Rekombinantní faktory krevního srážení v léčbě hemofilie

Autoři kriticky shrnují dostupné informace o bezpečnosti a účinnosti léčby rekombinantními koncentráty faktorů krevního srážení se zvláštním zřetelem na vývoj inhibitoru u osob, zejména dětí, s hemofilií.

Summary

Blatný, J., Blažek, B. Recombinant factors of blood coagulation and haemophilia treatment

The authors critically review the available literature about safety and efficacy of the recombinant factor concentrates treatment for haemophilia, with special focus on development of inhibitors in children with haemophilia.

Hemofilická artropatie (poškození kloubů způsobené krvácením) je jednou z nejzávažnějších komplikací hemofilie. Vyskytuje se nejčastěji u hemofiliků s těžkou formou hemofilie (FVIII/FIX pod 1 %) a její výskyt je naopak nižší u hemofiliků se středně závažnou a lehkou formou onemocnění. Smyslem léčby hemofilie je minimalizovat, nebo v ideálním případě předcházet, krvácivým epizodám včetně krvácení do kloubů, a snížit tak riziko spojené s hemofilií včetně rizika vzniku hemofilické artropatie. Tím léčba – mimo jiné – vede i ke zvýšení kvality života (QoL – Quality of Life) osob s hemofilií.
V léčbě hemofilie se používají dva základní přístupy: léčba poté, co již ke krvácení došlo (tzv. léčba „on demand“), a léčba s cílem předcházet případnému krvácení (tzv. „profylaxe“).(1) Profylaktická léčba by měla být v současnosti celosvětově zlatým standardem v péči o děti s těžkou formou hemofilie. Některé země (např. Švédsko) však profylaktickou léčbu nabízí všem hemofilikům se závažnými projevy onemocnění bez ohledu na věk.

Ať již je léčba podávána profylakticky či pouze při krvácení, spoléhá dnes na substituci chybějícího faktoru krevního srážení (FVIII u hemofilie A a FIX u hemofilie B) pomocí nitrožilních aplikací koncentrátů daného koagulačního faktoru. Takový lék je možno získat buď z plazmy dárců (z plazmy derivovaný, pdFVIII, pdFIX), nebo metodou genového inženýrství (rekombinantní deriváty, rFVIII, rFIX). Plazmatické faktory byly poprvé použity v roce 1965, rekombinantní jsou pak na trhu od roku 1989. Oba typy preparátů mají v léčbě hemofilie srovnatelnou účinnost. Rozdíl mezi plazmatickými a rekombinantními přípravky tedy není v účinku při léčbě, ale ve způsobu jejich výroby a ve vlastnostech s tím souvisejících. Zatímco plazmatické deriváty se získávají, jak bylo výše uvedeno, z plazmy lidských dárců, rekombinantní přípravky jsou vyráběny s pomocí genetického inženýrství a v průběhu výrobního procesu se v podstatě nesetkají s lidskou bílkovinou (platí zejména pro preparáty tzv. „třetí a vyšší generace“).

V 80. letech minulého století, kdy byly plazmatické preparáty jedinou možností substituční léčby, došlo v mnoha zemích k přenosu viru HIV právě preparáty pro léčbu hemofilie. I když počet osob nakažených HIV touto cestou byl v naší zemi malý, nebyl zanedbatelný. Od té doby se technologie výroby plazmatických preparátů významně změnila a důraz byl kladen právě na jejich bezpečnost. Od 90. let v naší zemi nebyl přenos infekčního onemocnění plazmatickým krevním derivátem zaznamenán. Umíme se však účinně chránit jen proti chorobám, které známe – proto potenciální nebezpečí v případě objevení se nového, dosud neznámého infekčního agens při použití léků z lidské plazmy trvá i nadále. Rekombinantní preparáty toto riziko omezují na nejnižší možnou míru a ty nejmodernější z nich jej prakticky eliminují. Jejich použití je tedy v současné době nejbezpečnější formou prevence přenosu takových onemocnění na osoby s hemofilií.

I když v mnoha zemích byla léčba koncentráty koagulačních faktorů dostupná již od 60., resp. 80. let, díky „studené válce“ se v naší zemi oba typy léků objevily s jistým zpožděním. Plazmatické deriváty se staly dostupnými pro všechny nemocné v 90. letech minulého století a rekombinantními preparáty začali být čeští hemofilici léčeni v podstatě od roku 2006. Na českém trhu jsou v současnosti dostupné pouze rFVIII. Rekombinantní FIX (rFIX) zatím pro naše hemofiliky k dispozici není. Jak vyplývá z údajů registru HemIS (Hemophilia: Information System), v roce 2010 tvořily rekombinantní preparáty cca 10 % celkové spotřeby FVIII, většina z nich je v současné době podávána dětským pacientům, ve shodě s platným doporučením ČNHP (Českého národního hemofilického programu, viz http://cnhp.registry.cz/index.php?pg=publikovane-guidelinespece-o-nemocne-s-hemofilii). Rychlý a intenzívní vývoj rekombinantních faktorů byl podmíněn HIV (human immunodeficiency virus) tragédií v 80. a 90. letech 20. století (viz výše) spolu s faktem, že významná část osob s hemofilií celosvětově trpí hepatitidou C, která byla v minulosti často přenesena právě krevními deriváty. Tato choroba navíc signifikantně zvyšuje riziko onemocnění hepatocelulárním karcinomem, jedním z nejčastějších nádorů, které osoby s hemofilií ohrožují. I když počet osob s hemofilií nakažených v České republice je nesrovnatelně nižší než v zemích bývalé „Západní Evropy“, nejedná se o počet zanedbatelný a toto memento by nemělo být opomíjeno.

Rekombinantní preparáty v léčbě hemofilie z pohledu EBM (Evidence Based Medicine)

Z tohoto pohledu jsou rekombinantní preparáty, zejména preparáty tzv. „třetí generace“, maximálně bezpečné. Během své výroby nepřijdou do styku s lidskou tkání a tak v maximální míře omezují možnost přenosu infekčních onemocnění na léčené osoby. Zdá se tedy, že základní problém spojený s bezpečností léčby byl vyřešen. Do popředí se však dostala jiná obava – tou je výskyt inhibitorů (protilátek proti léčebně podávaným faktorům krevního srážení, které tyto faktory inaktivují), tedy v současnosti nejobávanější a nejzávažnější komplikace léčby hemofilie.(2) Je tato obava oprávněná? V současné době nelze dát zcela jednoznačnou odpověď. Lze však uvést data, která dosud byla v rámci medicíny založené na důkazech (EBM) shromážděna. Inhibitor se vyvine u 4–20 % osob léčených pro hemofilii A s tím, že v jisté části této populace může být výskyt i daleko vyšší – uvádí se až 52 %.(3) U hemofilie B dojde k vývoji inhibitoru signifikantně méně často – u 1,5–3 % léčených osob. Bývá však provázen častým výskytem závažných alergických reakcí a nefrotického syndromu.(4)

Výše rizika vývoje inhibitorů je ovlivněna řadou faktorů. Některé jsou genetické, a tak těžko ovlivnitelné, ale řada z nich je naopak získaných, většinou souvisejících s léčbou samotnou, a těm je možné předcházet.(5, 6) Byla vypracována teorie tzv. „nebezpečných signálů“ (danger signals), podle které by snaha vyhnout se takovým nebezpečným situacím měla významně snížit riziko vývoje inhibitorů u osob léčených pro hemofilii. Někteří autoři se domnívají, že právě použití rekombinantních faktorů je jedním z rizikových faktorů, kterým bychom se měli vyhnout ve snaze o snížení rizika vzniku inhibitorů. Tento názor je podložen zejména menšími retrospektivními nekontrolovanými studiemi, k nimž je možno mít řadu námitek. Metaanalýza 25 prospektivních studií s 800 pacienty v letech 1990–2007 naopak negativní vliv rekombinantních preparátů na vývoj inhibitorů nepotvrdila.(7) V podobném duchu vyznívají i další recentní studie. Japonská studie(8) hodnotila 184 dětí s hemofilií A a B. Děti se narodily po roce 1988, což je významné proto, že v tomto roce v Japonsku začala léčba monoklonálně čištěnými koncentráty vyráběnými z lidské plazmy.

Studie byla zaměřena na identifikaci rizikových faktorů pro vznik inhibitoru. Jako rizikový faktor pro vznik inhibitorů u osob s hemofilií prokázala rodinnou anamnézu pozitivní pro přítomnost inhibitoru a závažnost nemoci. Naproti tomu nepotvrdila signifikantní rozdíly v incidenci inhibitoru mezi léčbou plazmatickými deriváty a léčbou rekombinantními preparáty. Výsledky jiné retrospektivní, multicentrické studie CANAL (Concerted Action on Neutralizing Antibodies in severe Hemophilia A) prokázaly na souboru 332 dětí s těžkou hemofilií A, že naopak pravidelná profylaxe u dosud neléčených dětí s těžkou hemofilií A je spojena s 60% poklesem rizika vzniků inhibitoru ve srovnání s dětmi léčenými „on demand“.(9) Na základě výsledků studie CANAL byl rovněž navržen skórovací systém, který by měl pomoci posoudit riziko vzniku inhibitorů.(10) Tento skórovací systém zahrnuje nejrizikovější faktory pro rozvoj inhibitorů u dosud neléčených pacientů: pozitivní rodinnou anamnézu inhibitorů, která je hodnocena 2 body, přítomnost rizikové mutace genu pro faktor VIII (2 body) a intenzívní iniciální terapii (3 body).

Typ preparátu zde jako rizikový faktor nefiguruje. U pacientů bez rizikového faktoru byla ve studii incidence inhibitoru 6 %, 2 body znamenaly riziko rozvoje inhibitorů 23 % a při 3 a více bodech bylo riziko rozvoje inhibitorů již na úrovni 57 %. S trochou nadsázky je tedy možno říci, že se zdá, že než jaké léky použijeme, je důležitější koho a jak léčíme. To potvrzuje i studie německých autorů(11) srovnávající historický profylaktický režim s nově navrhovaným způsobem zahájení profylaxe u dosud neléčených pacientů (PUPs – Previously Untreated Patients) a nachází statisticky signifikantní rozdíl incidence inhibitorů ve skupině léčené novým režimem oproti skupině léčené režimem historickým (3,8 % vs. 47 %, odds ratio = 0,048, p = 0,0003). Ani v této studii nehrál typ přípravku (plazmatický versus rekombinantní) žádnou roli. V rámci studie CANAL (viz výše) již byl zmíněn přínos profylaxe u PUPs pro snížení rizika vzniku inhibitoru. Z pohledu EBM je rovněž zajímavé, že první dvě kontrolované randomizované prospektivní studie moderním způsobem hodnotící efekt již více než 40 let používané profylaktické léčby hemofilie u dětí (JOS – Joint Outcome Study a ESPRIT – Evaluation Study on Prophylaxis: a Randomized Italian Trial) byly rovněž provedeny s rekombinantními preparáty.

První z nich – Joint Outcome Study(12) – byla otevřená, randomizovaná multicentrická studie, která probíhala v letech 1996–2006. Studie zahrnovala 65 dětí s hemofilií A ve věku od 6 do 30 měsíců. Dětští pacienti byli rozděleni na dvě skupiny: 32 dětí užívalo rekombinantní koagulační faktor VIII (rFVIII) Kogenate profylakticky v dávce 25 IU/kg každý druhý den, v případě akutního krvácení pak byla dávka zvýšena na 40 IU/kg první den krvácení a následně se vrátili k původnímu profylaktickému dávkování. Druhé skupině 33 dětí byl rFVIII podáván v „intenzívním on demand režimu“, tedy sice bez pravidelné aplikace, ale v případě akutního krvácení byla okamžitě podána dávka koncentrátu rFVIII 40 IU/kg. Poté se přešlo na dávku 20 IU/kg v intervalu 24 a 72 hodin a následně se pokračovalo dávkou 20 IU/kg každý druhý den do odeznění obtíží, maximálně však 4 týdny.

Studie je vzhledem k dávkovacímu schématu použitému v obou sledovaných skupinách do jisté míry vzdálená evropské realitě: jde o ideální profylaxi, tedy podávání koagulačního faktoru každý druhý den, zatímco v běžné praxi se profylaxe podává nejčastěji třikrát týdně. Stejně tak i zvolený režim „on demand“ léčby krvácivých příhod hemofiliků byl intenzívnější, než je běžná každodenní praxe ve většině evropských zemí. Studie hodnotila a srovnávala míru poškození 6 velkých kloubů a počet krvácení za rok při profylaxi a „on demand“ léčebném režimu. Výsledky prokázaly statisticky významný pokles jak počtu kloubních krvácení při profylaktickém režimu v porovnání s „on demand“ léčbou (0,2 vs. 4,35 krvácení/rok, p < 0,001), tak i všech krvácení (1,15 krvácení/rok na profylaxi vs. 17,3 krvácení/rok při on demand léčbě, p < 0,001). Studie současně potvrdila zásadní vliv profylaxe na nižší výskyt kloubního poškození oproti „on demand“ léčbě. Kloubní poškození hodnocené MRI (magnetic resonance imaging) skóre bylo prokázáno pouze u 7 % dětí na profylaxi, zatímco ve skupině léčené „on demand“ u 45 % dětí s hemofilií A. Profylaktický léčebný režim tak prokazatelně snížil riziko rozvoje kloubního poškození o 83 % (p = 0,002).

Hodnocení korelace mezi počtem klinicky patrných krvácení a MRI skóre navíc odhalilo fakt, že MRI vyšetření pravděpodobně umí senzitivně zachytit již preklinické postižení kloubů u hemofiliků a může tak hrát v budoucnosti významnou roli při hodnocení efektu léčby dětských hemofiliků.
Studie ESPRIT(13) zahrnovala 40 dětí s těžkou formou hemofilie A. Jednalo se o otevřenou, randomizovanou, multicentrickou studii s náborem pacientů v letech 1996–1999 a minimální plánovanou dobou sledování 10 let. Dětští pacienti zahrnutí do studie byli zpočátku léčeni přípravkem Recombinate a posléze převedeni na Advate. Cílem studie bylo porovnat vliv profylaxe a „on demand“ léčby krvácení na rozvoj hemofilické artropatie a rozvoj kloubního poškození. Ve skupině léčené profylakticky byl koagulační faktor podáván v dávce 25 IU/kg 3krát týdně a při krvácení byla ihned podána navíc dávka 25 IU/kg, která byla opakována každých 12 hodin do odeznění obtíží; poté se pacient vrátil k profylaxi. Ve skupině pacientů léčených „on demand“ nebyl koagulační faktor podáván pravidelně. V případě krvácení bylo podáno co nejdříve 25 IU/kg FVIII a stejná dávka následně každých 12 hodin až do úplného ústupu obtíží. Jak je patrné, léčebné režimy využité ve studii ESPRIT jsou bližší současné klinické praxi v Evropě i České republice.

Profylaktická léčba hemofilie A u dětí je v České republice podávána nejčastěji 3krát týdně a medián dávky je 25,4 IU/kg (nepublikovaná data). V tomto směru je pro nás studie velice přínosná. Výsledky studie ESPRIT prokázaly statisticky významně nižší výskyt krvácení u dětí léčených profylakticky v porovnání s „on demand“ léčbou (4 vs. 12 krvácení/rok; p < 0,01). Tyto výsledky jsou opět blízké stavu v České republice: podle údajů z registru ČNHP (Český národní hemofilický program) dětští hemofilici léčení profylakticky krvácí přibližně 4krát ročně, zatímco pacienti léčení „on demand“ krvácí cca 15krát ročně. Kloubní postižení bylo na rentgenu patrné signifikantně častěji u dětí bez profylaxe (74 %) v porovnání s dětmi léčenými profylakticky (29 %). Děti léčené „on demand“ také krvácely signifikantně častěji do cílových kloubů.

Studie ESPRIT se současně zaměřila na porovnání nákladnosti zvolených léčebných režimů. Cena profylaxe počítaná v eurech v italských cenách v roce 2010 byla dvakrát vyšší než „on demand“ léčba. V České republice je podle kvalifikovaného odhadu založeného na dostupných datech profylaxe zhruba třikrát dražší v porovnání s „on demand“ léčbou. Je potřeba však vnímat věci v komplexních souvislostech a uvědomit si, že za vyšší cenu profylaxe získáváme pro dětské hemofiliky nižší počet krvácivých příhod za rok, významně nižší riziko poškození kloubů, lepší kvalitu života a dobrou šanci na to, že tito lidé jednou budou moci pracovat, a tak alespoň část vložených financí do systému vrátit.
Uvedené dvě studie potvrzují přínos profylaxe ve smyslu nižšího počtu krvácení, lepšího MRI a Petersonova skóre, a tedy nižšího rizika poškození kloubního aparátu. Navíc obě publikované studie porovnávaly profylaxi s „on demand“ léčebným režimem při použití rekombinantních koagulačních faktorů VIII. Používání rekombinantních koagulačních faktorů VIII v profylaxi u dětských hemofilických pacientů můžeme tedy i z pohledu EBM považovat za dostatečně prověřené a bezpečné pro klinickou praxi.

Závěr

Rekombinantní koncentráty koagulačních faktorů mají v léčbě hemofilie své důležité místo. O jejich efektivitě zřejmě není třeba pochybovat a stejně tak byla opakovaně prokázána jejich virová bezpečnost. Na podkladě retrospektivních studií se zdá, že nejsou spojeny se signifikantním nebezpečím zvýšeného rizika inhibitoru. Ověření tohoto faktu snad v budoucnu přinesou i dnes probíhající prospektivní klinické studie, např. studie SIPPET(14)(Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers). Zkušenost s jejich použitím v rámci České republiky je zatím pozitivní a je zakotvena v doporučeních Českého národního hemofilického programu.

Tento článek vznikl za podpory projektu OPVK Vzdělávací síť hemofilických center (CZ.1.07/2.400/12.0048).


O autorovi: 1MUDr. Jan Blatný, Ph. D., 2MUDr. Bohumír Blažek
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení dětské hematologie, Centrum pro trombózu a hemostázu

2Fakultní nemocnice Ostrava, Dětská klinika, Oddělení hematologie

e-mail: jblatny@fnbrno.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!