Renální karcinom 2015

Souhrn

Renální karcinom je nejčastějším primárním nádorem ledviny. Česká republika je v jeho incidenci z dosud neobjasněných důvodů na prvním místě na světě. U pacientů s nepokročilým a lokálně pokročilým renálním karcinomem je indikována chirurgická léčba, která je jediným kurativním postupem. Léčba pokročilých a metastazujících stadií karcinomu ledviny spočívá v systémové terapii v kombinaci s cytoredukčními lokálními postupy. V minulosti podávané cytokiny mohou být dnes prospěšné u nemocných v dobré prognostické skupině, ale molekulárně cílená biologická léčba, zaměřená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala významně lepší účinnost u pacientů všech prognostických skupin s delším přežitím ve srovnání s interferonem alfa. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie pokročilého a/ nebo metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory receptorů pro angiogenní růstové faktory sorafenib, sunitinib, pazopanib a axitinib, monoklonální protilátka neutralizující vaskulární endoteliální růstový faktor bevacizumab a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Do klinické praxe se přibližují imunomoduační látky jako nivolumab a jsou dokončovány studie s adjuvantní léčbou multikinázovými inhibitory nebo monoklonální protilátkou proti karboanhydráze IX.

Klíčová slova karcinom ledviny • nefrektomie • sorafenib • sunitinib • bevacizumab • pazopanib • everolimus • axitinib • nivolumab

Summary

Zemanova, M., Buchler, T. Renal cell carcinoma 2015 Renal cell carcinoma is the most common primary tumor of the kidney. For as yet unexplained reasons, the incidence of renal cell carcinoma in the Czech Republic is the highest in the world. Surgery is the mainstay of treatment of localised and locally advanced renal cell carcinoma, and remains the only curative option.
The treatment of advanced and metastatic renal cell cancer is based on systemic therapy in combination with cytoreductive local approaches. Cytokines, used in the past, may currently be beneficial for patients in the good prognostic group, but molecularly targeted biological treatment, mainly directed at key points of the defective VHL/HIF pathway, have shown significantly better efficacy in patients of all prognostic groups with prolonged survival compared to interferon-alpha. Currently, inhibitors of tyrosine kinase receptor for angiogenic growth factors including sorafenib, sunitinib, pazopanib, and axitinib, the monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor bevacizumab, and mTOR kinase inhibitors temsirolimus and everolimus are registered for the first or second-line treatment of advanced and/or metastatic disease. Immunotherapeutic agents including nivolumab, and adjuvant therapies using multikinase inhibitors and the monoclonal antibody against carboanhydrase IX are expected to enhance the therapeutic armamentarium in the near future.

Key words renal cell carcinoma • nephrectomy • sorafenib sunitinib • bevacizumab • pazopanib • everolimus axitinib • nivolumab

Epidemiologie

Karcinom ledviny (renal cell carcinoma, RCC, kód C64 podle Mezinárodní klasifikace nemocí) je nejčastějším primárním nádorem ledviny mimo ledvinovou pánvičku. V České republice byla incidence v roce 2012 28,9/100 000 obyvatel a mortalita 10,5/100 000 obyvatel. Výskyt karcinomu ledviny se ve vyspělých krajinách světa zvyšuje asi o 2 % ročně, u nás je při velmi vysoké incidenci (nejvyšší ze sledovaných zemí světa) posledních 15 let výskyt RCC stabilizovaný (při zohlednění stárnutí populace).(1)

Histologie

Nejčastějším histologickým typem RCC je světlebuněčný karcinom. Přibližně u 25 % pacientů je diagnostikován jiný histologický typ karcinomu, jako například papilární karcinom typu

I nebo II (15 %), chromofobní karcinom (5 %), multilokulární cystický karcinom (3 %), karcinom z buněk sběrných kanálků (< 1 %), renální medulární karcinom (< 1 %) a nefroblastom dospělého věku (< 1 %). Raritní jsou primární sarkomy ledviny a primární karcinoidy ledviny.

Rizikové faktory a patogeneze

Silný ovlivnitelný faktor renálního karcinomu dosud nebyl identifikován. Rizikovými faktory RCC jsou kouření cigaret, nadměrná tělesná hmotnost a hypertenze. Výskyt je dvakrát vyšší u mužů než u žen. Riziko RCC je přibližně dvojnásobně zvýšeno u prvostupňových příbuzných pacientů. Většina genetického rizika je předávána prostřednictvím genů s nízkou penetrancí a tento typ dědičnosti RCC není zatím dobře charakterizován. Malé procento případů RCC je způsobeno mutací v genech s vysokou penetrancí – nejznámější je von Hippelův-Lindauův (VHL) syndrom se ztrátou exprese a/nebo funkce proteinu VHL. Nosiči mutace Von Hippelova-Lindauova (VHL) genu (výskyt 1/39 000–1/50 000 osob) mají 40% pravděpodobnost onemocnění RCC, který u nich bývá multiplicitní a bilaterální. Inaktivační mutace VHL nebo hypermetylace promotoru VHL jsou charakteristickými změnami i v patogenezi sporadických RCC a nacházíme je u 83 % všech případů RCC a v 88 % případů světlebuněčného RCC.(2) VHL hraje významnou roli v buněčné a tkáňové reakci na hypoxii. Za normálních podmínek při dostatku kyslíku je VHL součástí komplexu degradujícího HIF-? (hypoxia-inducible factor-?). Jeho mutace vede k nadměrné přítomnosti HIF-? a podobným metabolickým změnám, k jakým dochází během hypoxie. Výsledkem těchto molekulárních změn je „pseudohypoxický“ vysoce vaskularizovaný nádor s vysoce invazívním růstem a častým metastazováním, který je relativně refrakterní na běžnou chemoterapii a radioterapii. Část z následků zvýšené exprese HIF-? je zprostředkována molekulou VEGF (vascular endothelial growth factor). Právě molekula VEGF a její receptor VEGF jsou hlavními cíli v současnosti používané cílené (biologické) léčby metastatického RCC (mRCC). Další molekulou s významnou rolí u RCC (a jiných nádorů) je mTOR (mammalian target of rapamycin). Úlohou mTOR v buňce za fyziologických okolností je rozhodovat, zda má buňka dost materiálu, energie a signálů k růstu a dělení. Na mTOR proto konverguje mnoho metabolických a signálních drah. Inhibitory mTOR jsou druhou hlavní skupinou biologických léků používaných v současnosti k terapii mRCC.(3)

Klinický průběh a diagnostika

Počáteční stadia RCC jsou nejčastěji asymptomatická. Později se nemoc může projevit hematurií (70 %), bolestí břicha nebo lumbální oblasti (50 %) nebo hmatným nádorem v břiše (25 %). Anémie při chronické hematurii nebo anémie chronických nemocí mohou způsobit snadnou unavitelnost a námahovou dušnost. Občas se při invazi RCC do vena renalis nebo vena cava inferior nebo při zevním útlaku spermatické žíly objemným nádorem objevuje varikokéla. Paraneoplastické projevy (polyglobulie, trombocytémie, hyperkalcémie, horečky) nacházíme asi u 30 % pacientů.(4) Při metastatickém onemocnění bývají projevem nemoci kromě výše uvedených příznaků i hubnutí až kachektizace.
Pacienti s RCC mají vyšší riziko tromboembolických komplikací, zejména pokud je přítomen nádorový trombus v renální žíle nebo dolní duté žíle.(5) RCC metastazuje lymfatickou cestou do retroperitoneálních lymfatických uzlin a hematogenně do plic, jater, kostí, kůže a mozku. Pacienti s raritní lokalizací metastáz v pankreatu, slinné žláze nebo štítné žláze mají lepší prognózu než nemocní s jinými typy orgánových metastáz.

Diagnostika

V krevním obrazu se nádory ledviny mohou projevit mikrocytární nebo normocytární anémií nebo naopak paraneoplastickou polyglobulií. Biochemické vyšetření někdy odhalí elevaci laktátdehydrogenázy (známka pokročilého nádoru s vysoce aktivním růstem) a alkalické fosfatázy (známka metastáz do skeletu). Mikroskopická nebo makroskopická hematurie bývá přítomna u většiny pacientů.
Nádor ledviny je často objeven při sonografickém vyšetření břicha pro nesouvisející příčinu. V rámci stagingu je standardem CT břicha (v indikovaných případech včetně CT angiografie) k objasnění rozsahu a operability nádoru. CT hrudníku slouží k vyloučení metastatického rozsevu do plic. Magnetická rezonance bývá často indikována u lokálně pokročilých nádorů (T3, T4) k posouzení operability.
Scintigrafie skeletu je indikována při podezření na metastázy do kostí při příznacích, jako jsou hyperkalcémie, elevace alkalické fosfatázy nebo kostní bolesti. Pozitronová emisní tomografie (PET) je pro posouzení rozsahu primárního nádoru relativně nevýtěžná, protože radionuklidem značená glukóza se vylučuje do moči, má však vysokou senzitivitu pro detekci metastáz. V současnosti ovšem není standardním stagingovým vyšetřením.
Perkutánní biopsie se provádí v případě radiologicky nejasné renální masy, k získání histologie před ablativní léčbou a u zjevných pokročilých nebo metastatických nádorů v případě, že nejsou možné nefrektomie nebo parciální resekce.(4)

Diferenciální diagnóza

Benigní nádory ledvin (nejčastější: angiomyolipom, onkocytom, adenom) a nádorové cysty jsou většinou odlišitelné pomocí CT nebo sonografie. Metastázy do ledvin jsou relativně časté při diseminovaných solidních nebo hematologických nádorech.(6) Asi 5 % nádorů ledviny tvoří nádory ledvinové pánvičky (C65). V 99 % se jedná o uroteliální karcinom, jeho histologický obraz a etiopatogeneze se neliší od mnohem častějšího uroteliálního karcinomu močového měchýře. Často bývá provázen výskytem karcinomů nebo prekancerózních změn jinde v močových cestách (field cancerization). Uroteliální karcinom renální pánvičky se často projevují hematurií, a to i v časných stadiích. Šíření je per continuitatem s prorůstáním do ledvinného parenchymu nebo retroperitonea. Metastazuje hlavně lymfogenně do paraaortálních lymfatických uzlin. Orgánové metastázy vznikají nejčastěji v plicích, skeletu a játrech. Rizikovými faktory uroteliálního karcinomu ledvinové pánvičky jsou zejména vyšší věk, kouření, profesionální expozice (aromatické aminy používané v textilním a gumárenském průmyslu) a některé léky (cyklofosfamid).

Prognóza metastatického karcinomu ledviny

Důležitým prognostickým faktorem je kromě TNM stadia stupeň nádorové diferenciace (grade) podle Fuhrmanové. Papilární a chromofobní RCC mají ve srovnání se světlebuněčným RCC o něco lepší prognózu.
Bylo vypracováno několik prognostických indexů nebo nomogramů pro pacienty s lokalizovaným renálním karcinomem. Mezi více používané se řadí model SSIGN (Stage Size Grade Necrosis, hodnotí se TNM, grade podle Fuhrmanové, přítomnost nekróz v nádoru a velikost nádoru), UISS (University of California Los Angeles integrated staging system: TNM, výkonnostní stav pacienta, grade podle Fuhrmanové ) a pooperační Karakiewiczův nomogram (TNM, přítomnost symptomů, grade podle Fuhrmanové a velikost nádoru).(4) Pro volbu terapie metastatického karcinomu ledviny (mRCC) je zásadní stratifikace pacientů podle kritérií Memorial Sloan-Kettering Institute (MSKCC). Původně byla vytvořena pomocí dat pacientů léčených cytokinovou léčbou, ale je validována i pro nemocné na cílené terapii. Podle této klasifikace se pacienti s mRCC rozdělují do tří prognostických skupin podle přítomnosti rizikových faktorů. Dnes se MSKCC kritéria používají v modifikované verzi (Tab. 2).(7) Novější klasifikace podle International mRCC Database Consortium (IMDC) byla navržena a validována na základě velké databáze nemocných léčených cílenou terapií. Některá světová doporučení upřednostňují právě tuto klasifikaci před systémem MSKCC (Tab. 2).(8) Nevýhodou obou výše uvedených prognostických systémů je, že využívají pouze klinické proměnné, které se jednoduše zjišťují, ale jsou jen nedokonalým odrazem biologických vlastností nádoru. Molekulární prediktory se intenzívně zkoumají, ale dosud nejsou dostatečně validovány pro klinickou praxi.

Léčba

LOKOREGIONÁLNÍ LÉČEBNÉ POSTUPY U MRCC

Nádor klinického stadia I–III

Léčbou volby za podmínky resekovatelného nádoru a operability pacienta je nefron šetřící (parciální) nefrektomie. Z onkologického hlediska jsou výsledky dobře provedené nefron šetřící nefrektomie ekvivalentní radikální nefrektomii u pacientů s T1 a T2 nádory.(9) Nefron-šetřící nefrektomie má výhodu v lepších dlouhodobých renálních funkcích. Zejména je vhodná při nádoru uloženém na pólu ledviny a u pacientů se solitární ledvinou, preexistující renální insuficiencí nebo při bilaterálních nádorech. Při nemožnosti nefron-šetřící nefrektomie ve stadiích T1–2 a při nádoru T3 podle předoperačních vyšetření je indikována radikální nefrektomie s odstraněním celé ledviny včetně Gerotovy fascie, ipsilaterální nadledviny a tumoru prorůstajícího do cév, případně zvětšených lymfatických retroperitoneálních uzlin. Adjuvantní systémová léčba po kompletní resekci není indikována – dosud žádný postup není prokazatelně úspěšný ve snižování procenta relapsů. V dohledné budoucnosti lze očekávat zavedení monoklonální protilátky proti karboanhydráze IX u pacientů s nádorovou expresí tohoto hypoxií podmíněného antigenu.(10) Probíhají také studie ověřující TKI u pacientů po nefrektomii. Například v klinické studii SORCE je zkoušen adjuvantní efekt sorafenibu v tříletém nebo jednoletém podání oproti léčbě placebem. Klinická studie ASSURE (ECOG 2805) srovnává po nefrektomii sunitinib, sorafenib a placebo, nejnověji byla zahájena studie VEG 113 387 testující adjuvantní podávání pazopanibu proti placebu u pacientů po operaci pro (převážně) světlebuněčný karcinom ledviny s vysokým rizikem recidivy.

Lokoregionální léčba metastatického RCC

Nefrektomie se u nemocných s mRCC doporučuje tehdy, pokud jsou splněny podmínky resekability a operability. Kandidáty na nefrektomii jsou pacienti se světlebuněčným mRCC v dobrém celkovém stavu (PS 0–1) a adekvátními respiračními a kardiálními funkcemi. Cytoredukce by měla dosáhnout alespoň 75 %, jinak nejspíše nepřináší prospěch ve smyslu prodloužení celkového nebo bezpříznakového přežití.
Význam cytoredukční nefrektomie byl zkoumán ve dvou randomizovaných studiích u nemocných s mRCC léčených IFN-? (interferonem-?).(11, 12) V obou studiích se prokázal příznivý vliv nefrektomie na celkové přežití (11,1 vs. 8,1 měsíce při p = 0,05 a 17 vs. 7 měsíců při p = 0,03). U pacientů s nesvětlebuněčným mRCC nebyl efekt cytoredukční nefrektomie dostatečně prozkoumán. V současnosti probíhají randomizované studie s cílem objasnit přínos nefrektomie u pacientů s mRCC léčených cílenou léčbou.
Kompletní metastazektomie je potenciálně kurativním výkonem u mRCC s postižením plic, jater nebo mozku. Na tuto léčebnou možnost je potřeba myslet zejména proto, že metastáza karcinomu ledviny, často solitární, se může objevit i po mnoha letech po odstranění primárního nádoru. Metastazektomie nebyla nikdy zkoumána v randomizované studii (kontrolní rameno by bylo neetické). Pětileté přežití u pacientů po kompletní metastazektomii v retrospektivní studii dosáhlo 45 % ve srovnání s 23 % u nemocných s nekompletní metastazektomií a 8 % u pacientů bez metastazektomie (p < 0,001).(13) Dalšími možnostmi lokální terapie u mRCC jsou paliativní cévní intervenční výkon s embolizací krvácejícího inoperabilního nádoru a radioterapie při bolestivých nádorových ložiscích, zvláště v kostech.

SYSTÉMOVÁ LÉČBA NÁDORŮ LEDVIN

Konvenční světlobuněčný karcinom

Chemoterapie je u metastazujícího karcinomu ledviny prakticky neúčinná. Nepotvrdila se ani účinnost hormonální léčby, v praxi dosud někdy užívané gestageny mají pouze roborující efekt. Základní systémovou modalitou pro léčbu nemocných s metastazujícím konvenčním karcinomem ledviny byla od počátku 90. let minulého století imunoterapie cytokiny. Byly používány především dva prostředky, a to interleukin-2 (IL-2) a interferon alfa (IFN-?) v různých dávkách, cestách podání a kombinacích.(14) Při použití vysokých dávek IL-2 bylo zaznamenáno až 20 % objektivních léčebných odpovědí s dlouhodobým přežitím a trvalými remisemi u přibližně 5 % pacientů. Kombinace cytokinů zvyšuje počet objektivních odpovědí, ale nikoli dobu přežití. Z výsledků studie Percy-Quattro(15) vyplývá, že imunoterapie může být účinná ve smyslu prodloužení přežití jen u nemocných v dobré prognostické skupině podle MSKCC, ve skupině střední a špatné prognózy je její účinnost srovnatelná s placebem. Monoterapie IFN-? (medián doby přežití kolem 13 měsíců a doby do progrese cca pět měsíců) byla používána jako srovnávací rameno v klinických studiích fáze III pro porovnání s účinností nových biologických léků, ale v současné době se již jako první volba terapie mRCC nedoporučuje.
Rozpoznání molekulární patogeneze konvenčního (světlebuněčného) renálního karcinomu umožnilo rozvoj molekulárně cílené biologické terapie. Nejúčinnější jsou tyrozinkinázové inhibitory zastavující přenos signálu směrem od intracytoplazmatické části VEGF receptoru (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib) a monoklonální protilátka neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab). Inhibice mTOR dráhy (temsirolimus, everolimus) vede k následné inhibici angiogeneze i nádorové proliferace. Mechanismus účinku cílené léčby světlebuněčného karcinomu ledviny je schematicky znázorněn na Obr.
Léčiva využívaná v současnosti v klinické praxi jsou uvedena v následujícím přehledu.

Bevacizumab

Je to humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na všechny izoformy vaskulárního endotelového faktoru (VEGF). Ve dvou randomizovaných studiích fáze III byl bevacizumab přidán k IFN-? v terapii první linie mRCC ve srovnání s IFN-? samotným a kombinovaná terapie měla významně delší dobu do progrese,(16) s velmi příznivou tolerancí a zachováním účinnosti v případě redukce dávky interferonu. Celková doba přežití je významně delší u kombinace s bevacizumabem v případě srovnání přežití skupin pacientů, kteří neobdrželi po progresi zkříženou terapii. Léčba je intravenózní, v dávce 10 mg/kg hmotnosti, interval podávání dva týdny, současně se podává IFN-? v dávce 3–9 MIU 3krát týdně podkožně.

Sorafenib

Multikinázový inhibitor sorafenib byl registrován k léčbě mRCC jako první ze skupiny TKI (tyrozinkinázových inhibitorů), a to ve druhé linii po selhání cytokinů na podkladě randomizované studie IIB, ve které bylo prokázáno prodloužení doby do progrese oproti placebu.(17) V přímém porovnání s IFN-? v první linii léčby však statisticky významně lepší výsledek nebyl prokázán. V současné době je možnost podat sorafenib ve třetí linii u nemocných s progresí po TKI a mTOR léčbě. To je podpořeno výsledkem studie dovitinib versus sorafenib ve třetí linii po selhání everolimu a sunitinibu,(18) kde nový zkoumaný prostředek dovitinib neměl lepší účinnost než standardní sorafenib (medián doby do progrese 3,6 měsíce a celkové přežití 11 měsíců). Sorafenib je perorální přípravek, podávaný v dávce 800 mg/den.

Sunitinib

Sunitinib byl porovnáván s IFN-? v první linii léčby mRCC a prokázal více než zdvojnásobení doby do progrese (11 vs. 5,1 měsíce) a významné prodloužení přežití s 35% redukcí rizika úmrtí oproti IFN-? ,(19) což zajistilo jeho stabilní indikaci pro léčbu pacientů s mRCC v příznivé a střední prognostické skupině v první linii. Je registrován též pro použití ve druhé linii po selhání imuno- nebo bioterapie. Sunitinib je podáván perorálně v dávce 50 mg denně, v režimu čtyři týdny léčby, dva týdny přestávka.

Pazopanib

Tento TKI má podobný mechanismus účinku jako sunitinib, s poněkud rozdílným spektrem nežádoucích účinků. Pazopanib byl registrován nejdříve na základě svého efektu po selhání cytokinů nebo v první linii, ale ve srovnání s placebem.(20) Podle nedávno zveřejněných výsledků studie COMPARZ je pazopanib v první linii léčby ekvivalentní sunitinibu z hlediska léčebných výsledků (PFS/progression free survival/pazopanib 8,4 měsíce, sunitinib 9,5 měsíce) a výhodnější z hlediska toxicity.(21) Studie COMPARZ a další randomizovaná studie PISCES prokázaly lepší subjektivní snášenlivost pazopanibu ve srovnání se sunitinibem.(22) Pazopanib je perorální přípravek, podává se v dávce 800 mg denně.

Axitinib

Axitinib je účinný selektivní inhibitor druhé generace, který blokuje receptory pro VEGF již ve velice nízkých (subnanomolárních) koncentracích. Relativní účinnost axitinibu je 50–450krát větší než inhibiční účinnost přípravků první generace. Randomizovaná studie fáze III s akronymem AXIS, porovnávající účinnost a bezpečnost axitinibu oproti sorafenibu u nemocných s pokročilým nádorem ledvin, kteří měli progresi po úvodní systémové léčbě, prokázala, že medián přežití bez progrese byl delší při léčbě axitinibem – 6,7 měsíce – než se sorafenibem – 4,7 měsíce (4,8 vs. 3,4 měsíce po léčbě sunitinibem) a tento rozdíl byl statisticky významný.(23) Axitinib je nová léčebná možnost pro 2. linii terapie pokročilého karcinomu ledvin a první prostředek testovaný proti aktivní léčbě ve druhé linii cílené léčby mRCC. Axitinib je orální léčba, úvodní dávka 2krát denně 5 mg může být při dobré toleranci navýšena na 2krát 7 mg nebo až na 2krát 10 mg.

Temsirolimus

Jedná se o mTOR inhibitor, který byl zkoušen u nemocných v nepříznivé prognostické skupině. Temsirolimus byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s IFN-? a srovnávací léčbou byl IFN-? samotný.(7) Nemocní léčení temsirolimem měli významně delší celkové přežití (p = 0,008) a přežití bez progrese než pacienti léčení IFN-? samotným. V rameni s kombinovanou terapií přínos temsirolimu prokázán nebyl. V rameni s temsirolimem bylo zaznamenáno významně méně závažných nežádoucích účinků než v rameni s IFN-?. Temsirolimus je podáván intravenózně, 1krát týdně, v dávce 25 mg.

Everolimus

Jde o perorální mTOR inhibitor obdobného účinku jako temsirolimus, který je registrován pro terapii ve druhé nebo třetí linii u nemocných s mRCC na podkladě studie fáze III (RECORD-1) po selhání sunitinibu a/nebo sorafenibu, ale v předchozí léčbě mohly být zastoupeny i cytokiny a bevacizumab.(24) V tomto uspořádání byl everolimus randomizován proti placebu, bylo dosaženo téměř dvojnásobné redukce progresí (37 % oproti 65 %, p < 0,0001) a zdvojnásobení doby do progrese (4,0 vs. 1,9 měsíce). Everolimus je perorální přípravek, podávaný 1krát denně v dávce 10 mg.

KRITÉRIA VÝBĚRU LÉČBY

V současné době je Evropskou lékovou agenturou registrováno sedm prostředků cílené biologické léčby pro terapii mRCC, a to v první linii sunitinib, pazopanib a kombinace bevacizumab/ IFN-? pro nemocné v dobré a střední prognostické skupině, temsirolimus v první linii u nemocných ve skupině se špatnou prognózou, sorafenib, ale i sunitinib a pazopanib ve druhé linii po selhání cytokinů a everolimus ve druhé až třetí linii léčby po selhání TKI nebo bevacizumabu. Zatím jako poslední byl registrován axitinib ve druhé linii léčby po selhání sunitinibu nebo temsirolimu (Tab. 3).
Při výběru léčby je kromě prognostické skupiny (Tab. 2) pacienta vhodné se také řídit jeho celkovým stavem, věkem a přidruženými chorobami. V současné době je hlavní otázkou, zda po selhání jednoho TKI nasazovat mTOR inhibitor (everolimus), nebo volit sekvenci TKI-TKI. Poměrně robustní nerandomizované retrospektivní studie prokazují, že sekvencí dvou TKI lze dosáhnout celkové doby do progrese kolem 18 měsíců bez ohledu na pořadí léčiv (sunitinib a sorafenib).(25, 26)

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BIOTERAPIE

I když randomizované studie prokazují poměrně dobrou toleranci nízkomolekulárních inhibitorů TKI a nižší toxicitu než interferon alfa, vedlejší účinky léčby nejsou zanedbatelné a jejich spektrum je výrazně odlišné od nežádoucích účinků chemoterapie a imunoterapie. Závažnější forma toxicity stupně 3–4 se ve studiích se sorafenibem pohybovala od 1 do 13 %, nejčastěji ve formě slabosti, kožních změn na dlaních a chodidlech a slizniční reakce v dutině ústní. Sunitinib vykázal toxicitu 3. až 4. stupně v 16 % případů, častější jsou zde krevní tlak, hypotyreóza, průjem, nevolnost a rovněž slizniční změny a syndrom ruka-noha. Hematologická toxicita je méně častá i závažná u obou preparátů, ale častěji je pozorována u sunitinibu. V registračních studiích III. fáze bývá přibližně 10 % pacientů, kteří ukončili terapii pro nežádoucí účinky, nicméně při běžném podávání mimo studie je toto procento vyšší; uvádí se ukončení léčby pro toxicitu ve 29 % pacientů u sunitinibu, 21 % u sorafenibu a nadpoloviční počet nemocných, u kterých musela být pro nežádoucí účinky dávka redukována nebo léčba dočasně přerušena.(27) Pazopanib má prokázánu lepší snášenlivost i kvalitu života léčených, ale je u něj vyšší četnost hepatotoxicity a studie COMPARZ(21) uvádí 44 % pacientů s redukcí dávky a 24 % s přerušením terapie, byť krátkodobým. Existuje také poměrně málo informací o tom, zda při sekvenčním podávání biologické léčby po selhání jednoho preparátu nedochází k vystupňování toxicity. Horší tolerance byla zaznamenána zejména u nemocných v celkovém výkonnostním stavu PS 2–3 a také u nemocných nad 70 let věku. Je zřejmé, že zvládání nežádoucích účinků biologické terapie klade na kliniky zvýšené nároky a často vyžaduje spolupráci specialistů z jiných oborů, jako např. dermatologie, kardiologie nebo endokrinologie.

PERSPEKTIVY LÉČBY MRCC

I když současné léčebné možnosti s využitím sekvenčního podávání dvou nebo i více linií cílené léčby TKI a mTOR inhibitory významně prodlužují život nemocných s metastazujícím karcinomem ledviny – v mediánu více než na dvojnásobek, jsou trvalé remise vzácností a dříve či později dochází k selhání terapie, která zůstává paliativní. To je důvodem k hledání dalších léčebných postupů.
Imunoterapie je u nádorů ledvin v centru výzkumných aktivit i v současné době. Ukázalo se, že interleukin-2 prokázal nejvíce dlouhotrvajících léčebných odpovědí a přes pokroky cílené léčby TK a mTOR inhibitory v posledních letech je stále u pacientů léčených IL-2 v první linii dokladováno výjimečně dlouhé přežití s mediánem 61,8 měsíce.(28) Objevují se ale nové perspektivní molekuly.
Nivolumab, plně humánní IgG4 protilátka inhibující imunní check point programované smrti 1 (programmed death-1, PD-1), byl testován u mRCC v monoterapii u předléčených i dosud neléčených pacientů. V jedné studii fáze 2(29) s eskalací dávky bylo dosaženo četnosti léčebných odpovědí 54 %, zatím nebyl dosažen medián přežití v kohortách 2 mg/kg a 10 mg/kg, přitom nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly u méně než 10 % nemocných. Nivolumab byl testován také v kombinaci s ipilimumabem, plně humánní monoklonální protilátkou proti CTLA-4, a bylo dosaženo četnosti léčebných odpovědí 29 %–39 % v závislosti na různé dávkové intenzitě obou preparátů, přičemž většina odpovědí stále trvá, další možnosti nivolumabu jsou v kombinaci s TKI sunitinibem a pazopanibem se slibnou účinností a zvládnutelnými nežádoucími účinky.(30) Kromě ipilimumabu a nivolumabu jsou vyvíjeny další imunoterapeutické postupy, jako jsou autologní immunoterapie přípravkem AGS-003(31) nebo léčba monoklonální protilátkou proti karboanhydráze IX.(10) Jinou cestou ke zlepšení léčebných výsledků je snaha o personalizaci léčby, tedy o nalezení prediktivních markerů, které by umožnily podávat určitou medikaci selektivně nemocným s vysokou pravděpodobností léčebné odpovědi.
Genomický přístup představuje validace 16genového podpisu (Oncotype DX RS) pro predikci recidivy po nefrektomii u stadia I–III světlobuněčného karcinomu ledviny(32) nebo studie s názvem GWAS (Genome-wide Association Study), zkoumající ukazatele pro účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem nebo sunitinibem u mRCC.(33) Další možností individualizace léčby je zahájení systémové léčby až při určitém objemu metastatického postižení nebo při rozvoji symptomů, nikoli již při minimální asymptomatické nemoci,(34) nebo naopak umožnění přestávky v léčbě bez zhoršení prognózy.(35)

Nádory ledvin jiné než světlebuněčné

Většina zkušeností s cílenou léčbou zaměřenou na VEGF a mTOR trasy byla získána u nemocných s konvenčním světlebuněčným karcinomem a vzhledem k nízkému počtu ostatních histolozvýšený gických typů neexistují randomizovaná data pro tyto případy. Nicméně jsou k dispozici důkazy, že léčba mTOR inhibitory a TKI může být prospěšná i u pacientů s nesvětlebuněčným nádorem, kde převládá zejména papilární karcinom, méně chromofobní karcinom a vzácně další typy. TKI i mTOR inhibitory jsou zde doporučovány bez jednoznačné preference některého z přípravků na nižší úrovni evidence.

Uroteliální karcinom

Karcinomy uroteliálního typu vycházejí většinou z ledvinové pánvičky a jejich systémová léčba se řídí doporučeními platnými pro karcinom močového měchýře.

Kazuistika

Muž, 63 let, s metabolickým syndromem v podobě hypertenze, hyperlipoproteinémie, diabetu 2. typu a ischemické choroby srdeční léčené poprvé v r. 1998 pomocí aortokoronárního bypassu a v roce 2006 perkutánní koronární intervencí. Nádor ledviny byl zjištěn v roce 2004 a byla provedena levostranná nefrektomie s nálezem konvenčního renálního (světlebuněčného) karcinomu ve stadiu pT1N0M0. Po operaci byl sledován. V roce 2009 byly zjištěny plicní metastázy, nemocný byl zařazen do prognostické skupiny nízkého rizika podle MSKCC. V květnu 2009 byla zahájena léčba IFN-?, podkožní aplikace 3krát týdně 9 MU. Pro nepřijatelné nežádoucí účinky (horečky, kolapsové stavy, dehydratace) byla léčba po 6 týdnech ukončena. V další linii pacient obdržel TKI sunitinib v obvyklé dávce 50 mg denně, v režimu čtyři týdny léčba, dva týdny přestávka. Tato terapie byla podávána od července 2009 do června 2011, tj. 24 měsíců, s efektem vymizení plicních metastáz s výjimkou jediného ložiska. V červnu 2011 byla provedena metastazektomie reziduálního ložiska v pravé plíci a pacient byl ponechán bez systémové léčby po dobu 10 měsíců, kdy se v dubnu 2012 znovu objevily plicní metastázy a ložisko v kaudě pankreatu. Byla indikována terapie IFN- ?, kdy při pomalejší eskalaci dávky a intenzívní podpůrné léčbě pacient lék toleroval a došlo k regresi plicních metastáz a stabilizaci ložiska ve slinivce břišní po dobu 18 měsíců – do října 2013. Tehdy při progresi metastázy v pankreatu a nové metastáze jaterní byla indikována léčba mTOR inhibitorem – everolimem, která ale musela být po třech měsících pro vznik intersticiální pneumonie jako nežádoucího účinku léčby ukončena. Následně byl pacient indikován k metastazektomii dvou zobrazitelných ložisek – v kaudě pankreatu a v játrech, operace proběhla v dubnu 2014. Zobrazovací remise trvala do března 2015, kdy se na CT hrudníku břicha objevily vícečetné metastázy v plicích a v játrech a nyní žádáme zdravotní pojišťovnu o schválení třetí linie cílené léčby – sorafenib. Tato kazuistika dokládá víceletý chronický průběh mRCC při využití sekvenčního řazení lokální a systémové léčby.

Závěr

Základem léčby lokalizovaného karcinomu ledviny je operace. Standardem chirurgického řešení se stala v indikovaných případech parciální resekce ledviny a/nebo laparoskopická operace. Léčba pokročilých a metastazujících stadií spočívá v systémové terapii v kombinaci s cytoredukčními lokálními postupy, jako jsou metastazektomie, radiofrekvenční ablace, radioterapie nebo embolizace. I když jsou dnes cílené léky pro terapii mRCC nesporným pokrokem a významné části nemocných prodlužují život v řádu 1–2 let, jen velmi malé procento nemocných zůstává bez progrese po dvou letech terapie první linie. Současná taktika léčby se snaží o sekvenční podávání dostupných prostředků s různým mechanismem účinku s cílem dosáhnout co nejdelší stabilizace choroby při dobré kvalitě života a redukci symptomů. Predikce léčebné účinnosti na podkladě identifikace genomických nebo klinických faktorů, imunoterapie a posun účinných látek do časnějších stadií v podobě adjuvantní nebo předoperační léčby jsou hlavními současnými směry výzkumu v systémové léčbě zhoubných nádorů ledvin.

Seznam zkratek

IFN-? – interferon-?
IL-2 – interleukin-2 mRCC – metastatický RCC PET – pozitronová emisní tomografie RCC – karcinom ledviny (renal cell carcinoma) VEGF – vascular endothelial growth factor VHL – von Hippelův-Lindauův syndrom Tato práce byla podpořena programem 1. LF UK-PRVOUK-P27/LF1/1. (Komplexní onkologický program) Prohlášení: MUDr. Milada Zemanová, Ph. D., v posledních 12 měsících spolupracovala s firmami GSK (editorial a článek) a Novartis (kozultace); doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D., v posledních 12 měsících spolupracoval s firmami Pfizer a Novartis (přednáška).

Literatura

1. DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice /online]. Masarykova univerzita, /2005], /cit. 2015-4-28]. Dostupný z www: http://www.svod.cz. Verze 7.0 /2007], ISSN 1802–8861.
2. RODRÍGUEZ-ANTONA, C., GARCÍA-DONAS, J. Constitutional genetic variants as predictors of antiangiogenic therapy outcome in renal cell carcinoma. Pharmacogenomics, 2012, 13, p. 1621–1633.
3. JONASCH, E., GAO, J., RATHMELL, WK. Renal cell carcinoma. BMJ, 2014, 349, g4797.
4. LJUNGBERG, B., BENSALAH, K., CANFIELD, S., et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma: 2014 Update. Eur Urol, 2015, 67, p. 913–924.
5. IHADDADENE, R., YOKOM, DW., Le GAL, G., et al. The risk of venous thromboembolism in renal cell carcinoma patients with residual tumor thrombus. J Thromb Haemost, 2014, 12, p. 855–859.
6. ZISMAN, A., TWARDOWSKI, P., LEIBOVICI, D., FIGLIN, RA. Urinary tract cancers. In: Casciato DA, Territo MC (eds). Manual of Clinical Oncology. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2009. p. 307–331.
7. HUDES, G., CARDUCCI, M., TOMCZAK, P., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 2271–2281. 8. HENG, DY., XIE, W., REGAN, MM., et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 141–148.
9. Van POPPEL, H., Da POZZO, L., ALBRECHT, W., et al. A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephronsparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol, 2011, 59, p. 543–552.
10. BELLDEGRUN, AS., CHAMIE, K., KLOEPFER, P., et al. ARISER: A randomized double blind phase III study to evaluate adjuvant cG250 treatment versus placebo in patients with high-risk ccRCC – Results and implications for adjuvant clinical trials. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl):Abstract 4507.
11. FLANIGAN, RC., SALMON, SE., BLUMENSTEIN, BA., et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1655–1659.
12. MICKISCH, GH., GARIN, A., van POPPEL, H., et al. Radical nephrectomy plus interferonalfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet, 2001, 358, p. 966–970.
13. WEIKERT, S., MILLER, K. Surgery. In ESCUDIER, B., GORE, M. (Eds), Renal cell carcinoma, a handbook. London : Class Publishing, 2010, p. 54–73.
14. NEGRIER, S., ESCUDIER, B., LASSET, C., et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 1998, 338, p. 1273–1278.
15. NEGRIER, S., PEROL, D., RAVAUD, A., et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2 or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis. Cancer, 2007, 110, p. 2448–2457. 16. MELICHAR, B., PROCHÁZKOVÁ-ŠTUDENTOVÁ, H., VITÁSKOVÁ, D., et al. Bevacizumab in combination with IFN-? in metastatic renal cell carcinoma: the AVOREN trial. Expert Rev Anticancer Ther, 2012, 12, p. 1253–1261.
17. ESCUDIER, B., et al. for the TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 125–134.
18. MOTZER, RJ., PORTA, C., VOGELZANG, NJ., et al. Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma: an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 286–296. doi: 10.1016/ S1470-2045(14)70030-0. Epub 2014 Feb 17.
19. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., TOMCZAK, P., et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon (IFN)-alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol, 2009, 27, p. 3584–3590.
20. STERNBERG, CN., DAVIS, ID., MARDIAK, J., et al. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1061–1068.
21. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., CELLA, D., et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2013, 369, p. 722–731.
22. ESCUDIER, B., PORTA, C., BONO, P., et al. Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study. J Clin Oncol, 2014, 32, p. 1412–1418.
23. RINI, BI., ESCUDIER, B., TOMCZAK, P., et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011, 378, p. 1931–1939.
24. MOTZER, R., ESCUDIER, B., OUDARD, S., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372, p. 449–456.
25. BÜCHLER, T., KLAPKA, R., et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma–data from the Czech registry. Ann Oncol, 2012, 23, p. 395–401.
26. IACOVELLI, R., CARTENI, G., STERNBERG, CN., et al. Clinical outcomes in patients receiving three lines of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: results from a large patient cohort. Eur J Cancer, 2013, 49, p. 2134–2142.
27. BHOJANI, N., JELDRES, C., PATARD, JJ., et al. Toxicities associated with the administration of sorafenib, sunitinib, and temsirolimus and their management in patients with metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol, 2008, 53, p. 917–930.
28. MORSE, M., McDERMOTT, DF., DANIELS, GA., et al. High-dose (HD) IL-2 for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) in the targeted therapy era: Extension of OS benefits beyond complete response (CR) and partial response (PR). J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4523).
29. MOTZER, RJ., RINI, BI., McDERMOTT, DF., et al. Nivolumab for Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase II Trial. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 1430–1437.
30. MASSARI, F., SANTONI, M., CICCARESE, C., et al. PD-1 blockade therapy in renal cell carcinoma: current studies and future promises. Cancer Treat Rev, 2015, 41, p. 114–121.
31. AMIN, A., DUDEK, AZ., LOGAN, TF., et al. Long-term survival in unfavorable-risk mRCC patients treated with a combination of autologous immunotherapy (AGS-003) plus sunitinib. J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4524).
32. ESCUDIER, BJ., KOSCIELNY, S., LOPATIN, M., et al. Validation of a 16-gene signature for prediction of recurrence after nephrectomy in stage I-III clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4502).
33. JOHNSON, T., XU, CH., CHOUEIRI, TK., et al. Genome-wide association study (GWAS) of efficacy and safety endpoints in pazopanib or sunitinib-treated patients with renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4503).
34. RINI, BI., DORFF, TB., ELSON, P., et al. A prospective observational study of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) prior to initiation of systemic therapy. J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4520).
35. MITTAL, K., DEROSA, L., ALBIGES, L., et al. Outcomes of treatment cessation in select metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients. J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4521).
36. ALVAREZ, AL., PLIMACK, ER., DREICER, R., et al. A phase II study of pazopanib (P) in patients (Pts) with localized renal cell carcinoma (RCC) to enable partial nephrectomy (PN). J Clin Oncol, 2014, 32, 5(suppl; abstr 4522).
e-mail: milada.zemanova@vfn.cz

Tab. 1 TNM stadia nádoru ledvin

T1 nádor ?? 7 cm; omezen na ledvinu
• T1a ?? 4cm
• T1b > 4cm
T2 nádor > 7 cm; omezen na ledvinu
T3 invaze do nadledviny nebo perirenálních tkání; do velkých žil
• T3a invaze do nadledviny nebo perirenálních tkání
• T3b renální žíla(y), dutá žíla pod bránicí
• T3c dutá žíla nad bránicí
T4 nádor prorůstá přes Gerotovu fascii
N1 jedna postižená lymfatická uzlina
N2 více než jedna postižená lymfatická uzlina
M1 vzdálená metastáza

Klinická stadia
stadium I T1 N0 M0
stadium II T2 N0 M0
stadium III T3 N0 M0
T1, T2, T3 N1 M0
stadium IV T4 N0, N1 M0
jakékoli T N2 M0
jakékoli T, jakékoli N M1

Tab. 2 Stratifikace nemocných s metastatickým renálním karcinomem podle MSKCC a podle International Database Consortium (Hengův index)

Prognostický index MSKCC (modifikovaný podle Hudese)(7)
• hemoglobin < dolní hranice normy
• korigované sérové kalcium > 2,5 mmol/l
• Karnofsky index < 80
• interval < 1 rok od diagnózy do započetí systémové léčby (cytokiny
nebo cílenými léky)
• LDH > 1,5násobek horní hranice normy
• 2 a více postižených orgánů

Prognostický index IDC(8)
• hemoglobin < dolní hranice normy
• korigované sérové kalcium > 2,5 mmol/l
• Karnofsky index < 80
• interval < 1 rok od diagnózy do započetí systémové léčby (cytokiny
nebo cílenými léky)
• trombocyty > horní hranice normy
• neutrofily > horní hranice normy

Počet rizikových faktorů Prognóza Medián přežití (měsíce)
0 příznivá 43
1–2 střední 23
3 a více nepříznivá 8

Tab. 3 Klíčové studie účinnosti cílené terapie

Ref Počet Léčba Indikace Účinnost
(19) 750 IFN vs. sunitinib 1. linie medián PFS (m): 5 IFN vs. 11 sunitinib (p < 0,000001)
OS (m) 21,8 IFN vs. 26,4 sunitinib (p = 0,051)
(7) 626 tem vs. IFN vs. tem + 1. linie medián OS (m) 10,9 tem vs. 7,3 IFN (p = 0,008)
IFN
(16) 649 bev + IFN vs. IFN 1. linie medián PFS (m) 10,2 bev + IFN vs. 5,4 IFN (p < 0,0001)
OS (m) 23,3 bev + IFN vs. 21,3 IFN (p = 0,129)
(17) 903 sorafenib vs. placebo 2. linie (po INF) medián PFS (m) 5,5 sorafenib vs. 2,8 placebo (p < 0,01)
(20) 435 pazopanib vs. placebo 1./2. linie medián PFS (m) 9,2 pazopanib vs. 4,2 placebo
(24) 410 everolimus vs. placebo 2. linie (po TKI) medián PFS (m) 4,0 everolimus vs. 1,9 placebo
(21) 1110 sunitinib vs. pazopanib 1. linie medián PFS (m) 9,5 sunitinib vs. 8,4 pazopanib
(HR /95% CI] = 1,047 /0,898 –1,22])
(23) 389 axitinib vs. sorafenib 2. linie (po TKI) medián PFS (m) 4,8 axitinib vs. 3,4 sorafenib (p = 0,0107)

Ref – reference, IFN – interferon, PFS – progresion free survival, m – měsíc, OS – overall survival, tem – temsirolimus, bev – bevacizumab, vs. – versus, TKI – tyrozinkinázový inhibitor

O autorovi| 1MUDr. Milada Zemanová, Ph. D., 2doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika (oba autoři přispěli stejným dílem)

Obr. Mechanismus inhibice signální trasy VHL/HIFm mTOR – mammalian target rapamycin, EGFR – endothelial growth factor-receptor, VEGFR – VEGF receptor, PDGFR – PDGR receptor Podle Kaelin, WG. Nat REv Cancer, 2002, 2, p. 673–682.

Ohodnoťte tento článek!