na lůžko tumoru LD 10 Gy po ozáření prsu LD 50 Gy v 20 frakcích sníží lokální recidivu ze 4,5 % na 3,6 %.(60) Eskalace dávky ovšem u části pacientek vede k rozvoji fibrózy. Vzhledem k významnému množství pacientek se špatnými kosmetickými výsledky v EORTC studii 10801, která EORTC zahájení randomizované studie fáze III 22881-10882 „boost vs. no-boost“. Tato studie rozdělila 5318 pacientů do ramene bez boostu či k eskalaci dávky na lůžko tumoru LD16 Gy a 251 pacientů s mikroskopicky inkompletní lumpektomií do ramene s boostem LD 10 Gy či 26 Gy. Lokální kontrola v 10 letech byla 10,2 % (0 Gy) vs. 6,2 % (16 Gy) a 17,5 % (10 Gy) vs. 10,8 % (26 Gy). Výskyt těžké fibrózy v 10 letech byl 1,6 % (0 Gy) vs. 4,4 % (16 Gy) a 3,3 % (10 Gy) vs. 14,4 % (26 Gy). Přestože největší absolutní redukce lokální recidivy byla patrná u pacientek do 40 let, relativní efekt boostu na redukci lokální recidivy nebyl závislý na věku.(12) Boost je nejčastěji prováděn pomocí elektronů či intersticiální brachyterapie (Obr. 4). Přestože vysoce konformní aplikace dávky do lůžka tumoru za šetření okolních tkání a kůže pomocí brachyterapie je teoreticky výhodnější než teleterapie, publikovaná retrospektivní data tento předpoklad jednoznačně nepotvrzují. Tato rozporuplná data se týkají zejména starších studií, nejspíše z důvodu suboptimální polohy aplikátorů ve vztahu k lůžku tumoru a kůži.(61) Naopak subanalýza EORTC 22881-10882 zabývající se vztahem použité techniky boostu a léčebného výsledku dokládá identický kosmetický efekt při minimálně srovnatelné účinnosti brachyterapie s teleterapií.(62)

Obr. 4 Intersticiální brachyterapie lůžka tumoru

Sekvence a timing systémové léčby

Vztah časového odstupu radioterapie od operace zkoumal Huang v retrospektivní analýze u 7401 pacientky, přičemž pozoroval signifikantní rozdíl v 5letém výskytu lokální recidivy, který činil u pacientek s časně zahájenou radioterapií (do 8 týdnů od operace) 5,8 % vs. 9,1 % u nemocných se zahájením ozáření 9–16 týdnů od chirurgického výkonu.(63) S cílem vyloučit retrospektivní bias a zohlednit roli chemoterapie uspořádala Harvard Group at Joint Center for Radiation Therapy randomizovanou studii, která srovnávala podání chemoterapie před a po ozáření u 244 pacientek, přičemž nenalezla signifikantní rozdíl mezi oběma rameny.(64) Výsledky potvrdil recentně v analogické studii i Pinnaró.(65) Vzhledem k nedostatečnému počtu pacientek v uvedených randomizovaných studiích byla provedena subanalýza rozsáhlé studie CALGB 9344, která srovnávala AC vs. AC-T.

Přes odklad radioterapie v kombinovaném rameni o 84 dnů dosáhla kombinace AC-T lepší izolované lokální kontroly než rameno AC (9,7 % vs. 3,7 %).(66) Obdobně metaanalýza 3 studií zabývající se vztahem BCS a adjuvantní radioterapií neprokázala horší léčebné výsledky u pacientek, které zahájily ozáření do 20 týdnů od operace.(67) Na základě těchto dat je možné tvrdit, že podání chemoterapie před radioterapií u pacientek s negativními okraji nevede ke zhoršení lokální kontroly. Zda z časného zahájení ozáření profituje podskupina pacientek s pozitivními okraji nelze jednoznačně stanovit.
Několik randomizovaných studií potvrdilo, že konkomitantní aplikace chemoterapie a radioterapie vede k mírnému zlepšení lokální kontroly, ovšem za cenu signifikantního zvýšení toxicity.(68, 69) Přestože podle laboratorních studií vede kombinace tamoxifenu a radioterapie ke zvýšení radiorezistence a zvyšuje riziko rozvoje plicní fibrozy, nebyla tato skutečnost v klinických pozorováních jednoznačně potvrzena.(70, 71, 72)

Radioterapie po radikální mastektomii

Zásadním problémem adjuvantní radioterapie u nemocných po radikální mastektomii je definovat skupinu s největším rizikem lokální recidivy a tedy největším benefitem z léčby.
V roce 2004 byla publikována analýza 5 NSABP studií (B-15, B-16, B-18, B-22, B-25) zabývající se lokálním relapsem. Výskyt lokální recidivy v 10 letech byl u pacientek s postižením 1–3 lymfatických uzlin (LU) 13 %, 4–9 LU 24,4 % a u více než 9 LU 31,9 %. Při stratifikaci podle velikosti tumoru byla recidiva u tumoru do 2 cm v 14,9 %, 2–5 cm v 21,3 % a u nádorů nad 5 cm ve 24,6 %.(73) Yildirim hledal u pacientek s tumory T1–2N0 rizikové faktory zvyšující procento lokálního relapsu. Přestože se lokální recidiva vyskytla pouze u 3 % nemocných, riziko se významně lišilo podle přítomnosti některých faktorů. U žen do 40 let byla nejvýznamnější z nich přítomnost lymfangioinvaze s poměrným rizikem (hazard ratio HR) 9 a velikost tumoru přes 2 cm (HR 5,4). U žen starších 40 let to byla lymfangioinvaze (HR 18), velikost tumoru přesahující 3 cm (HR 8,6) a grade (HR 7).(74) Snaha o přesné stanovení míry rizika vedla k vytvoření prediktivních modelů.

Cheng rozdělil pacientky podle věku, stavu hormonálních receptorů, přítomnosti angioinvaze a počtu postižení lymfatických uzlin do 3 skupin. Skupina s nízkým rizikem neprofitovala z adjuvantní radioterapie, u skupiny se středním rizikem radioterapie snížila lokální recidivu a u nejvíce rizikových pacientek radioterapie prodloužila i celkové přežití.(75) Význam adjuvantní radioterapie hodnotily 3 významné randomizované studie. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b trial randomizoval 1708 premenopauzálních žen stadia II a III do ramene se samostatnou adjuvantní chemoterapií CMF či do kombinované léčby spolu s adjuvantní radioterapií.(76) Současně zahájila stejná skupina studii 82c, která zkoumala u postmenopauzálních žen léčených tamoxifenem přínos radioterapie.(77) British Columbia trial randomizoval premenopauzálních žen s pozitivními uzlinami do ramene s chemoterapií CMF a do kombinované léčby spolu s radioterapií. (78) Všechny tři studie prokázaly benefit adjuvantní mastektomie, který se projevil i v celkovém přežití.

Přes jednoznačné výsledky byly dánské studie podrobeny kritice týkající se zejména počtu vyšetřených uzlin z disekce axily (medián 7 LU). Proto byla v roce 2007 prezentována subanalýza studií DBCG 82b a 82c s minimálně 8 vyšetřenými uzlinami, která potvrdila benefit radioterapie.(38) Adjuvantní ozáření snížilo výskyt LR v 15 letech u nemocných s postižením minimálně 4 uzlin z 51 % na 10 % a u pacientek s 1–3 pozitivními uzlinami z 27 % na 4 %. Potvrzen byl tovněž vliv na celkové přežití v 15 letech. A to jak u pacientek s postižením 4 a více uzlin (21 % vs. 12 %), tak i u pacientek s 1–3 pozitivními uzlinami (57 % vs. 48 %). Zvláštní kapitolou jsou pacientky, které po neoadjuvantní chemoterapii absolvují mastektomii. Přes nedostatek publikovaných dat se zdá, že pacientky s tumorem větším než 2 cm, vstupním stadiem minimálně IIB a nemocné ve stadiu III–IV přes dosažení pCR profitují z adjuvantní radioterapie. U pacientek ve stadiu minimálně IIIB je dokonce dosaženo zlepšeného CSS (Cause-Specific Survival).(79)

Technika ozáření je obdobná jako u nemocných s prs zachovávajícím výkonem, doporučená dávka je při negativních okrajích 50 Gy v 25 frakcích, benefit boostu na oblast jizvy je nejasný. Radioterapie u DCIS Radioterapie v léčbě DCIS Tři významné randomizované studie (NSABP B-17, EORTC 10853, UKCCCR DCIS trial) prokázaly, že radioterapie po lumpektomii pro duktální karcinom in situ (DCIS) signifikantně snižuje lokální recidivu invazívní i neinvazívní komponenty. Identickou roli tamoxifenu jako v případě terapie u invazívního karcinomu potvrdila data ze studie NSABP B-24, která randomizovala pacientky po lumpektomii a adjuvantní radioterapii do ramene s hormonální léčbou či ke sledování. Pacientky medikující tamoxifen měly signifikantně snížený výskyt neinvazívního a invazívního ipsilaterálního i kontralaterálního karcinomu.(80) Aktualizované výsledky NSABP B-17 a B-24 dokládají kumulativní výskyt invazívní ipsilaterální recidivy v 15 letech 19,4 % u samotné operace, 8,9 % u adjuvantní radioterapie, 10 % u adjuvantní radioterapie s placebem a 8,5 % u adjuvantní radioterapie s tamoxifenem. Kumulativní incidence kontralaterálního nádoru u samotné operace 10,3 % u adjuvantní radioterapie 10,2 %, u adjuvantní radioterapie s placebem 10,8 % a u adjuvantní radioterapie s tamoxifenem 7,3 %.(81)

Přestože subanalýzy randomizovaných studií potvrzují, že největší benefit radioterapie je u pacientek s pozitivním okrajem, nízkým věkem a vysokým gradem, není známa skupina pacientek, která by z adjuvantní radioterapie neprofitovala. Při použití Van Nuys Prognostic Index, který specifikuje na základě velikosti tumoru, gradu a okrajů přínosnost adjuvantní radioterapie, je třeba mít na paměti skutečnost, že tato léčebná stratifikace vznikla na podkladě retrospektivních dat a dosud nebyla ověřena v prospektivní randomizované studii. Definitivní výsledky studie RTOG 98-04 dosud nejsou k dispozici. V současnosti je proto standardem adjuvantní ozáření celého prsu dávkou 50 Gy. Někteří autoři doporučují na základě retrospektivních dat u rizikových nemocných i boost.(82)

Paliativní radioterapie

Radioterapie v léčbě míšní komprese

Karcinom prsu je nejčastější příčinou míšní komprese, tvoří 29 % všech případů.(83) Přestože hraje v její léčbě významnou roli, nebyla zatím nalezena ideální frakcionace. V nejrozsáhlejší retrospektivní studii zabývající se specifikací dávky byl u 1304 pacientů monitorován efekt 5 frakcionačních schémat (1x 8 Gy; 5x 4 Gy; 10x 3 Gy; 15x 2,5 Gy; 20x 2 Gy). Všechny skupiny měly stejné zlepšení motoriky, pacienti léčení 1x 8 Gy a 5x 4 Gy však měli častější lokální progresi.(84) Byla publikována pouze jedna prospektivní randomizovaná studie, ovšem s netradičními frakcionačními režimy (2x 8 Gy v 7 dnech vs. 3x 5 Gy s 4denní pauzou a následně 5x 3 Gy). Léčebné výsledky obou ramen byly identické.(85) Standardem léčby je režim 10x 3 Gy s ohledem na velikost objemu a kritické orgány, pouze u pacientek s rychle progredujícím onemocněním v celkově špatném stavu je možno aplikovat kratší frakcionační režimy.(14)

Radioterapie v léčbě metastatického postižení mozku

Karcinom prsu je druhou nejčastější příčinou metastatického postižení mozku. Radioterapie se uplatňuje v léčbě pacientek s mnohočetným postižením či kontraindikovanou neurochirurgickou intervencí. Standardem léčby je ozáření celého krania dávkou 30 Gy v 10 frakcích.(14) Přínos eskalace dávky na makroskopickou nemoc je sporný. Pouze jedna randomizovaná studie (RTOG 95-08) prokázala zlepšení přežití při použití radiochirurgického boostu, ovšem pouze u pacientů s jedinou metastázou.(86) Pacientky po radikální exstirpaci metastatického postižení jsou indikovány k adjuvantní radioterapii, která významně snižuje výskyt recidivy nemoci.(14)

Radioterapie v léčbě kostních metastáz

Radioterapie vede ke zmírnění bolesti u 60–80 % případů a k úplnému vymizení u 15–40 % nemocných.(14) Bylo prezentováno množství randomizovaných studií zkoumajících efekt rozdílných frakcionačních schémat, které srovnávaly efekt kratších režimů s delšími. Nejčastěji byly komparovány frakcionace 1x 8 Gy vs. 10x 3 Gy. Všechny studie prokázaly stejný efekt v míře ústupu bolesti. U kratších režimů však byla pozorována častější nutnost reozáření.(87, 88, 89)

Toxicita radioterapie

Akutní postradiační reakce, především na ozářené kůži, jsou velmi časté, nepředstavují však významný problém. Pozdní následky radioterapie, které jsou poměrně vzácné, však mohou být závažné a v některých případech i život ohrožující. Nejčastěji jde o postradiační pneumonitidu, poškození srdce, edém paže, postižení brachiálního plexu a vznik sekundárních malignit, vzácně radionekrózu hlavice humeru či chronický vřed kůže.

Postradiační pneumonitida

Retrospektivní analýza 1624 nemocných léčených konzervativním chirurgickým výkonem a adjuvatním ozářením uvádí incidenci symptomatické radiační pneumonitidy 1 %. Při použití nadklíčkového pole její incidence stoupá na 3 % a při současné chemoterapii až na 8,8 %. Pokud je chemoterapie podávána sekvenčně, vyskytla se tato komplikace jen u 1,3 % nemocných.(90)

Postižení srdce

U žen s karcinomem prsu léčených zářením v oblasti levého hemitoraxu před rokem 1980 byl pozorován vyšší počet úmrtí z kardiální příčiny ve srovnání s neozařovanými nebo po ozáření pravé poloviny hrudníku.(91, 92) Ozařovací techniky zavedené především v devadesátých letech výrazně snížily dávku v oblasti srdce, což vedlo ke snížení úmrtí v důsledku kardiálního postižení.(93, 94, 95)

Kromě techniky je rizikovým faktorem toxicity i cílový objem. Pacientky ozářené včetně regionálních uzlin mají mírně (1,5 % ve 12 letech) zvýšené riziko kardiální a cerebrovaskulární toxicity.(96)

Lymfedém

Lymfedém je komplikací, která velmi výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných. Samostatný chirurgický výkon je spojen s malým rizikem jeho rozvoje. Po disekci axily vzniká lymfedém ve 2–10 % případů, po následném pooperačním ozáření ve 13–18 %.(97) Disekce sentinelových uzlin patrně při dlouhodobém sledování významným způsobem sníží pravděpodobnost vzniku této komplikace.

Postižení brachiálního plexu

Riziko vzniku této komplikace je při správné ozařovací technice velmi nízké. Incidence významně závisí na celkové dávce i velikosti jednotlivé frakce záření. Při analýze dávkové závislosti bylo zjištěno, že po ozáření dávkou 54 Gy ve 30 frakcích byla incidence pouze 1 %, avšak po dávce 45 Gy v 15 frakcích stoupla na 5,9 %.(98)

Sekundární malignity

Pravděpodobnost vzniku sekundárních malignit po pooperačním ozáření je nízká. Sarkomy v ozářených polích vznikají v deseti letech u 0,2 % pacientek.(99) U ozářených žen mladších 45 let je popisováno zvýšení rizika vzniku karcinomu v kontralaterálním prsu v důsledku jeho ozáření.(100) Zatížení druhého prsu zářením však lze v současnosti technicky uspokojivě řešit. U kuřaček stoupá riziko vzniku karcinomu plic na postižené straně, u nekuřaček se tento jev nezjistil.(101)

Závěr

Radioterapie má v komplexní léčbě karcinomu prsu nezastupitelnou úlohu, jejíž význam byl potvrzen jednoznačným benefitem v přežití při adjuvantní indikaci po parciální i totální mastektomii. V současné době není známa žádná podskupina pacientek, u kterých by adjuvantní léčba nepřinesla alespoň částečné zlepšení léčebných výsledků.

Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.


O autorovi: MUDr. Martin Doležel, Ph. D.
KOC Pardubická krajská nemocnice a. s., Multiscan s. r. o.

Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika

e-mail: dolezelm@email.cz

Radioterapie karcinomu prsu
Ohodnoťte tento článek!