Refrakterní refluxní choroba jícnu

Souhrn

Jako refrakterní refluxní choroba jícnu je klasifikován stav, kdy i přes maximální léčbu refluxní symptomy přetrvávají nebo se mohou objevit nové a selhává hojení ezofagitidy. Za maximální léčbu je považováno podávání inhibitoru protonové pumpy v plné dávce 2krát denně. Nelze vyloučit, že část pacientů s refrakterní refluxní chorobou jícnu není dostatečně vyšetřena. Diferenciální diagnostika refrakterních příznaků je obtížnější při ezofagitidě non-erozívní než při ezofagitidě erozívní.

Klíčová slova refrakterní refluxní choroba jícnu • erozívní ezofagitida • non-erozívní ezofagitida • inhibitor protonové pumpy • prokinetikum Summary

Lukas, K. Refractory gastroesophageal reflux disease Gastroesophageal reflux disease is defined as presence of acid-reflux-related symptoms, or esophageal mucosal damage, caused by abnormal reflux of gastric contents into the esophagus. Diagnosis of gastroesophageal reflux disease is relatively easy when patients complain of typical acid-reflux-related symptoms and/or esophageal mucosal breaks are seen by esophagogastroduodenal endoscopy.
Refractory gastroesophageal reflux disease is defined as despite twice daily od proton pump inhibitors, reflux symptoms may persist, new symtoms may occur or be unmasked, and esophagitis may fail to heal.

Key words refractory gastroesophageal reflux disease • erosive esophagitis • non-erosive esophagitis • proton pump inhibitor

Definice

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) je definována jako přítomnost příznaků, které jsou projevem refluxu (obvykle kyselého), nebo přítomnost slizničního poškození způsobeného abnormálním refluxem žaludečního a/nebo duodenálního obsahu do jícnu. Diagnóza RCHJ je relativně snadná, má-li nemocný typické příznaky a slizniční změny, které jsou endoskopicky a/nebo histologicky prokazatelné. Při nálezu makroskopicky zjistitelného poškození sliznice (eroze, „breaks“) je nemoc klasifikována jako erozívní RCHJ (ERCHJ). Pro stav s typickým refluxním syndromem bez makroskopicky prokazatelného slizničního poškození je užíván termín non-erozívní RCHJ (NERCHJ), která je klasifikována do dvou typů: stupeň M a stupeň N. Stupeň M je charakterizován minimálními slizničními změnami, jako je erytém (bez ostrého ohraničení), bělavý povlak a/nebo průsvitný hlen v dolní části jícnu. Stupeň N nemá žádné endoskopické abnormality.(1, 2) Pacienti s NERCHJ častěji kouří, mají hiátovou hernii, častěji jde o ženy s podváhou, a mají i častěji infekci Helicobacter pylori, na rozdíl od pacientů s ERCHJ.(2) Stupeň N nevykazuje žádné endoskopické abnormality.(1, 2) Podobně je endoskopicky klasifikována ezofagitida. Je dělena na ezofagitidu erozívní (EE) a non-erozívní (NEE).
Jako refrakterní RCHJ (RRCHJ) je klasifikován stav, kdy i přes maximální léčbu (inhibitor protonové pumpy podávaný 2krát denně) refluxní symptomy přetrvávají nebo se mohou objevit nové a selhává hojení ezofagitidy. Za maximální léčbu je považováno podávání inhibitoru protonové pumpy (IPP) v plné dávce 2krát denně.(3, 4, 5, 6) Perzistující RCHJ, navzdory léčbě IPP, je závažným medicínským problémem.(7) Ale nelze vyloučit, že část pacientů s RRCHJ není dostatečně vyšetřena.(8) Jestliže není prokázána souvislost s gastroezofageálním refluxem, neměl by být název refluxní choroba používán.(9)

Výskyt

Špatná odpověď na léčbu je častá, postihuje až 15–40 % pacientů užívajících IPP jednou denně.(10, 11) Správně podávaná léčba IPP ráno nalačno (30–60 minut před jídlem) selhává u 25–42 % pacientů, kteří jsou pak označováni jako „obtížně léčitelní“.(12) Studie se 100 pacienty s perzistujícími symptomy RCHJ ukazuje, že pouze u 46 % pacientů bylo dávkování optimální. U těch, kteří měli dávkování suboptimální, jen 39 % konzumovalo IPP více než 60 minut před jídlem, 30 % po jídle, 28 % před ulehnutím a u 4 % není dávkování jasné.(13) Většina pacientů, kteří neodpoví na IPP, mají NERCHJ.(14) V posledním desetiletí se zvyšuje procento nemocných s RCHJ, kteří musí užívat IPP ve dvojité dávce, 22,2 % pacientů lék užívá 2krát denně a 6,8 % i více než 2krát denně.(14)

Patofyziologie

Patofyziologie dle současných znalostí zahrnuje kyselý, někdy nevelký, reflux (i při léčbě IPP), duodenogastroezofageální (žlučový) reflux, viscerální hypersenzitivitu, opožděné žaludeční vyprazdňování, psychologické komorbidity a konkomitující funkční onemocnění trávicího traktu, rychlý metabolismus IPP, sníženou využitelnost IPP, rezistenci k IPP a infekci vyvolanou Helicobacter pylori.(10) Obezita je uznávána jako rizikový faktor pro RCHJ.
U RRCHJ je často nacházena EE, reflux bývá noční, a často je závažný reflux duodenogastroezofageální. Smíšený reflux (toxická synergie) zhoršuje poškození sliznice jícnu. Čistý biliární reflux a reflux noční mohou být příčinou selhání léčby IPP podávané ráno. Infekce Helicobacter pylori a kyselý reflux nejsou zřejmě přímou příčinou refrakternosti. Opakovaně jsou diagnostikováni pacienti s RRCHJ, kteří nemají abnormální výsledky pH-metrie, ani u nich při vyšetření nebyl nalezen biliární reflex.(15) Příčina RRCHJ u pacientů, kteří nezareagují na podávání IPP, může být v perzistujícím refluxu při dlouhotrvajících přechodných relaxacích dolního jícnového svěrače.(16, 17) Perzistující symptomy při terapii potlačující tvorbu kyseliny mohou být způsobeny jak kyselými, tak alkalickými (non-acidními) epizodami gastroezofageálního refluxu, ani nemusí mít k refluxu vztah. Byly srovnávány fyzikální a chemické charakteristiky epizod gastroezofageálního refluxu se symptomy u pacientů se supresivní terapií kyseliny pomocí kombinovaného vyšetření impedance a pH monitorování. Většina refluxních epizod při supresivní léčbě kyseliny byla symptomatických. Refluxní epizody se rozprostíraly proximálně a byly „mixované“ (tekutina a plyn) a signifikantně byly spojeny se symptomy, ať byly acidní (< 4) nebo non-acidní (>/=4).(18) Jak u pacientů NERCHJ, tak u pacientů s ERCHJ jsou zjišťovány dilatované intercelulární prostory. Specificita těchto dilatovaných prostorů není zcela jasná, protože bývají nacházeny až ve 30 % u asymptomatických zdravých jedinců, a stejně tak u pacientů s jinými nemocemi jícnu. Mohou být projevem vymizelé transepiteliální rezistence a zvýšené jícnové slizniční propustnosti. Tato poškození vznikají pravděpodobně působením kyseliny a pepsinu při gastroezofageálním refluxu, ale exaktní cesta poškození mezibuněčných junkcí je nejasná a zřejmě je multifaktoriální (jak se ostatně v současnosti uvádí u všech nemocí, když není patofyziologie známa). K poškození příspívají i další noxy působící v refluxátu (žlučové kyseliny) a akutní psychologický stres. Dilatované intercelulární prostory jsou patrné při vyšetření elektronovým mikroskopem, ale lze je prokázat i při světelné mikroskopii. Dilatované intercelulární prostory mizí při léčbě IPP, ale nikoliv u všech pacientů

s NERCHJ.(19, 20)

V patogenezi RRCHJ hraje roli i hiátová hernie, která potencuje rozvoj a udržení změn v jícnu, hovoří se o „hypotéze dvou sfinkterů“,(21) při které je retinovaný obsah zadržován v hiátové hernii.
Jícnová slizniční senzitivita u nemocných s NERCHJ je vyšší než u nemocných s ERCHJ, což ukazuje, že NERCHJ není jen jednodušší a lehčí forma ERCHJ, ale že se patofyziologie obou

forem liší.(2)

Diagnostický postup 1. KROK – ÚPRAVA LÉČBY

Pokud selhává obvyklá léčba RCHJ, která je podávána po dobu minimálně 8 týdnů, je nutné přezkoumat, užívá-li pacient správně IPP. Lék by měl být podáván ráno nalačno, 30–60 minut před jídlem, protože v té době je většina protonových pump aktivních.(22) Ale jedna ranní dávka IPP nemusí inhibovat všechny protonové pumpy naráz ve stejnou dobu, protože ne všechny jsou aktivní najednou. Proto je přidávána druhá dávka, opět nalačno, 30–60 minut před večeří. Tato opatření jsou úspěšná až u 25 % RRCHJ. Ovšem pacient, který užívá 2krát denně dostatečnou dávku IPP, má málokdy kyselinou způsobenou ezofagitidu, může se jednat o jiné onemocnění.(5) Studie z roku 2001 ukázala, že téměř 70 % praktických lékařů a 20 % gastroenterologů doporučuje podávání na noc a neupozorňují, že užití nalačno je důležité (tedy 30–60 minut před jídlem.(23) Odpověď na IPP u pacientů s RCHJ je velmi rozdílná, non-erozívní varianta nemoci (má 50–70% prevalenci) má rozdílnou symptomatickou odezvu a žaludeční kyselina není jediným etiologickým činitelem pro vyvolání symptomů.(24, 25) Další možností je podat jiný IPP (např. esomeprazol nebo okamžitě účinkující formu lansoprazolu). Pokud jsou dodrženy výše uvedené zásady a pacient na léčbu nereaguje, pak je možno uvažovat o RRCHJ.(26) Ale i non-acidní reflux spojený s typickou symptomatologií může být u refrakterních pacientů podkladem pro antisekretorickou léčbu,(27) která sníží objem žaludečního refluxátu. Ústup pyrózy u pacientů s NERCHJ (ve srovnání s ERCHJ) při užití standardních dávek IPP je nízký, v rozsahu 30–60 %. Nabízí se tedy otázka, je-li NERCHJ rezistentní k IPP vůbec acidopeptickým onemocněním.(2, 28)

2. KROK – DOPLNĚNÍ VYŠETŘENÍ

Není-li diagnóza RRCHJ zcela přesvědčivá, je potřebné vyloučit jiná onemocnění a provést další vyšetření: a) Nová ezofagogastroduodenoskopie by měla prokázat, zda doopravdy není přítomna jiná ezofagitida, achalázie, jícnový karcinom, peptický vřed či jenom bulbitida. Některé práce tvrdí, že až 90 % pacientů s RRCHJ má normální endoskopický

nález.(5, 14) b) Při normálním endoskopickém nálezu je třeba odebrat biopsie jícnové sliznice, s následným histologickým vyšetřením, a je nutno zodpovědět otázku, zda není přítomen zánět (mikroskopická ezofagitida) nebo eozinofilní ezofagitida. U všech pacientů s RCHJ jsou při elektronové mikroskopii nalézány dilatované intercelulární prostory. Vyšetření elektronovou mikroskopií je velmi drahé a není možné je běžně provádět.(29) c) pH-metrie při léčbě IPP by měla vyjasnit, zda dochází ke změně pH na stranu alkalickou a jsou-li tak léky vůbec účinné. Další možností, po vysazení IPP, je zjistit, zda je původní diagnóza refluxní choroby správná, např. je-li pyróza způsobena kyselým refluxem.(14) Při 24hodinovém monitorování pH u pacientů odeslaných specialisty (internisty a chirurgy) bylo pH shledáno abnormálním u 30 % pacientů, kteří užívali IPP jednou denně, a u 25 % pacientů, kteří užívali IPP 2krát denně.(5, 30) Pacienti s RRCHJ mohou mít „mizící“ kyselý reflux, který lze prokázat např. při 48hodinovém monitorování pH, kdy 25 % vyšetřených má jeden den kyselý reflux přítomen a další den již nikoliv. Může se jednat o špatně umístěnou elektrodu, která je vysoko nad gastroezofageální junkcí.(5, 31) d) V současnosti je metodou volby monitorování impedance-pH. Impedance monitoruje objektivní epizody pH-refluxu – jak kyselého, tak alkalického, ale i bolus plynu, a může objektivně zjistit efekt eskalované léčby.(7, 32, 33, 34) Studie ukazují, že více než 68 % epizod pálení žáhy je spojeno se slabým kyselým refluxem. Vysoký proximální dosah regurgitace je důležitým faktorem vnímání refluxu.(14, 35) e) Jícnová manometrie v oblasti dolního jícnového svěrače slouží k vyloučení poruch motility a achalázie. Výhodnější je užití manometrie s vysokou rozlišovací schopností (high-resolution manometry – HRM).(36) f) Rtg vyšetření jícnu s baryovou kaší slouží k ev. průkazu poruch motility (např. louskáčkový jícen, achalázie, striktury, která může být následkem zánětu nebo způsobena

nádorem.(37) g) Scintigrafie s podáním potravy značené radioaktivním

izotopem k průkazu refluxu.
h) Jícnové monitorování přítomnosti bilirubinu (přístroj Bilitec™ 2000 obsahuje vláknový spektrofotometrický systém zjišťující přítomnost bilirubinu v jícnu). Přístroj monitoruje abnormální duodenogastroezofageální reflux.(38, 39, 40) Bravo pH kapsle může měřit intraduodenální aciditu.(41) Ani jedna z metod není zatím běžně užívána.
i) Měření pH v průběhu 2–4 dní (tzv. Bravo® pH Monitoring System). Bravo kapsle umožňuje několikadenní prolongované telemetrické sledování bez nutnosti nazoezofageálního

katétru.(41, 42, 43) j) Monitorování pH v žaludku by mělo být provedeno u pacientů s podezřením na rezistenci k IPP. Dlouhodobé sledování intragastrického pH je cennou technikou pro hodnocení antisekrečních účinků různých léků.(44)

Diferenciální diagnóza RRCHJ s erozívní ezofagitidou

Musí být vyloučena následující onemocnění: 1. ezofagitida poléková, 2. ezofagitida infekční, 3. kožní onemocnění, 4. hypersekrece (Zollingerův-Ellisonův syndrom), 5. genotypový rozdíl, 6. eozinofilní ezofagitida.

POLÉKOVÉ POŠKOZENÍ JÍCNU (TZV. „PILL“ EZOFAGITIDA)

Vznik polékového poškození je možný v kterémkoliv věku. Poškození může být: 1. přechodné, dobře se spontánně hojící, nebo 2. dlouho přetrvávající s následnými strikturami (obvykle po podávání nesteroidních antirevmatik a kalium

chloratum.(46, 47, 48, 49)

U mladých pacientů se poškození projeví obvykle odynofagií, bolestí na hrudi, dysfagií a pyrózou.(50) U pacientů ve vyšších věkových skupinách může poškození komplikovat probíhající onemocnění motility nebo do té doby nediagnostikovanou strikturu, která bývá nejčastěji při téměř latentně probíhající RCHJ. Nepříliš častá bývá hematemeze nebo meléna z jícnové léze. Při endoskopii jsou nalézány nejčastěji klasické polékové změny – jeden nebo dva nevelké vředy v normálně vyhlížející sliznici. Může být i difúzní zánět, bělavý exsudát, pseudotumor, fibrózní striktura a jsou zaznamenány dokonce perforace, i tzv. „kissing ulcers“ a skupiny ulcerací s krvácením.(51) Nejčastější lokalizací lézí je horní a střední třetina jícnu, kde probíhá relativně nízká peristaltická vlna, a navíc je jícen komprimován obloukem aorty. Ale postižen může být i distální jícen, obvykle je ušetřena skvamokolumnární junkce (což umožní odlišení od ezofagitidy refluxní). Nejčastěji je poškození popsáno po doxycyklinu a tetracyklinu (obvykle u mladých pacientů), alendronátu, naproxenu, kalium chloratum, kyselině askorbové, chinidinu a ferrum sulfátu. Ale až třetina případů je v souvislosti s užíváním kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antirevmatik. Polékové poškození jícnu nemusí být diagnostikováno včas, pokud není provedena endoskopie.(52) Prevencí je dostatečné zapíjení léku, doporučováno je nejméně 250 ml vody a léky užívat nejméně jednu hodinu před ulehnutím.(5) U většiny nemocných dojde ke zlepšení po vysazení léku, který poškození způsobil, a po podávání IPP nebo sukralfátu. Při striktuře přichází v úvahu dilatace.(5, 53) Terapeutický zákrok při endoskopii, nebo dokonce chirurgická intervence jsou u této ezofagitidy výjimečné.(54)

INFEKČNÍ EZOFAGITIDY

Jícnové infekce nejsou časté, objevují se u osob oslabených, často při infekci HIV. Jejich etiologie může být bakteriální, virová, mykotická nebo parazitární. U oslabených pacientů se může na zánětu podílet i několik organismů. Onemocnění může být asymptomatické, ale může se projevovat obecnými symptomy, jako jsou dysfagie, odynofagie, dyskomfort. Potíže mohou vyústit v omezení příjmu potravy, a následně až v úbytek na váze. Bakteriální ezofagitida je neobvyklá, může být způsobena ß-hemolytickým streptokokem a původcem může být i Lactobacillus. U nemocných s AIDS ezofagitidu způsobí Cryptosporidium nebo Pneumocystis carini nebo Mycobacterium tuberculosis. Ještě méně často vyvolá ezofagitidu Mycobacterium avium, Leishmania donovani a Nocardia. Candida je běžný komensál v krku a při některých předisponujících stavech (např. imunodeficence, diabetes mellitus a léčba antibiotiky) způsobí ezofagitidu. Nemocní mohou být asymptomatičtí, ale mohou si stěžovat na dysfagii, odynofagii a bolest na hrudi, kterou lze někdy anamnesticky obtížně odlišit od pyrózy. Může, ale nemusí být současný nález mykózy v ústech. Výjimečně může být mykotická ezofagitida komplikována krvácením, perforací a tvorbou striktur.
Endoskopie zjistí bělavé plaky obklopené erytémem, ale plaky mohou pokrývat celý jícen. Histologický nález může být negativní a agens lze prokázat kultivačně a definovat. U suspektních případů lze podat empiricky flukonazol po

dobu 7 dní.(52) Virová infekce virem Herpes simplex u zdravých osob s normálním imunitním systémem je neobvyklá. Ale ezofagitida může perzistovat u osob imunosuprimovaných nebo imunodeficientních. Při herpetické ezofagitidě udávají někteří nemocní nesnesitelnou bolest při polykání. Bývá horečka, může být třesavka. Pro diagnózu je nezbytné provést endoskopii s biopsií a histologickým vyšetřením. Cytologicky průkazným patognomonickým znakem jsou eozinofilní intranukleární inkluze Cowdryho typu A.
Do 2–3 týdnů po primární expozici infekci HIV se může u 30–40 % pacientů objevit self-limited infekční mononukleóze podobné onemocnění s únavou, teplotou, myalgiemi, faryngitidou a rashem. Tento akutní syndrom může být komplikován ulceracemi v jícnu, které jsou příčinou odynofagie. Při endoskopii jsou typické mnohočetné kulaté vředy velikosti 3–15 mm, dobře ohraničené, v jejich okolí je nalezena normálně vyhlížející sliznice. Patogenní mikroorganismus nebývá zjištěn – ani kultivačně, ani histologicky a imunohistochemicky. Vředy se obvykle zhojí do dvou týdnů.(52) Cytomegalovirová (CMV) ezofagitida je popisována u pacientů se syndromem získané imunodeficience a jako komplikace imunosupresivní léčby. Charakteristické jsou hemoragické ulcerace v distálním jícnu.(55) ONEMOCNĚNÍ KŮŽE

Pemphigus vulgaris je získané chronické autoimunitní onemocnění charakterizované tvorbou autoprotilátek proti desmosomům epidermálních keratinocytů a vznikem akantolytických puchýřů různé velikosti na normální kůži a sliznicích, které se po čase odlučují, s následným hojením krustou, bez větších jizev.(56) V jícnu mohou být extenzívní nekrózy celého orgánu.(46) Epidermolysis bullosa acquisita je získaná dermatóza, má dvě varianty: a) klasickou nezánětlivou formu s traumaticky způsobenými

puchýři na rukách a nohách, které se hojí se jizvami; b) zánětlivou formu s erytematózními až urtikariálními ložisky

s puchýři na povrchu.(56) Pacienti s postižením jícnu jsou obvykle ženy středního věku, které mají dysfagii způsobenou proximální jícnovou strikturou. Změny jsou i v ústech a v dlaždicovém epitelu v horním jícnu. Zjišťován je difúzní zánět sliznice, s erytémem, s bělavými uzlíky nebo plaky, s ulceracemi a pseudomembránami, který může vyústit až ve strikturu, nejčastěji při epidermolysis bullosa.(46) Stejný nález může být v oblasti anogenitální.
Stevensův-Johnsonův syndrom je výsev atypických terčovitých nepřesně ohraničených makul s centrálním puchýřem nebo erozí, které jsou lokalizovány primárně na trupu. Všichni nemocní mají postižení sliznic.
Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom) je nejtěžší, velmi vzácnou formou lékového exantému s plošným cárovitým odlučováním epidermis a postižením sliznic, které končí ve 40 % případů letálně.(56) Pemphigoid cicatricans je chronické zpuchýřující onemocnění s predilekcí na sliznicích, méně často na kůži, které má tendenci k jizvení. Někdy je onemocnění nazýváno okulární pemfigoid, protože postihuje spojivku. Vyskytuje se ve středním a vyšším věku, i jako paraneoplazie. V jícnu a v anogenitální oblasti vytváří striktury.(56) Lichen planus je zánětlivá dermatóza charakterizovaná svědivými plochými červenohnědými papulami. Onemocnění postihuje i sliznice, vlasy a nehty.(56, 57)

ŽALUDEČNÍ KYSELÁ HYPERSEKRECE (ZOLLINGERŮV-ELLISONŮV SYNDROM)

Zollingerův-Ellisonův syndrom (ZES) je raritní onemocnění způsobené sekrecí gastrinu z tumoru. Dochází ke kyselé hypersekreci a sekundárně vznikají komplikované peptické vředy a průjem. ZES může být spojen se syndromem mnohočetných endokrinních neoplazií (multiple endocrine neoplasia type 1 = MEN-1 syndrome, Wermerův syndrom). U 30–45 % pacientů se ZES je endoskopicky prokazatelná refluxní ezofagitida, část z nich mívá obtížně léčitelné striktury. U 2/3 těchto pacientů při léčbě vysokými dávkami IPP klesá žaludeční pH, mizí symptomy a dochází ke zhojení ezofagitidy. U pacientů s odolnými strikturami jsou nutné častější dilatace. Prediktory ezofagitidy u ZES je zvracení, nízký tlak v oblasti dolního jícnového svěrače a obezita.(5, 58, 59, 60)

GENOTYPOVÉ VARIACE (GENOTYPING DIFFERENCE)

IPP jsou metabolizovány jaterním cytochromem P450 2C, ale je známo, že existují genetické variace v kapacitě enzymu. Pak kyselinu inhibiční účinek IPP (omeprazolu a lansoprazolu) závisí na genotypu CYP2C19. (61) IPP jsou většinou slabé inhibitory cytochromu P450 in vivo. Ale dva členové skupiny IPP (esomeprazol a omeprazol) jsou klinicky významnými inhibitory CYP2C19.(62, 63, 64) IPP jsou metabolizovány primárně přes izoenzymy CYP2C19 a CYP3A4.(65) U osob s rychlou metabolizací IPP je zjišťován nižší účinek na žaludeční aciditu a horší hojení ezofagitidy, zatímco u osob se střední a pomalou metabolizací IPP je zjišťován větší účinek na žaludeční aciditu.(61, 66, 67) Prokázány jsou etnické rozdíly v rychlosti metabolizace, např. v asijské populaci je 12–20 % osob s rychlou metabolizací IPP, zatímco v kavkazské populaci je jenom 3–6 % osob s rychlou metabolizací IPP.(63) Z výše uvedených údajů vyplývá účinnost léku a jeho dávkování.(68) Studie genotypických variací pro metabolismus IPP byly prováděny pro jednodenní dávkování, a zatím není zcela jasné, zda aplikace léku 2krát denně problém s rychlou metabolizací řeší.

EOZINOFILNÍ EZOFAGITIDA

Eozinofilní ezofagitida (EoE) je chronické onemocnění jícnu se zánětem s výraznou eozinofilní infiltrací na povrchu epitelu, s kolísajícím průběhem, projevující se zejména dysfagií. Onemocnění se v literatuře a v endoskopických nálezech zřejmě skrývá pod dalšími názvy (alergická ezofagitida, jícnová kongenitální stenóza, jícen s malou světlostí, non-obstruktivní dysfagie, kočičí jícen nebo jen uváznutí sousta).
Eozinofilní ezofagitida je klasifikována na 1. primární a 2. sekundární.
Ad 1. „Primární“ EoE je obvykle dělena na: a) alergickou a b) idiopatickou. Etiologicky jde pravděpodobně o jícnovou intraluminální acidifikaci a „alergickou reakci“, které vyvolají degranulaci mastocytů, jenž uvolňují mediátory zvyšující krevní průtok, přičemž dochází k přitahování a aktivaci eozinofilů.
Ad 2. „Sekundární“ EoE má příčiny extraezofageální (parazitární infekci, vaskulitidu, hypereozinofilní syndrom).
Diagnóza EoE se objevuje stále častěji u nemocných s RRCHJ. Průměrné trvání příznaků do stanovení konečné diagnózy je 4,2 roku (v rozepětí 0–44 roku).(69, 70) Pacienti s EoE jsou obvykle mladí muži ve věku mezi 21 a 39 lety s anamnézou intermitentní dysfagie při polykání tuhých soust (81 %) nebo s uvíznutím potravy v jícnu (55 %), které vyžadovalo urgentní endoskopický zákrok s odstraněním uvíznutého sousta.(69, 71) Z příznaků se nejčastěji vyskytuje dysfagie (70,1 %), dále pyróza (47 %), bolest na hrudi (29 %) a kombinace dysfagie a pyrózy (29 %).(70) Téměř polovina z těchto pacientů má astma nebo potravinovou alergii zejména na mléko, vejce, sóju, burské oříšky nebo i melouny.
Při endoskopii je nejčastěji nalézán tečkovitý exsudát, lineární fisury, zarudnutí, prstence, striktury. Čtvrtina pacientů má makroskopicky normální nález.(70) Diagnóza je velmi suspektní i při endoskopickém nálezu okrouhlých vyražených defektů s bělavým exsudátem. Musí být odebrány biopsie jak z proximálního, tak z distálního jícnu (ale ještě výtěžnější jsou odběry ze všech částí jícnu, z dolního, středního a horního jícnu), kde histologie ukáže > 15–20 eozinofilů na zorné pole. Periferní eozinofilie není častá, ale podle dalších prací je přítomna u více než poloviny nemocných.(69) Patogeneze onemocnění je nejasná, způsobovat je mohou potraviny nebo autoalergeny, které stimulují cytokinovou odpověď T-helper buněk,(72) ale další data hovoří o tom, že může jít o atypickou variantu RCHJ.(73, 74) Průběh onemocnění je neznámý, ale stav nebývá spojen s jícnovým karcinomem.(75) V léčbě jsou užívány: 1) Inhalační steroidy (flutikason propionát – 440 µg) 2krát denně – před snídaní a před večeří, ovšem – lék se nevdechuje, ale polyká!(76) Po aplikaci nesmí pacient 2–3 hodiny jíst a pít. Jsou-li inhalační steroidy podávány déle než tři měsíce, dochází k vymizení eozinofilů a k úlevě.(77) 2) Antagonista leukotrienu D4 (montelukast) 10–40 mg na den. 3) Perorálně podávaný kortikosteroid (prednison 30 mg/den po dobu dvou týdnů s vysazováním po dobu 6 týdnů).(76) 4) EoE je často refrakterní na léčbu IPP,(53) ale někteří pacienti naopak na IPP dobře zareagují. 5) Pokud se objeví striktury, je nutná jejich dilatace, která vede k rychlé úlevě.(73)

Diferenciální diagnóza RRCHJ bez erozívní ezofagitidy (symptomatický pacient s normálním makroskopickým nálezem v jícnu)

Nejčastějším nálezem při RRCHJ je normální endoskopický nález v jícnu, bez hiátové hernie. U pacienta s typickými symptomy, který neodpovídá na 2krát denně podávanou dostatečnou dávku IPP, s normálním makroskopickým nálezem v jícnu, je nutné vyloučit následující příčiny: 1. špatná interpretace symptomu pacientem, 2. špatná interpretace symptomu lékařem, 3. nesprávná interpretace endoskopického nálezu, 4. achalázie, 5. pseudoachalázie, 6. vigorózní achalázie, 7. porucha evakuace žaludku (gastroparéza), 8. noční vzestup acidity, 9. tzv. „funkční“ pyróza, 10. non-acidní reflux, 11. opominutá diagnóza (neprokázaný gastroezofageální reflux), 12. pacient rezistentní k IPP.

ŠPATNÁ INTERPRETACE

Potíže nejsou dostatečně klasifikovány (např. se může jednat o netypické bolesti při ischemické chorobě srdeční) nebo jde o nepochopení či nedokonalé zhodnocení anamnestických údajů lékařem.

NESPRÁVNÁ INTERPRETACE ENDOSKOPICKÉHO NÁLEZU VYŠETŘUJÍCÍM LÉKAŘEM

Bez komentáře.

ACHALÁZIE

Achalázie je motorické onemocnění jícnu charakterizované úbytkem jícnové peristaltiky a selháním relaxace dolního jícnového svěrače.(78) Při endoskopickém vyšetření je jícen obvykle dilatován a na sliznici mohou být zánělivé změny, které vznikají při stagnaci obsahu.
Dle histologického nálezu je achalázie dělena na skupinu A (58 %), kdy v myenterickém plexu je zánětlivý infiltrát, sestávající zejména z T-lymfocytů. Skupina B (42 %) nemá infiltrát, ale má nápadnější úbytek nervových vláken než skupina A a je považována za agresivnější, protože vývoj trvá kratší dobu.(79) Hlavním obdobím výskytu je věkové období 30–60 let.
V diagnóze hraje roli rtg baryový ezofagogram, manometrie (s použitím četného rychlého polykání), endoskopie posoudí stagnační ezofagitidu a v poslední době se prosazuje i histologie

(viz výše).(78)

Achalázie s mírně dilatovaným jícnem může mít stejné příznaky jako RCHJ (dysfagie, regurgitace, pyróza, bolest na hrudi, zvracení, kašel, aspirace). Pyróza u nemocných s nižším bazálním tlakem dolního jícnového svěrače může být u neléčené achalázie; neustoupí po antacidech, nevyskytuje se postprandiálně, pH-metrie neprokazuje gastroezofageální reflux a je difúzní v rozsahu celého jícnu.(78)

PSEUDOACHALÁZIE (SEKUNDÁRNÍ, NEPRAVÁ ACHALÁZIE)

Jedná se o raritní jednotku, jejíž klinické, rentgenové a manometrické známky jsou nerozlišitelné od achalázie. Jejími projevy jsou dysfagie, bolesti na hrudi, regurgitace (nenatrávené) potravy, sialorea (která se špatně odlišuje od záchvatovitého slinění při RCHJ). V diferenciální diagnostice od primární achalázie napomáhá vysoký věk, krátká anamnéza a výrazný úbytek na váze. Při endoskopii je jícen dilatován a oblast kardie je normální. Při manometrii na rozdíl od achalázie mohou být přítomny peristaltické vlny při některých polknutích.
Další vyšetření (počítačová tomografie, endosonografie) prokáže tumor.(80) V etiologii pseudoachalázie se jedná nejčastěji o malý primární adenokarcinom žaludku v oblasti gastroezofageální junkce nebo tumor distálního jícnu nebo bronchogenní karcinom, lymfom, karcinom slinivky břišní, cervixu, prostaty nebo karcinom hepatocelulární či cholangiokarcinom, může se jednat o metastázy z neznámého zdroje, o Chagasovu nemoc (infekci Trypanosoma cruzi), infiltrující onemocnění (např. amyloidózou), a konečně o chirurgický výkon, který poškodí bloudivý nerv.(80)

VIGORÓZNÍ ACHALÁZIE

Vigorózní achalázie byla popsána v roce 1957 jako podskupina achalázie s vysokou kontrakční amplitudou (> 37 mmHg), minimální jícnovou dilatací, s dominujícími terciárními kontrakcemi a s častým výskytem bolestí na hrudi.
Jednotka není obecně jednoznačně přijímána a nejsou objektivní, manometrické ani radiologické důkazy pro rozlišení achalázie vigorózní od primární. V klinice se má projevovat dysfagií, která může být i paradoxní, odynofagií, bolestí na hrudi. Regurgitace se vyskytuje méně často. Při manometrii jícnu je funkce dolního jícnového svěrače zachována, na nativním snímku je dilatace jícnu a spazmy a bývá patrná žaludeční bublina, při vyšetření endoskopickém není odpor při průchodu kardií a mohou být spazmy.(81, 82, 83)

OPOŽDĚNÉ ŽALUDEČNÍ VYPRAZDŇOVÁNÍ (GASTROPARÉZA)

Gastroparéza je časté onemocnění, které se projevuje příznaky žaludeční retence při absenci fyzikálně prokazatelné obstrukce. Při poruše žaludečního vyprazdňování může mít pacient bolest v epigastriu, pocit časné sytosti, postprandiální nadmutí, nauzeu, zvracení, regurgitaci i pyrózu při gastroezofageálním refluxu. Porucha evakuace žaludku je nacházena častěji u pacientů, jejichž stěžejním problémem je regurgitace, spíše než u pacientů, jejichž hlavním příznakem je pyróza.(5) U nemocných s těmito potížemi je nutné v první řadě vyloučit diabetes mellitus. Klinická zkušenost ukazuje, že v léčbě pomáhá dieta s omezením vlákniny a prokinetika. NOČNÍ VZESTUP ACIDITY

Trvalá acidita ochraňuje trávicí trakt před bakteriální kontaminací a účinkem nitrosaminů.(84, 85) Při nočním vzestupu žaludeční acidity je jícnová sliznice chráněna nejméně; přispívá k tomu i horizontální poloha, a tím ztráta gravitace při odstraňování refluxátu z jícnu a snížená tvorba slin.
Trvalá žaludeční acidita, i v noci, která přetrvává i přes aplikaci IPP 2krát denně, je údajně poměrně častá, vyskytuje se až u 60–80 % pacientů! IPP nemusí v těchto případech dostatečně tlumit noční vzestup acidity. Mají být dávkovány 2krát denně.
V poslední době se objevuje varování před dlouhodobým podáváním IPP. Do nedávné doby se jevily tyto přípravky jako zcela bezpečné. Chirurgové preferující fundoplikaci uvádějí, že aplikace IPP může být spojována s frakturami při osteoporóze, s průjmem při infekci Clostridium difficille, s pneumonií, s farmakologickými interakcemi s klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou s následným výskytem kardiovaskulárních příhod, refrakterní hypomagnezémií a s výrazným refluxem po vysazení.(86) Další práce ale spojení s frakturami při užívání IPP potvrzují jen v určitých případech, IPP nemají vliv na vstřebávání vitamínu D. Inhibice osteoklastických protonových pump snižuje vstřebávání kosti, zatímco suprese kyseliny ovlivňuje absorpci vápníku ve střevě, hypergastrinémie může zvýšit kostní resorpci.(24) Průběžná data nepodporují názor, že existuje riziko zlomenin kyčle.(87) IPP nezvyšují riziko nozokomiální nemocniční pneumonie.(24) Přidáním antagonistů H2-receptorů (AH2R), obvykle ranitidinu v dávce 150–300 mg na noc, je u 70 % pacientů noční vzestup potlačen a dojde ke zlepšení nočních symptomů!(88, 89) V éře IPP je noční reflux jednou z mála současných indikací pro podávání AH2R!
Existuje „fenomén tolerance“ k AH2R, proto je při kontinuálním podávání léku, obvykle po týdnu, doporučováno jeho intermitentní podávání, např. jen při expozici refluxogennímu stimulu (velké objemné tučné jídlo, alkoholický nápoj pozdě večer).(89)

TZV. FUNKČNÍ PYRÓZA

Funkční pyróza je definována jako epizodické retrosternální pálení při absenci prokázaného patologického gastroezofageálního refluxu, onemocnění motility nebo strukturálních abnormalit. Nemocní s funkční pyrózou jsou obvykle mladí, nejsou obézní a převážně se jedná o ženy. Pacienti mají normální pH-metrii, normální endoskopii, a při vyšetření impedance i při užívání IPP 2krát denně nemají korelaci potíží s refluxem – ani acidním, ani non-acidním. Základním patofyziologickým mechanismem je zřejmě hyperalgezie, což je dokazováno obtížemi při distenzi balónku zavedeného do jícnu.(90, 91) Ale je nutno si uvědomit mechanismus pyrózy, která vzniká při kontaktu refluxátu s poškozenou jícnovou sliznicí. Kyselina difunduje poškozenou sliznicí a dochází ke kontaktu iontů vodíku s chemosenzitivními nociceptory.(92) V léčbě nepomáhají ani vysoké dávky IPPs, nemocní potřebují modulátory bolesti, jako jsou tricyklická antidepresiva a léky ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např. sertralin; jejich účinek spočívá v inhibici funkce presynaptických serotoninových transportérů.(94) K diagnóze funkční pyrózy je nutno vyslovit pochybnosti. Práce o funkční pyróze se zakládají z valné části jen na diagnóze symptomatické a výjimečně pH-metrické (epizody pyrózy špatně korelují s kyselými epizodami a více než 50 % pacientů s NEE a pyrózou má normální kyselý kontaktní čas), a pokud při nich byla provedena endoskopická vyšetření, nebyly odebrány biopsie! A je potom otázkou, zda tzv. funkční pyróza není ezofagitidou mikroskopickou?

NON-ACIDNÍ REFLUX

Studie u pacientů, kterým byla podávána IPP 2krát denně, naznačují, že 20–40 % z nich má non-acidní reflux, který je zodpovědný za perzistenci příznaků.(95, 96) Až 20–40 % pacientů s typickými refluxními potížemi má non-acidní reflux, často se žlučovou příměsí. V současné době je nejpřínosnějším, i když hůře dostupným, vyšetřením „impedance“, která monitoruje pohyb tekutého i plynového obsahu v jícnu a identifikuje i non-acidní reflux. Při léčbě IPP může být reflux i jen slabě kyselý (pH 4,0–6,5) a nemusí se vyskytovat v průběhu celého dne, ale jen krátkodobě epizodicky,(73) a i tato malá množství stačí k poškození sliznice jícnu.
Studie s použitím impedance(88) ukazují, že méně než 20 % pacientů má potíže na základě abnormálního množství non-acidního refluxátu a více než 40 % má potíže bez abnormálního množství non-acidního refluxátu. Účinný v odstranění potíží má být baklofen podávaný 3krát denně v dávce 5 mg, a postupně zvyšovaný na 3krát denně 20 mg. Zatím nebyl studován vliv chirurgické léčby na non-acidní reflux.
K přímé identifikaci alkalického obsahu slouží přístroj „The Bilitec® recorder“ (Bilitec 2000® Synectics), který měří reflux bilirubinu.(96) Žlučový reflux tvoří 10–15 % non-acidních refluxů.(98) Jako terapeutický pokus, který může diagnózu potvrdit, lze podat cholestyramin!

OPOMINUTÁ DIAGNÓZA (NEPROKÁZANÝ GASTROEZOFAGEÁLNÍ REFLUX)

Kyselý reflux nemusí být při pH-metrii prokázán, protože: a) Katétr je umístěn v jícnu proximálně a není při vyšetřování pH zaveden dostatečně hluboko. Obvykle je katétr zaváděn 5 cm nad proximální hranici dolního jícnového sfinkteru. Refluxní ezofagitida nemusí dosahovat příliš daleko směrem orálním od skvamokolumnární junkce,(99) ale není k dispozici studie, která by popisovala extenzi zánětlivých změn při refluxní ezofagitidě. b) Kyselý reflux nemusí být zjišťován každý den (25 % pacientů nemá kyselý reflux ve dvou dnech po sobě), zde má mít místo „bezdrátové“ monitorování kapslí „Bravo™”, které může probíhat i po dobu delší než dva dny.(100) Kapslí lze monitorovat i méně obvyklé situace, kdy může docházet k refluxu (během těžké námahy, při plavání atd).(99)

PACIENT REZISTENTNÍ K IPP

U těchto nemocných je léčba IPP obtížná i po eskalaci a správném užívání preparátů. Za parametry spojené s rezistencí k rabeprazolu je např. považováno ženské pohlaví, nekuřáctví, frekventní pyróza, pocit tíhy po jídle, neobvyklé pocity

v krku.(101, 102, 103)

Neustupující symptomy u pacientů, kteří jsou kompletně rezistentní na standardní i zvýšené dávky IPP, mohou být léčeny přidáním dalších léků, jako jsou prokinetika v dostatečné

dávce.(104)

Léčba refrakterní refluxní choroby jícnu ÚPRAVA ŽIVOTOSPRÁVY

Je uváděno, že jen snížení váhy a elevace hlavové části lůžka jsou účinné ve zlepšení RCHJ.(105) ANTAGONISTÉ H2 RECEPTORŮ Přidání H2RA na noc před ulehnutím signifikantně redukuje trvání nočního refluxu, který je významnou složkou při vzniku

RCHJ.(106)

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

Inhibitory protonové pumpy zůstávají základem léčby RCHJ vzhledem ke svému hlubokému a důslednému inhibičnímu účinku na sekreci žaludeční kyseliny. Pokud jsou správně užívány (30–60 minut před jídlem), a jsou bez efektu, je doporučeno dávku podávat 2krát denně (před snídaní a před večeří) nebo převést na jiný preparát IPP.(14) Studie z roku 2007 ukázala, že u malé části pacientů s RCHJ může dojít ke ztrátě účinnosti IPP po dvou letech kontinuálního podávání nemodifikované

léčby.(107)

PROKINETIKA

Prokinetika hrají důležitou roli v léčbě RCHJ, protože zvýší peristaltiku jícnu, zvýší tonus dolního jícnového svěrače a mají důležitou roli při evakuaci žaludku a jeho vyprazdňování.(108, 109)

KYSELINA GAMA-AMINOBUTYROVÁ (B) GABA [B])

Přechodné relaxace dolního jícnového svěrače (transient lower esophageal sphincter relaxation = TLESR) jsou spojovány s mnoha receptory. Nejčastější manifestací RRCHJ je trvalá regurgitace navzdory léčbě IPP způsobená častými a dlouhotrvajícími TLESR.(16) Baklofen, GABA (B) agonista, byl uveden do klinického užití jako lék, který měl být podáván u pacientů, u kterých selhala léčba IPP. Baklofen signifikantně redukuje duodenogastrický reflux i slabý kyselý reflux. Zkoušeny jsou také arbaklofen placarbil (XP19986) a lesogaberan.(14, 110, 111)

MODULÁTORY VISCERÁLNÍ BOLESTI

Při nekardiální bolesti na hrudi jsou zkoušena tricyklická a tetracyklická antidepresiva.

ANTIREFLUXNÍ CHIRURGIE

Refrakterní refluxní choroba jícnu je považována obecně za indikaci pro antirefluxní chirurgický výkon.(14, 112, 113) Při kombinaci RCHJ a obezity je považován za standardní volbu pro léčbu RCHJ bariatrický výkon.(114)

ENDOSKOPICKÁ LÉČBA

Endoskopická endoluminální léčba RCHJ (Stretta, endoluminální fundoplikace EsophyX) zatím nenašla příliš široké uplatnění, ač je rozvíjena nejméně celou dekádu. Je vyvinuto několik zařízení pro endoskopickou léčbu RCHJ, jako jsou např. zařízení k transorální endoluminální fundoplikaci,(115, 116) používá se EndoCinch,(117) EsophyX.(118) Nejdéle je známo zařízení používající radiofrekvenční energii (Stretta).

Závěr

Jako refrakterní refluxní choroba je označováno onemocnění, které nereaguje na 2krát denně podávaný IPP po dobu 4–8 týdnů. U části pacientů není příčina objasněna, pravděpodobně protože nejsou dostatečně vyšetřeni.
Jako vhodný minimální postup je doporučováno: 1. Upřesnit anamnestické údaje, včetně dotazů na správnou aplikaci IPP a dobu jejich užívání.
2. Zopakovat endoskopické vyšetření, které má: a) vyloučit jiné onemocnění (např. vředovou chorobu nebo

nádor) nebo b) potvrdit ezofagitidu a c) při normálním nálezu odebrat biopsie z terminálního jícnu

k vyloučení ezofagitidy mikroskopické nebo eozinofilní.
Doplnit event. vyšetření: 3. manometrické, 4. rentgenové s baryovou kaší, 5. 24hodinovou ambulantní pH-metrii nebo impedanci-pH

  1. metrii, 6. zvážit možná další onemocnění, která se projeví postižením jícnu (ezofagitidu polékovou, infekční, při onemocnění kůže atd).

Na závěr je nutno vyslovit upozornění, že refrakterní refluxní symptomy, zejména při normálním endoskopickém nálezu, jsou závažným diagnostickým problémem a vyžadují řádné vyšetření!

S podporou MZČR-RVO VFN 64165.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou..

Literatura

1. HONGO, M. Minimal changes in reflux esophagitis, red ones and white ones. J Gastroenterol, 2006, 41, p. 95–99.
2. SUGIMOTO, M., NISHINO, M., KODAIRA, C., et al. Characteristics of non-erosive gastroesophageal reflux disease refractory to proton pump inhibitor therapy. World J Gastroenterol, 2011, 17, p. 1858–1865.
3. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease. A Global Evidence-Based Consensus. Amer J Gastroenterol, 2006, 101, p. 1900–1920. 4. RICHTER, JE. The patient with refractory gastroesophageal reflux disease. Dis Esoph, 2006, 19, p. 443–447.
5. RICHTER, JE. How to manage refractory RCHJ. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol, 2007, 4, p. 658–664. 6. FORNARI, F., SIFRIM, D. Diagnostic options for patients with refractory RCHJ. Curr Gastroenterol Rep, 2008,10, p. 283–288 .
7. BECKER, V., BAJBOUJ, M., WALLER, K., et al. Clinical trial, persistent gastro-oesophageal reflux symptoms despite standard therapy with proton pump inhibitors – a follow-up study of intraluminal-impedance guided therapy. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 26, p. 1355–1360.
8. BREDENROOD, AJ., DENT, J. Proton pump inhibitor-therapy refractory gastroesophageal reflux disease patients, who are they? Gut, 2007, 56, p. 593–600.
9. TYTGAT, GNJ. Esophagology 2008, any progress? Curr Opin Gastroenterol, 2008, 24, p. 482–484.
10. FASS, R., GASIOROWSKA, A. Refractory RCHJ, what is it? Curr Gastroenterol Rep, 2008, 10, p. 252–257.
11. SCARPIGNATO, C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease, the truth in the end! Neurogastroenterol Motil, 2012, 24, p. 697–704. 12. BARDHAM, KD. The role of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 1995, 9(Suppl 1), p. 15–25.
13. GUNARATNAM, NT., JESSUP, TP., INADOMI, J., LASCEWSKI, DP. Sub-optimal proton pump inhibitor dosing is prevalent in patients with poorly controlled gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23, p. 1473–1477.
14. HERSHCOVICI, T., FASS, R. An algorithm for diagnosis and treatment of refractory RCHJ. Best Pract Res Clin Gastroenterology, 2010, 24, p. 923–936.
15. CHEN, J., XU, J., XU, Y., XIE, X., YI, C., HOU, X. Analysis on the causes for refractory RCHJ. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2002, 22, p. 47–49.
16. KAHRILAS, PJ., BOECKXSTAENS, G. Failure of reflux inhibitors in clinical trials, bad drugs or wrong patients? Gut, 2012, 61, p. 1501–1509.
17. KRZNARIC, Z., LJUBAS KELECIC, D., et al. Pharmaceutical principles of acid inhibitors, unmet needs. Dig Dis, 2011, 29, p. 469–475.
18. TUTUIAN, R., VELA, MF., HILL, EG., et al. Characteristics of symptomatic reflux episodes on Acid suppressive therapy. Am J Gastroenterol, 2008, 103, p. 1090–1096. 19. Van MALENSTEIN, H., FARRÉ, R., SIFRIM, D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol, 2008, 103, p. 1021–1028. 20. MANCINI, V., RIBOLSI, M., GENTILE, M., et al. Oesophageal mucosal intercellular space diameter and reflux pattern in childhood erosive and non-erosive reflux disease. Dig Liver Dis, 2012, Sep 10. pii, S1590-8658(12)00290-3.
21. HYUN, JJ., BAK, YT. Clinical significance of hiatal hernia. Gut Liver, 2011, 5, p. 267–277. 22. IWATA, A., IKEDA, K., HIROSE, K., et al. Pre-dinner administration increases the efficacy of proton pump inhibitors on refractory RCHJ symptoms in connective tissue disease patients. Mod Rheumatol, 2013, 23, p. 357–364.
23. BARRISON, AF., JARBOE, LA., WEINBERG, BM., et al. Patterns of proton pump inhibitors in clinical practice. Am J Med, 2001, 111, p. 469–473.
24. SOBRINO-COSSÍO, S., LÓPEZ-ALVARENGA, JC., REMES-TROCHE, JM., et al. Proton pump inhibitors in gastroesophageal reflux disease, „a custom-tailored therapeutic regimen“. Rev Esp Enferm Dig, 2012, 104, p. 367–378.
25. SCARPIGNATO, C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non-erosive reflux disease, the truth in the end! Neurogastroenterol Motil, 2012, 24, p. 697–704. 26. POHLE, T., DOMSCHKE, W. Results of short- and long-term. Medical treatment of gastroesophageal reflux disease. Langenbeck´s Archives of Surgery, 2004, 385, p. 2435–2443.
27. KATZ, PO. Medical therapy for gastroesophageal reflux disease in 2007. Rev Gastroenterol Disord, 2007, 7, p. 193–203.
28. FASS, R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 2003, 98(Suppl. 3), S2–7.
29. DENT, J. Microscopic esophageal mucosal injury in nonerosive reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5, p. 4–16.
30. MACKALSKI, BA., ILNYCKYJ, A. Esophageal pH testing in patients refractory to proton pump inhibitor therapy. Can J Gastroenterol, 2008, 22, p. 249–252.
31. PANDOLFINO, JE., RICHTER, JE., OURS, T., et al. Ambulatory esophageal pH monitoring using a wireless system. Am J Gastroenterol, 2003, 98, p. 740–749.
32. KOCH, OO., KAINDLSTORFER, A., ANTONIOU, SA., et al. Subjective and objective data on esophageal manometry and impedance pH monitoring 1 year after endoscopic full-thickness plication for the treatment of RCHJ by using multiple Plicator implants. Gastrointest Endosc, 2013, 77, p. 7–14.
33. HEARD, R., SHARMA, N., ROBERTS, J., et al. Wireless ‚mini‘ multichannel intraluminal impedance-pH, what is the optimal design of a miniature wireless device? Dis Esophagus, 2012, Sep 14. doi, 10.1111/j.1442-2050.2012.01410.x.
34. KOHATA, Y., FUJIWARA, Y., MACHIDA, H., et al. Pathogenesis of proton-pump inhibitor-refractory non-erosive reflux disease according to multichannel intraluminal impedance-pH monitoring. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27(Suppl 3), p. 58–62.
35. TACK, J., BLONDEAU, K. Weakly acidic reflux. Dig Dis, 2009, 27, p. 58–61.
36. PANDOLFINO, JE., GHOSH, SK., RICE, J., et al. Classifying esophageal motility by pressure topography characteristics, a study of 400 patients and 75 controls. Am J Gastroenterol, 2008,103, p. 27–37.
37. KAHRILAS, PJ. Esophageal motor disorders in terms of high-resolution esophageal pressure topography, what has changed? Am J Gastroenterol, 2010, 105, p. 981–987. 38. VAEZI, MF., LACAMERA, RG., RICHTER, JE. Validation studies of Bilitec 2000, an ambulatory duodenogastric reflux monitoring system. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 1994, 267, G1050–G1057.
39. KOEK, GH., VOS, R., FLAMEN, P., et al. Oesophageal clearance of acid and bile, a combined radionuclide, pH, and Bilitec study. Gut, 2004, 53, p. 21–26.
40. PACE, F., SANGALETTI, O., PALLOTTA, S., et al. Biliary reflux and non-acid reflux are two distinct phenomena, a comparison between 24-hour multichannel intraesophageal impedance and bilirubin monitoring. Scand J Gastroenterol, 2007, 42, p. 1031–1039.
41. TANIMURA, T., ADACHI, K., FURUTA, K.,et al. Usefulness of catheterless radiotelemetry pH monitoring system to examine the relationship between duodenal acidity and upper gastrointestinal symptoms. J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26, p. 98–103. 42. GILLIES, RS., STRATFORD, JM., BOOTH, MI., DEHN, TC. Oesophageal pH monitoring using the Bravo catheter-free radio capsule. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19, p. 57–63.
43. OOMMEN, J., BIRK, G., WALKER, D., BRAND, J. The Bravo pH Capsule Reviewed, An Analysis of the Safety and Performance in 342 Cases. Gastrointestinal Endoscopy, 2006, 63, AB244–AB244.
44. FORNARI, F., SIFRIM, D. Diagnostic options for patients with refractory RCHJ. Curr Gastroenterol Rep, 2008, 10, p. 283–238.
45. KATZ, PO. Use of intragastric pH monitoring in gastroesophageal reflux disease. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2005,15, p. 277–287.
46. BLACKSTONE, MO. Endoscopic Interpretations. New York : Raven Press, 1984, pp. 24–33.
47. PARKMAN, HP., COHEN, S. Heartburn, Regurgitation, Odynophagia, Chest Pain, and Dysphagia. In HAUBRICH, SW., SCHAFFNER, F., BERK, JE., (Eds), Bockus Gastroenterology. Philadelphia : W. B. Saunders Comp. 1995, pp. 30–40.
48. HAWKEY, CJ. NSAIDs and aspirin, notorious or famous? Lancet, 2009, 11, 374, p. 93–94.
49. WANI, AM., SHIEKH, AG., HUSSAIN, WM., et al. Fluoxetine-induced pill oesophagitis. BMJ Case Rep, 2011, 2011. pii, bcr0920103333.
50. WILLIAMS, JF., SONTAG, SJ., SCHNELL, T., et al. Non-cardiac chest pain, the long-term natural history and comparison with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 2009,104, p. 2145–2152.
51. ABID, S., MUMTAZ, K., JAFRI, W., et al. Pill-induced esophageal injury, endoscopic features and clinical outcomes. Endoscopy, 2005, 37, p. 740–744.
52. GEAGEA, A., CELLIER, C. Scope of drug-induced, infectious and allergic esophageal injury. Curr Opin Gastroenterol, 2008, 24, p. 496–501.
53. DRIES, AM., RICHARDSON, P., CAVAZOS, J., et al. Therapeutic intent of proton pump inhibitor prescription among elderly nonsteroidal anti-inflammatory drug users. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 30, p. 652–661.
54. WINSTEAD, NS., BULAT, R. Pill Esophagitis. Curr Treat Options Gastroenterol, 2004, 7, p. 71–76.
55. MOOSIG, F., GROSS, WL. Esophagitis during immunosuppression. Z Rheumatol, 2012, 71, p. 326–327.
56. ŠTORK, J. Lichen planus. Pemphigus vulgaris. Epidermolysis bullosa acquisita. Pemphigoid cicatricans. Lyellův syndrom. In ŠTORK, J. (Ed.), Dermatovenerologie. Praha : Galén Karolinum Praha, 2008, ss. 180–183, 196–200, 205–208.
57. KEATE, RF. Lichen plan,us, report of three patients treated with oral tacrolimus or intraesophageal corticosteroid injection or both. Dis Esophagus, 2003, 16, p. 47–53. 58. MILLER, LS., VINAYEK, R., FRUCHT, H., et al. Reflux esophagitis in patients with the Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology, 1990, 98, p. 341–346.
59. POITRAS, P., GINGRAS, MH., REHFELD, JF. The Zollinger-Ellison syndrome, dangers and consequences of interrupting antisecretory treatment. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10, p. 199–202.
60. METZ, DC. Diagnosis of the Zollinger–Ellison syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2012, 10, p. 126–130.
61. FURUTA T, SHIRAI, N., WATANABE, F., et al. Effect of the cytochrome P45O2C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72, p. 453–460.
62. ZVYAGA, T., CHANG, SY., CHEN, C., et al. Evaluation of Six Proton Pump Inhibitors As Inhibitors of Various Human Cytochromes P450, Focus on Cytochrome P450 2C19. Drug Metab Dispos, 2012, 40, p. 1698–1711.
63. SCHWAB, M., KLOTZ, U., HOFMANN, U., et al. Esomeprazole induced healing of gastroesophageal reflux disease is unrelated to the genotype CYP2C19, Evidence from clinical and pharmacokinetic data. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78, p. 627–634. 64. FOX, VL., NURKO, S., FURUTA, GT. Eosinophilic esophagitis, it‘s not just kids stuff. Gastrointest Endosc, 2002, 56, p. 260–270.
65. HAGYMÁSI, K., MÜLLNER, K., HERSZÉNYI, L., TULASSAY, Z. Update on the pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics, 2011, 12, p. 873–888. 66. SGOUROS, SN., MANTIDES, A. Refractory Heartburn to Proton Pump Inhibitors, Epidemiology, Etiology and Management. Digestion, 2006, 73, p. 218–226.
67. SERRANO, DR., TORRADO, S., TORRADO-SANTIAGO, S., et al. The influence of CYP2C19 genetic polymorphism on the pharmacokinetics/pharmacodynamics of proton pump inhibitor-containing Helicobacter pylori treatments. Curr Drug Metab, 2012, Apr 10. 22493986.
68. EGAN, LJ., MYHRE, GM., MAYS, DC., et al. CYP2C19 pharmacogenetics int the clinical use of proton-pump inhibitors for gastro-oesophageal reflux disease, variant alleles predict gastric acid supression, but no oesophageal acid exposure or reflux symptoms. Aliment Pharmacol Ther, 2003, 17, p. 1521–1528.
69. PASHA, SF., DIBAISE, JK., KIM, HJ., et al. Patient characteristics, clinical, endoscopic, and histologic findings in adult eosinophilic esophagitis, a case series and systematic review of the medical literature. Dis Esophagus, 2007, 20, p. 311–319.
70. MÜLLER, S., PÜHL, S., VIETH, M., STOLTE, M. Analysis of symptoms and endoscopic findings in 117 patients with histological diagnoses of eosinophilic esophagitis. Endoscopy, 2007, 39, p. 339–344.
71. CHEHADE, M., SAMPSON, HA. Epidemiology and etiology of eosinophilic esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2008, 18, p. 33–44.
72. MORROW, JB., VARGO, II. JJ., GOLDBLUM, JR., et al. The ringed esophagus, histological features of RCHJ. Am J Gastroenterol, 2001, 96, p. 984–989.
73. NGO, P., FURUTA, GT., ANTONIOLI, DA., et al. Eosinophils in the esophagus—peptic or allergic eosinophilic esophagitis? Case series of three patients with esophageal eosinophilia. Am J Gastroenterol, 2006, 101, p. 1666–1670.
74. STRAUMANN, A. Natural history of primary eosinophilic esophagitis, a follow-up of 30 adult patients for up to 11.5 years. Gastroenterology, 2003, 125, p. 1660–1669. 75. TEITELBAUM, J., FOX, V., TWAROG, F., et al. Eosinophilic esophagitis in children, immunopathological analysis and response to fluticasone propionate. Gastroenterology, 2002, 122, p. 1216–1225.
76. KONIKOFF, M., NOEL, R., BLANCHAR, D., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fluticasone propionate for pediatric eosinophilic esophagitis. Gastroenterology, 2006, 131, p. 1381–1391.
77. PEGHINI, P., KATZ, P., CASTELL, D. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole, a controlled study in normal subjects. Gastroenterology, 1998, 115, p. 1335–1339.
78. KRAICHELY, RE., FARRUGIA, G. Achalasia, physiology and ethiopathogenesis. Dis Esoph, 2006,19, p. 213–223.
79. SMOUT, AJPM. Advances in esophageal motor disorders. Curr Opinion Gastroenterol, 2008, 24, p. 485–489.
80. PORTALE, G., COSTANTINI, M., ZANINOTTO, G., et al. Pseudoachalasia, not only esophago-gastric cancer. Dis Esoph, 2007, 20, p. 168–172.
81. KRARUP, AL., LIAO, D., GREGERSEN, H., et al. Nonspecific motility disorders, irritable esophagus, and chest pain. Ann N Y Acad Sci, 2013, 1300, p. 96–109.
82. WONG, RKH., MAYDONOVITCH, CL. Achalasia. In CASTELL, DO. (Ed.), The Esophagus. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 1999, p. 185–213. 83. CAMACHO-LOBATO, L., KATZ, PO., EVELAND, J., et al. Vigorous achalasia, original description requires minor change. J Clin Gastroenterol, 2001, 33, p. 375–377. 84. FACKLER, W., OURS, T., VAEZI, M., RICHTER, J. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology, 2002, 122, p. 625–632. 85. SCARPIGNATO, C., POLOSINI, I. Review artcicle, the opportunities and benefits of extended acid suppresion. Aliment Pharm Ther, 2006, 23(Suppl. 2), p. 23–34.
86. Von RAHDEN, BH., SCHEURLEN, M., FILSER, J., et al. Newly recognized side-effects of proton pump inhibitors. Arguments in favour of fundoplication for RCHJ? Chirurg, 2012, 83, p. 38–44.
87. GARCÍA-ALONSO, FJ., MARTÍN-MATEOS, RM., GONZÁLEZ MARTÍN, JA., et al. Gastric polyps, analysis of endoscopic and histological features in our center. Rev Esp Enferm Dig, 2011, 103, p. 416–420.
88. SIFRIM, D., HOLLOWAY, R., SILNY, J., XIN, Z., et al. Acid, non-acid, and gas reflux in patients with gastro-esophageal reflux disease during ambulatory 24-hour pH-impedance recordings. Gastroenterology, 2001, 120, p. 1588–1598.
89. RACKOFF, A., AGRAWAL, A., HILA, A., et al. Histamine-2 receptor antagonists at night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patients on proton pump inhibitor therapy. Dis. Esophagus, 2005, 18, p. 370–373.
90. DROSSMANN, DA. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology, 2006, 130, p. 1377–1390.
91. SAVARINO, E., ZENTILIN, P., MASTRACCI, L., et al. Microscopic esophagitis distinguishes patients with non-erosive reflux disease from those with functional heartburn. J Gastroenterol, 2013, 48, p. 473–482.
92. BARLOW, WJ., ORLANDO, RC. The Pathogenesis of Heartburn in Nonerosive Reflux Disease, A Unifying Hypothesis. Gastroenterology, 2005, 128, p. 771–778.
93. De VAULT, KR. Review article, the role of acid supression in patients with non-erosive reflux disease or functional heartburn. Aliment Pharm Ther, 2006, 23(S 1), p. 33–39. 94. ANDERS, A., KOTT, A. Sertralinum. Remedia, 2004, 14, s. 11–17.
95. PEGHINI, P., KATZ, P., CASTELL, D. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole, a controlled study in normal subjects. Gastroenterology, 1998, 15, p. 1335–1339.
96. FACKLER, W., OURST VAEZI, M., RICHTER, K. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology, 2002, 122, p. 625–632. 97. HIRANO, I. Review article, modern technology int the diagnosis of gastroesoophageal reflux disease – Bilitec, intraluminal impedance and Bravo capsule pH monitoring. Aliment Pharm Ther, 2006, 23(Suppl 1), p. 12–24.
98. STRAUMANN, A. Natural history of primary eosinophilic esophagitis, a follow-up of 30 adult patients for up to 11.5 years. Gastroenterology, 2003, 125, p. 1660–1669. 99. GALMICHE, J., CLOUSE, R., BÁLINT, A., et al. Functional esophageal disorder. Gastroenterology, 2006, 130, p. 1459–1465.
100. KIKENDALL, JW. Pill-induced esophageal injury. In CASTELL, DO., RICHTER, JE., (Eds), The Esophagus. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins 2004, p. 572–584. 101. FURUTA, T., SHIMATANI, T., SUGIMOTO, M., et al. Investigation of pretreatment prediction of proton pump inhibitor (IPP)-resistant patients with gastroesophageal reflux disease and the dose escalation challenge of IPPs-TORNADO study, a multicenter prospective study by the Acid-Related Symptom Research Group in Japan. J Gastroenterol, 2011, 46, p. 1273–1283.
102. SHIMATANI, T., SUGIMOTO, M., NISHINO, M., et al. Predicting the efficacy of proton pump inhibitors in patients with non-erosive reflux disease before therapy using dual-channel 24-h esophageal pH monitoring. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27, p. 899–906.
103. KINOSHITA, Y., ASHIDA, K., HONGO, M. Japan Rabeprazole Study Group for NERD. Randomised clinical trial, a multicentre, double-blind, placebo-controlled study on the efficacy and safety of rabeprazole 5 mg or 10 mg once daily in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 33, p. 213–224.
104. FUTAGAMI, S., IWAKIRI, K., SHINDO, T., KAWAGOE, T., et al. The prokinetic effect of mosapride citrate combined with omeprazole therapy improves clinical symptoms and gastric emptying in IPP-resistant NERD patients with delayed gastric emptying. J Gastroenterol, 2010, 45, p. 413–421.
105. KALTENBACH, T., CROCKETT, S., GERSON, LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med, 2006,166, p. 965–971.
106. MAINIE, I., TUTUIAN, R., CASTELL, DO. Addition of a H2 receptor antagonist to IPP improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough. J Clin Gastroenterol, 2008, 42, p. 676–679.
107. FRAZZONI, M., MANNO, M., DE MICHELI, E., et al. Eficacy in intra-oesophageal acid suppression may decrease after 2-year continuous treatment with proton pump inhibitors. Dig Liver Dis, 2007, 39, p. 415–421.
108. EZZAT, WF., FAWAZ, SA., FATHEY, H., EL DEMERDASH, A. Virtue of adding prokinetics to proton pump inhibitors in the treatment of laryngopharyngeal reflux disease, prospective study. J Otolaryngol Head Neck Surg, 2011, 40, p. 350–356.
109. MOAYYEDI, P., SANTANA, J., KHAN, M., et al. Medical treatments in the short term management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev, 2011, Feb 16(2),CD003244.
110. ORR, WC., GOODRICH, S., WRIGHT, S., et al. The effect of baclofen on nocturnal gastroesophageal reflux and measures of sleep quality, a randomized, cross-over trial. Neurogastroenterol Motil, 2012, 24, p. 553–559.
111. BOECKXSTAENS, GE., DENISON, H., JENSEN, JM., et al. Translational gastrointestinal pharmacology in the 21st century, ‚the lesogaberan story‘. Curr Opin Pharmacol, 2011, 11, p. 630–633.
112. D‘CUNHA, J., ANDRADE, RS., MADDAUS, MA. Surgical management of gastroesophageal reflux disease/Barrett‘s esophagus. Minerva Chir, 2011, 66, p. 7–19. 113. OELSCHLAGER, BK., MA, KC., SOARES, RV., et al. A broad assessment of clinical outcomes after laparoscopic antireflux surgery. Ann Surg, 2012, 256, p. 87–94. 114. PAGE, MP., KASTENMEIER, A., GOLDBLATT, M., et al. Medically refractory gastroesophageal reflux disease in the obese, what is the best surgical approach? Surg Endosc, 2013, Dec 6. DOI 10.1007/s00464-013-3343-3.
115. LOCKE, GR., 3RD, HORWHAT, J., MASHIMO, H., et al. Endotherapy for and tailored approaches to treating GERD, and refractory GERD. Ann N Y Acad Sci, 2013,1300, p. 166–186.
116. FRANCIOSA, M., TRIADAFILOPOULOS, G., MASHIMO, H. Stretta Radiofrequency Treatment for GERD, A Safe and Effective Modality. Gastroenterol Res Pract, 2013, 2013, p. 783–815.
117. SCHIEFKE, I., ZABEL-LANGHENNIG, A., NEUMANN, S., et al. Long term failure of endoscopic gastroplication (EndoCinch). Gut, 2005, 54, p. 752–758.
118. BELL, RCW., HUFFORD, RJ., FEARON, JF., FREEMAN, KD. Revision of failed traditional fundoplication using EsophyX® transoral fundoplication. Surg Endosc, 2013, 27, p. 761–767.
e-mail: klukas@vfn.cz

O autorovi| MUDr. Karel Lukáš, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, IV. interní klinika – klinika gastroenterologie a hepatologie

Ohodnoťte tento článek!