Renální kostní choroba – novinky v patogenezi

Souhrn

Renální kostní nemoc je podle současných a akceptovaných kritérií jedna ze tří komponent CKD-MBD (chronic kidney disease – mineral and bone disorder, kostní a minerálová nemoc při chronickém onemocnění ledvin).
Původní patogenetické schéma, založené na vzniku a progresi sekundární hyperparatyreózy v důsledku chybějící renální eliminační i endokrinní funkce, zůstává stále v platnosti, je však rozšířeno o nové mechanismy (zejména vliv FGF-23, ale například i role deficitu klotho).
K novým poznatkům v kontextu kostních a minerálových změn a jejich důsledků při selhání ledvin dále patří nové pojetí metabolismu vitamínu D v nefrologii (role deficitu vitamínu D), nové molekuly účastnící se patogeneze sekundární hyperparatyreózy a kostních, cévních a souvisejících orgánových změn (nejen FGF-23, ale i sklerostin a další), nové znalosti o adynamické kostní nemoci a o vztahu mezi kostní tkání a cévní stěnou (kalcifikace cév jako aktivní proces).
Do stále komplexnějšího pojetí kostních změn při selhání ledvin patří v neposlední řadě i prolínání problematiky osteoporózy v klasickém pojetí s poruchou struktury a pevnosti kosti při chronickém onemocnění a selhání ledvin.

Klíčová slova renální kostní choroba • CKD-MBD (kostní a minerálová porucha při chronickém onemocnění ledvin) • fosfor, sklerostin • FGF-23 • vitamín D • cévní kalcifikace • sekundární hyperparatyreóza Summary

Dusilova Sulkova S. Renal bone disease – new findings about its pathogenesis Renal osteodystrophy (renal bone disease) is, according to currently accepted criteria, one of the three components of CKD-MBD (chronic kidney disease – mineral and bone disorder). The original pathogenetic scheme, based on the appearance and progression of secondary hyperparathyreosis resulting from missing renal elimination and endocrine functions remains valid, it is however expanded by some new mechanisms (especially the influence of FGF-23, but also the role of klotho deficit). New findings in the context of bone and mineral changes and their consequences for liver failure include a new conception of vitamin D metabolism in nephrology (the role of vitamin D deficit), new molecules involved in pathogenesis of secondary hyperparathyreosis and associated bone, blood vessel and organ changes (not only FGF-23, but also sclerostic and others), as well as new knowledge about adynamic bone disease and the relationship between bone tissue and blood vessel walls (blood vessel calcification as an active process).
The increasingly complex conception of bone changes during liver failure also includes the overlap with the issue of classically

defined osteoporosis, in terms of damage to both structure and firmness of bones in patients with chronic kidney disease or kidney failure.

Key words renal bone disease • CKD-MBD (chronic kidney disease – mineral and bone disorder) • phosphorus, sclerostin • FGF-23 • vitamin D • vascular calcification • secondary hyperparathyroidism Renální kostní nemoc a její patofyziologický podklad – úvod do problematiky

Spojení mezi onemocněním ledvin a kostními abnormalitami je známo dlouho. Již v roce 1883 zmiňuje Lucas termín „renal rickets“ pro kostní deformity spojené s proteinurií. Poprvé termín renální osteodystrofie (renal osteodystrophy) použili Liu a Chu v roce 1943, a to k obecnému označení postižení skeletu při selhání ledvin. Patogeneze v té době ještě zůstala neobjasněná. Až do konce 20. století byly pod termín renální osteodystrofie zahrnovány nejen různé histologické kostní změny, ale i laboratorní a jiné změny související s kostním a minerálovým metabolismem při selhání ledvin.(1) V roce 1905 popsal MacCallum „tumor“ příštítných tělísek a o necelých 30 let později (v roce 1933) navrhli Langmead a Orr, že hyperplazie příštítných tělísek je sekundárním důsledkem pokročilých onemocnění ledvin.(2) Sekundární hyperparatyreóza jako obligatorní komplikace selhání ledvin je kombinovaným důsledkem souběžné poruchy vylučovací i endokrinní funkce ledvin.(3, 4, 5) Zprvu jde vlastně o regulační adaptaci: (i) zvýšený parathormon inhibuje zpětnou resorpci fosforu v renálních tubulech (neboli zvyšuje fosfaturii), (ii) je i stimulátorem aktivity 1-alfa-hydroxylázy (neboli zvyšuje renální produkci kalcitriolu). Při delším trvání se funkční změny projeví i morfologicky – tělíska se zvětší, a to až na více než dvacetinásobek (hyperplazie příštítných tělísek). Původně adaptivní děj se mění v maladaptivní. Sekundární hyperparatyreóza se manifestuje nejen postižením skeletu (patologická kostní resorpce, avšak se zachovanou navazující novotvorbou – tj. kostní nemoc se zvýšeným kostním obratem), ale i systémově (parathormon jako uremický toxin).(6, 7) Kostní nemoc u dialyzovaných pacientů není podmíněna jen hyperparatyreózou. Její patogeneze je mnohem komplexnější. Kostní obrat může být nejen zvýšen, ale naopak i výrazně snížen (adynamická osteopatie, viz dále). Navíc, porucha minerálového a kostního metabolismu při CKD (chronické onemocnění ledvin, chronic kidney disease) a zejména při ESRD (chronické selhání ledvin, end-stage renal disease) má velmi úzký vztah k poškození dalších orgánů, zejména srdce a cév. To může být dokonce klinicky i prognosticky důležitější než postižení samotné kostní tkáně.(8, 9) V roce 2006 byl nadnárodní iniciativou KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) formulován koncept CKD-MBD (chronic kidney disease – mineral bone disorder), který zohledňuje a zdůrazňuje vztah mezi kostní a kardiovaskulární patologií pacientů s onemocněním a zejména se selháním ledvin.(10) Tento koncept rychle našel široké uplatnění a je stále funkční a živý.(11, 12, 13) CKD-MBD ve své definici rozlišuje tři komponenty: laboratorní, kostní (tj. renální osteopatie v užším slova smyslu) a cévní. Nález abnormalit v kterékoliv komponentě již znamená splnění definice CKD-MBD. Laboratorní komponenta se omezuje na základní a rutinně dostupné ukazatele (sérové koncentrace kalcia, fosforu, parathormonu, případně alkalické fosfatázy resp. jejího kostního izoenzymu a hladiny 25-hydroxyvitamínu D). Cévní komponentu charakterizují detekované cévní kalcifikace, pro klinickou praxi stačí nativní rtg snímek. Pro termín renální osteodystrofie, resp. renální osteopatie, je podle definice CKD-MBD doporučeno vyhradit pouze histomorfometricky doložené nálezy. Pro histomorfometrickou diagnostiku renální osteopatie bylo KDIGO iniciativou navržena TMV klasifikace (T = turnover, kostní obrat; M = mineralizace kosti; V = volume, objem kosti).(10) TMV klasifikace umožňuje srovnat nálezy jednotlivých pracovišť, avšak je těžké určit, nakolik je relevantní i klinicky, protože biopsie kosti není rutinně prováděna. V praxi se tedy v problematice CKD-MBD orientujeme zejména podle laboratorních nálezů (přitom detekce kalcifikační komponenty má podle našich zkušeností velký význam pro volbu dalšího diagnostického i terapeutického postupu).
Koncept CKD-MBD představuje poměrně široké pojetí minerálových a kostních změn u pacientů s chronickým onemocněním a selháním ledvin, rozhodně přesahující původní koncept sekundární hyperparatyreózy a jejích důsledků. Kostní a minerálové komplikace nefrologických pacientů však nemají původ jen v onemocnění a selhání ledvin. Dialyzovaný pacient může mít obecně jakoukoliv chorobu kteréhokoliv orgánu, stejně jako ji má pacient bez onemocnění ledvin. To platí i pro kostní systém! Je pravděpodobné, že pacient se selháním ledvin může kromě renální osteopatie mít i jiné kostní změny. Nefrologové začínají v posledních několika letech spolu s osteology zvažovat, jak vlastně rozpoznat metabolickou osteopatii, zejména osteoporózu (kterou dialyzovaný pacient vysokého věku má, stejně jako kdyby nebyl dialyzován), od kostních změn jednoznačně spojených se selháním ledvin, které jsou součástí

14, 15, 16, 17)

Jak bylo zmíněno výše a jak vyplývá z definice CKD-MBD, v praxi se opíráme vlastně pouze o laboratorní ukazatele (laboratorní komponenta CKD-MBD). Považujeme za nutné připomenout, že konečná interpretace laboratorních nálezů není možná bez znalosti patofyziologických mechanismů a souvislostí. Diagnostický ani terapeutický přístup ke konkrétnímu pacientovi nemůže spočívat jen v mechanické aplikaci doporučených postupů (guidelines) a snaze o dosažení cílových doporučených koncentrací laboratorních ukazatelů. Složitost problematiky komplikují i mnohé další okolnosti, které modifikují patogenetické děje i odezvu na terapii. K nim patří věk, rasa, etiologie primární renální nemoci a délka jejího trvání, předchozí léčba (kortikoidy, předchozí podávání kalciových přípravků či vitamínu D a mnohé další léky), uremické toxiny (například inhibiční vliv indoxylsulfátu na kostní remodelaci) a jejich eliminace, resp. intenzita dialyzační léčby, dialyzační metoda (rozdíly mezi hemodialýzou a peritoneální dialýzou) a mnohé další faktory (různé hormonální dysbalance; metabolismus hořčíku, železa; vliv acidobazické rovnováhy). Velkou roli mají i nutriční stav a přítomnosti či nepřítomnost chronického zánětu. To vše může modifikovat základní i doplňující patogenetické schéma i klinickou prezentaci.
Naše znalosti se v posledních letech rozšířily nejen o poznání nových regulujících faktorů (FGF-23, sklerostin), ale i o mnohé vzájemné souvislosti. Ukázalo se, že i samotná kost je hormonálně velmi aktivní. Přibyly poznatky o hormonálních spojitostech mezi kostí a ledvinou (osa kost-ledvina) i mezi kostí a cévou (osa ledvina-kost). Článek přináší vybrané nové poznatky v patogenezi kostních, cévních a dalších orgánových změn při onemocnění a selhání ledvin (tj. ve spojitosti s konceptem CKD-MBD). Problematika metabolických onemocnění skeletu u nefrologických nemocných v širším kontextu než v kontextu CKD-MBD je v současné době zpracovávána pracovními skupinami obou odborností (nefrologie a osteologie) a není předmětem tohoto textu.

Kostní tkáň jako hormonálně aktivní tkáň, význam pro onemocnění a selhání ledvin

Kostní buňky jsou hormonálně aktivní. Dvě v nefrologii velmi důležité molekuly, produkované kostními buňkami, jsou FGF-23 a sklerostin. Obě molekuly mají široké účinky v organismu a obě jsou nyní předmětem velkého výzkumného

zájmu.(18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26)

Lze odvodit, že produkce, sérové koncentrace, metabolismus, degradace a vylučování i vzájemné vztahy a zřejmě i konečný orgánový účinek FGF-23 i sklerostinu budou při selhání ledvin přinejmenším částečně jiné než při fyziologické funkci ledvin. O roli FGF-23 i sklerostinu při CKD i ESRD máme v současné době neúplné poznatky. Přesto se již nyní ukazuje, že obě látky mají důležitou roli nejen v patogenezi renální kostní nemoci, ale i v postižení dalších systémů, spojených s kostním metabolismem při nemocech i selhání ledvin.

SKLEROSTIN A INHIBICE WNT SIGNÁLNÍ DRÁHY – ROLE V KOSTNÍM A MIMOKOSTNÍM METABOLISMU PŘI ONEMOCNĚNÍ A SELHÁNÍ LEDVIN

Sklerostin je glykoprotein s obsahem 190 aminokyselin a molekulovou hmotností 22 kDa. Je produkován zejména v osteocytech (transkripce SOST genu). Je inhibitorem Wnt/beta-katenin signální dráhy. Tato signalizace je velmi důležitá pro diferenciaci, maturaci a funkci osteoblastů. Sklerostin inhibuje proliferaci i funkci osteoblastů a působí proti kostnímu anabolismu.
Transkripce SOST genu a produkce sklerostinu jsou závislé na mechanické zátěži i na humorálních faktorech. Fyzická aktivita (mechanická zátěž) snižuje produkci sklerostinu v osteocytech, zatímco fyzická inaktivita produkci sklerostinu zvyšuje.(19, 26, 27, 28, 29) Produkci sklerostinu resp. transkripci SOST genu snižuje parathormon. Inverzní vztah mezi parathormonem a sklerostinem byl popsán nejen při primární hyperparatyreóze,(29, 30) ale opakovaně i při selhání ledvin.(19, 27, 31, 32) Z hlediska renální osteopatie je důležité, že vysoké koncentrace sklerostinu mohou být spojeny s adynamickou kostní nemocí (viz dále). Tvorbu sklerostinu zvyšují i kalcitriol, kostní morfogenní proteiny, glukokortikoidy a fosfáty.(30, 33) Koncentrace sklerostinu v séru při snížené funkci ledvin a zejména u dialyzovaných pacientů jsou zvýšené.(19, 27, 29, 32, 34, 35, 36) Příčina i klinické souvislosti se zkoumají. Je zajímavé, že po úspěšné transplantaci ledviny se sérové koncentrace sklerostinu rychle vracejí do fyziologických hodnot.(37) Kromě role v kostním metabolismu, která je zásadní, má sklerostin zřejmě i roli v biologii a funkci cévní stěny.(38, 39) I když v tomto kontextu zůstává mnoho nejasností, objevují se názory, že sklerostin může zodpovídat za tzv. kostně-cévní paradox při selhání ledvin (= nízká kostní denzita a současně rozsáhlé cévní kalcifikace; tzv. kaolinové kosti a kamenné cévy a srdce při selhání ledvin).(39) Sklerostin jako významný inhibitor Wnt-signální dráhy je jedním ze základních patogenetických faktorů vzniku osteoporózy. Farmakologická inhibice účinku sklerostinu se v terapii osteoporózy jeví slibně. Jsou zkoušeny monoklonální specifické protilátky proti sklerostinu (protilátka romosozumab podstupuje III. fázi klinického hodnocení).(40) V experimentálním modelu byla získána i první data o užití protilátky i při selhání ledvin.(41, 42) Protilátky proti sklerostinu ve zvířecím modelu renální osteodystrofie byly zkoušeny při dvou situacích – při vysoké a při nízké koncentraci PTH (tyto dvě experimentální situace byly navozeny indukcí či inhibicí příštítných tělísek různým přívodem kalcia). Protilátky proti sklerostinu byly efektivní pouze při nízké koncentraci PTH a ovlivnily pouze některé sledované parametry (zlepšení některých histomorfometrických ukazatelů, avšak nikoliv mechanické pevnosti kosti).(41, 42) To nepřímo naznačuje, že při kostních změnách spojených přímo s hyperparatyreózou se inhibice sklerostinu neuplatní, avšak zároveň, že inhibicí sklerostinu by mohly být blokovány jiné formy osteopatie, zejména adynamická.
V běžné populaci sklerostin významně přispívá k osteoporóze, neboli k nízké kostní mineralizaci (a nízké kostní denzitě). U dialyzovaných pacientů však byla popsána souvislost mezi vyššími koncentracemi sklerostinu a vyšší (nikoliv nižší) kostní denzitou.(35) Poznatky však nejsou definitivní (a jejich stávající interpretace je spekulativní).
Jak je uvedeno výše, sérové koncentrace sklerostinu u dialyzovaných pacientů jsou vyšší než u zdravých kontrol. To potvrdily prakticky všechny práce, které se tímto zabývaly.(19, 27, 28, 32, 35, 36) Příčiny se zkoumají. Zvažuje se, že příčinou není pokles eliminace sklerostinu, ale spíše jeho vyšší tvorba. Vysoké koncentrace sklerostinu při CKD a zejména u dialyzovaných pacientů byly studovány i z hlediska možné prognostické relevance. Dosud bylo publikováno pět prací, které u nefrologických resp. dialyzovaných pacientů sledovaly nejen sérové koncentrace, ale i prognostický význam sklerostinu. Zatímco tři práce nacházejí lepší prognózu u pacientů s vyššími koncentracemi,(32, 43, 44) dvě práce prognostický benefit nezjistily.(45, 46) Lepší prognózu spojenou s vyššími koncentracemi sklerostinu neumíme v současné době spolehlivě vysvětlit (zvažuje se ochranný vliv na cévní stěnu).(39) Sklerostin významně interferuje s biologií parathormonu, přitom parathormon se podle současných poznatků jeví toxický pro cévní stěnu.(7) Takto nepřímo by sklerostin mohl mít roli v ochraně cévní stěny; i když jiné práce zvažují vliv přímý – v některých studiích byla totiž detekována vysoká exprese genu SOST resp. vysoká hodnota mRNA v cévní stěně (viz (27)). Wnt-signální dráha je zásadní nejen pro vývoj a metabolismus kosti, ale i v nefrologii: ovlivňuje nefrogenezi, obnovu renálních struktur po poškození i renální fibrotizaci. Experimentálně indukované selhání ledvin je spojeno s vysokou up-regulací renální produkce beta-kateninu, což je spojeno se vzestupem DKK-1 a sklerostinu. Standardní léky užívané při chronických onemocněních ledvin (aktivátory VDR, ACE inhibitory) interferují s wnt-signální dráhou. Dosud však není známo, zda se hladina sklerostinu vlivem těchto léků mění. Stejně tak není znám vliv dalších léků užívaných v terapii CKD-MBD (vazače fosfátů v zažívacím traktu, kalcimimetika).(27, 29, 33) Druhou cirkulující látkou, která se účastní Wnt-signalizace, je dickkopf-related protein 1 (Dkk1). Je produkován v mnoha tkáních, včetně kosti.(19, 25, 31) I když jedna práce doložila, že Dkk1 se podílí na patogenezi CKD-MBD, a to již v časných stadiích CKD (dokonce již ve stadiu CKD2),(25) jiné práce jeho zásadní roli v CKD-MBD nezjistily. Sklerostin se naopak jeví velmi významně (viz výše).

FIBROBLASTOVÝ RŮSTOVÝ FAKTOR 23 (FGF-23)

Jedním ze zásadních nových poznatků v patogenezi renální kostní nemoci je klíčová role fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF-23). Tento protein se systémovým účinkem je produkován prakticky výhradně v kostních buňkách. Molekulová hmotnost FGF-23 je 32 kDa, protein obsahuje 251 aminokyselin.(18, 20, 21, 22, 23, 24) Je doloženo, že abnormální metabolismus fosforu i vitamínu D (ale i další patogeneticky změněné procesy kostního a minerálového metabolismu při snížené funkci ledvin) jsou významně asociovány s FGF-23.
Hladiny FGF-23 se zvyšují v časných stadiích CKD.(20) U dialyzovaných pacientů mohou být zvýšeny až více než tisíckrát.(21, 22) Produkce FGF-23 stoupá po fosfátové zátěži, avšak exprese genu je regulována mnoha dalšími faktory, například kalcitriolem, kalciem či železem (viz dále). Přesný molekulární mechanismus, kterým signální látky zvyšují produkci FGF-23, není znám. FGF-23 má několik fyziologických účinků (přehledně viz (22, 23)). Renální účinky jsou dva: inhibice aktivity alfa1-hydroxylázy a inhibice zpětné resorpce fosfátů v renálních tubulech (FGF-23 patří mezi tzv. fosfatoniny). Oba renální účinky samozřejmě nastanou jen u pacientů s alespoň částečně zachovaným funkčním renálním parenchymem a oba jsou podmíněny aktivací FGF-23 receptoru, jehož koreceptorem je klotho (viz dále).
Oba dosud zmíněné hormony regulující fosfátový metabolismus, tj. parathormon i FGF-23, působí fosfaturicky (zvyšují renální exkreci fosfátů). V tomto je jejich účinek shodný. Avšak zatímco parathormon zvyšuje produkci kalcitriolu v ledvinách (stimuluje renální alfa1-hydroxylázu), FGF-23 je velmi silným inhibitorem tohoto enzymu, tj. vlivem FGF-23 se tvorba kalcitriolu v ledvinách snižuje.(22, 23) Výsledný aditivní fosfaturický efekt obou hormonů vede k progresivnímu zvýšení exkreční frakce fosfátů a k udržení normofosfatémie až do terminálního stadia selhání ledvin, avšak za cenu suprafyziologických koncentrací FGF-23 i PTH, což je v konečném důsledku pro organismus nepříznivé.(18, 20, 24, 47, 48) Z uvedeného plyne, že koncentrace fosforu v séru může být normální i při významné poruše fosfátové homeostázy. Proto samotná koncentrace fosforu pro posouzení fosfátové homeostázy při pokročilém onemocnění ledvin nestačí! Rutinní FGF-23 není (zatím) dostupné a v praxi se (bohužel) opíráme pouze o stanovení koncentrace fosforu v séru (neboli nezjistíme, zda normofosfatémie již není „vykoupena“ vysokými koncentracemi FGF-23). Analogicky cenou za udržení fosforu v séru v referenčním rozmezí je hyperparatyreóza („trade-off“ hypotéza vzniku sekundární hyperparatyreózy).(49, 50) V literatuře existuje dobře odůvodněná teze, že cílovým zásahem při prevenci a profylaxi fosfátové toxicity nemá být fosfatémie (neboť ta není vypovídající), ale hladina FGF-23 (Tab. 1).(23, 51) Kromě dvou popsaných renálních účinků má FGF-23 další non-renální fyziologické role. K nim patří i inhibice tvorby parathormonu (inhibice transkripce genu pro PTH po vazbě na receptor pro FGF-23 v příštítných tělískách).(20, 50, 51) I k tomuto účinku je nutný koreceptor receptoru pro FGF-23 neboli klotho. Protože selhání ledvin je stavem deficitu klotho, příštítná tělíska za těchto okolností na FGF-23 nereagují, jsou vůči FGF-23 rezistentní.(52) Tento zdánlivě nenápadný patogenetický mechanismus progrese sekundární hyperparatyreózy má velmi významný praktický klinický důsledek. Pokud v léčbě sekundární hyperparatyreózy nezajistíme korekci fosfatémie, nemůžeme očekávat, že léčba bude účinná. Opět, primárním požadavkem v prevenci i léčbě renální kostní nemoci je korekce fosfátové dysbalance.
Před více lety byla v New England Journal of Medicine publikována velmi důležitá studie, která ukázala, že zvýšené koncentrace FGF-23 mají pro pacienty s onemocněním i selháním ledviny negativní prognostický význam, a to nezávisle na poruše metabolismu fosforu.(48) Příčinou prognosticky negativní role FGF-23 není asociovaná hyperfosfatémie (data NEJM z roku 2008 byla kontrolována a adjustována na fosfatémii). Zřejmě se nejedná ani o vliv na cévní stěnu, neboť podle naprosté většiny publikovaných dat není FGF-23 pro cévní stěnu toxický,(53) přinejmenším pokud je dobře korigována fosfatémie. Hypotetickým vysvětlením může například být nepřímý efekt, zprostředkovaný snížením koncentrací kalcitriolu. V současné době se však jeví jako významně pravděpodobnější jiné vysvětlení, spočívající v nepříznivém vlivu FGF-23 na myokard. Fibroblastový růstový faktor 23 je u CKD a ESRD významným rizikovým kardiovaskulárním faktorem. Jeho vysoké koncentrace jsou spojeny s hypertrofií levé komory.(47) Tento efekt není klotho dependentní!
Bylo uvedeno, že klotho je koreceptorem pro řadu fyziologických účinků FGF-23. Klotho má však mnohé další fyziologické role.(23, 54, 55) Myši s delecí klotho genu vykazují fenotyp předčasného stárnutí, porušené angiogeneze a akcelerované aterosklerózy a cévních kalcifikací.(56) Cirkulující klotho má pravděpodobně vícečetné fyziologické role a solubilní klotho působí jako parakrinní i endokrinní faktor, včetně ochrany cévní stěny. Klotho je kardioprotektivní, snižuje oxidativní stres, zvyšuje endogenní produkci NO a zlepšuje endoteliálně-dependentní vazodilataci. Je zřejmě i endogenním inhibitorem cévních kalcifikací (viz dále).
Membránově vázané klotho je koreceptorem receptoru fibroblastového růstového faktoru 23. Při selhání ledvin však klotho chybí a vzájemná fyziologická regulace mezi FGF-23 a příštítnými tělísky se ztrácí.(52) Zřejmě právě v důsledku deficitu klotho existují při selhání ledvin paralelně extrémně vysoké koncentrace PTH i FGF-23 .
Klotho pravděpodobně zabraňuje osteogenetické transformaci buněk hladké cévní svaloviny (která je iniciálním biologickým dějem směřujícím k cévním kalcifikacím).(55) Tento zatím stále zkoumaný (a ne zcela potvrzený) efekt klotho by měl z hlediska ochrany cévní stěny velký význam (viz dále).

VZÁJEMNÉ VZTAHY

Všechny výše uvedené hormony jsou ve svém působení fyziologicky propojeny. Jsou propojeny i účinky, fyziologií a metabolismem dalších látek, zúčastněných v minerálovém a kostním metabolismu (vápník, fosfor, vitamín D aj.) Důležitý je i časový aspekt těchto vztahů. Právě na časovou posloupnost resp. dynamiku vývoje patofyziologických vztahů a jejich odraz v laboratorních parametrech je v současné době kladen velký důraz.(13) Ostatně tento aspekt byl uveden i v nadnárodních KDIGO doporučeních z roku 2009 (avšak bohužel tehdy zůstal

v pozadí).(11) Důležité poznatky o časových posloupnostech v časných fázích vzniku a postupné progresi CKD-MBD byly nedávno získány v experimentálním modelu mírného poškození ledvin (jck myší model) (viz (27)). Zatímco exprese sklerostinu v osteocytech se zvyšovala časně (v 5. týdnu), změny koncentrace PTH a FGF-23 nastaly výrazně později (v 10. týdnu tohoto experimentálního modelu). Časná změna produkce sklerostinu předcházela morfologickému kardiovaskulárnímu a kostnímu postižení, které nastalo později. Navíc, změna exprese sklerostinu v osteocytech se v čase měnila: zprvu stoupala, avšak s nástupem vysokých koncentrací PTH se snížila (tento jev byl očekávaný, neboť jak je výše uvedeno, vztah mezi PTH a sklerostinem je inverzní). Nález poukazuje na roli sklerostinu jako nové molekuly účastnící se patogeneze CKD-MBD, a to již v časných fázích.
Mezi PTH, sklerostinem a FGF-23 existují zpětné vazby, které modifikují původní představu o patogenezi sekundární hyperparatyreózy. Stávající poznatky nejsou úplné, avšak jsou výrazně podrobnější než před několika lety, kdy se patogeneze sekundární hyperparatyreózy odvíjela ve dvou základních liniích (retence fosforu, deficit kalcitriolu). To je nadále platné, stejně jako platí, že regulace příštítných tělísek je řízena cestou VDR receptoru a calcium-sensing receptoru.(5) K novým poznatkům patří: a) parathormon má inverzní vztah ke sklestanovení rostinu (hyperparatyreóza snižuje sérové koncentrace sklerostinu, parathormon inhibuje transkripci SOST genu);(28, 29, 30) b) parathormon má inverzní vztah k FGF-23, avšak pouze při přítomnosti klotho, tj. nikoliv při selhání ledvin.(27, 52) Naopak mezi sklerostinem a FGF-23 zřejmě není žádný přímý kauzální vztah: obě látky jsou sice produkovány kostními buňkami, avšak stimulace pro jejich tvorbu je odlišná a pravděpodobně jediným společným cílovým orgánem, kde jejich účinek může být propojený, je cévní stěna.
Sklerostin má hlavní systémový účinek na kostní metabolismus, FGF-23 má účinek na ledviny, příštítná tělíska a při selhání ledvin i na myokard (při selhání ledvin je spojován s hypertrofií levé komory) (Tab. 2). Předmětem výzkumu je i role obou látek, sklerostinu i FGF-23, v biologii cévní stěny. Parathormon není ve svém účinku omezen jen na tradiční orgány (kost, ledviny a nepřímo zažívací trakt). Významná a negativní je role v kalcifikacích cévní stěny.(7, 57) Nově je zkoumáno, zda FGF-23 a sklerostin mohou díky svému inverznímu vztahu k parathormonu tomuto účinku (hypoteticky) alespoň částečně zabránit.
Do uvedených vztahů vstupuje i aktivní vitamín D (kalcitriol). Vztah mezi kalcitriolem a parathormonem je dobře definován, stejně jako vztah mezi FGF-23 a kalcitriolem. O vztahu mezi sklerostinem a vitamínem D toho však mnoho nevíme. Bylo popsáno, že sklerostin mění syntézu vitamínu D v proximálních tubulárních buňkách v ledvinách, detailně však vztah mezi vitamínem D a sklerostinem popsán nebyl.(27, 29) Všechny uvedené hormony jsou při selhání ledvin nefyziologicky zvýšeny. Jejich zvýšení je však nerovnoměrné: zatímco sérové koncentrace PTH jsou při selhání ledvin zvýšeny až 20–30krát a koncentrace FGF-23 jsou zvýšeny až tisíckrát, sérové koncentrace sklerostinu jsou zvýšeny „jen“ 2–3krát.(27) Dosud nejsou k dispozici žádná data, která by sledovala prognostický význam FGF-23 a sklerostinu z hlediska predikce fraktur u pacientů s onemocněním a selháním ledvin.
Osteoanabolický efekt (terapeutické) intermitentní elevace parathormonu na kost může být (přinejmenším zčásti) zprostředkován změnami exprese sklerostinu (resp. jeho down-regulací vlivem PTH). Je známo, že parathormon působí down-regulaci genu pro sklerostin, a naopak, over-exprese sklerostinu snižuje anabolický efekt PTH na kost. Efekt PTH na kost je však komplexnější (není plně závislý na sklerostinu) (přehledně(2)). Do uvedených vztahů zasahují i regulační procesy, které řídí homeostázu kalcia. Kalcium je méně známým, avšak velmi významným regulátorem produkce FGF-23. Kalciová nálož hladiny FGF23 zvyšuje, zatímco deficit kalcia cirkulující FGF-23 snižuje.(58) Z toho vyplývá i celkem pochopitelný důsledek pro hladiny kalcitriolu: při hypokalcémii je stimulována alfa1-hydroxyláza a tvoří se více kalcitriolu. Současně je při hypokalcémii snížena produkce FGF-23, tím se sníží inhibiční efekt FGF-23 na produkci kalcitriolu, tj. kalcitriol se zvýší. Existují tedy dvě cesty, (přímá a nepřímá), kterými při hypokalcémii stoupá tvorba kalcitriolu. Z uvedeného lze odvodit, že při hyperkalcémii bude FGF-23 stoupat, a tím bude hladina kalcitriolu snižována. Vzestup FGF-23 při hyperkalcémii je v zásadě ochranný pro cévní stěnu, neboť FGF-23 má antikalcifikační efekt (ovšem jen za přítomnosti klotho a bez přítomnosti hyperofosfatémie) (viz dále).

Nové poznatky v patogenezi sekundární hyperparatyreózy při onemocnění a selhání ledvin

Obě hlavní patogenetické linie vzniku sekundární hyperparatyreózy (retence fosfátů a chybění kalcitriolu) se donedávna považovaly za rovnocenné. V současné době je však velmi silný příklon k dominantní roli retence fosfátů. Důvodem je, že fibroblastový

růstový faktor snižuje aktivitu alfa1-hydroxylázy. Tím je renální produkce kalcitriolu nižší, než by odpovídalo kapacitě renální reziduální funkční tkáně. Jinými slovy, pokud se vyvarujeme stimulu pro tvorbu FGF-23, je lépe zachována resp. udržena systémová tvorba kalcitriolu!(5, 18, 20, 25, 47) Poznatek o primární a dominantní roli fosforu v iniciaci a progresi sekundární hyperparatyreózy je velmi důležitý pro klinickou praxi. Prvním terapeutickým krokem totiž není suplementace kalcitriolu, jak jsme se domnívali dříve, ale ochrana před fosfátovou zátěží! Již samotné snížení fosfátové zátěže přispěje ke zvýšení endogenní produkce kalcitriolu (ovšem pouze pokud je k dispozici prekurzor, tj. pokud nechybí nativní vitamín D resp. 25-vitamín D).
Z hlediska klíčové role fosforu v patogenezi sekundární hyperparatyreózy resp. renální kostní nemoci je vhodné i shrnout současné poznatky o regulacích, které mají pro homeostázu fosforu při selhání ledvin velký význam. Jde o souhru účinku parathormonu, kalcitriolu a FGF-23.(23) Zatímco parathormon a FGF-23 jsou zamířeny proti akumulaci fosforu v organismu (zejména FGF-23, který působí jak fosfaturicky, tak proti kalcitriolu), kalcitriol naopak vstup fosforu do organismu zvyšuje (zvyšuje vstřebávání vápníku i fosforu v zažívacím traktu). Zatímco FGF-23 hladinu kalcitriolu snižuje, parathormon gastrointerstinální efekt kalcitriolu de facto zvyšuje (tím, že zvyšuje tvorbu kalcitriolu). Proto se FGF-23 jeví jako hlavní mechanismus obrany organismu před zátěží fosforem a v tomto efektu je významnější než PTH.
Zatímco z hlediska fosfátové homeostázy jsou účinky FGF-23 konzistentní a vždy směřují proti akumulaci fosforu, z hlediska PTH již účinek FGF-23 tak jednoznačný není. Fosfaturickým účinkem působí FGF-23 proti hyperparatyreóze, avšak inhibice tvorby kalcitriolu vede ke zvýšení tvorby PTH.(23, 52) Rezistence příštítných tělísek na účinek FGF-23 patří k několika již dříve popsaným orgánovým rezistencím, které patogenezi renální kostní nemoci významně komplikují (příkladem je rezistence skeletu na účinek parathormonu).
Naše diagnostické a terapeutické možnosti velmi limituje skutečnost, že nemáme k dispozici rutinní možnost, jak patogenetické vztahy u daného pacienta přesně stanovit. Základní informaci poskytuje stále sérová koncentrace PTH. Naměřená hodnota je v daném časovém okamžiku výsledným vektorem tří veličin: aktuální sekrece PTH z buněk do cirkulace (regulováno především kalcium-sensing receptorem, odpověď na podnět v řádu sekund až minut), tvorba PTH (regulováno především receptorem pro vitamín D, odpověď na podnět v řádu hodin až dnů) a masou tkáně (při hyperplazii příštítných tělísek je pochopitelně odpověď na určitý podnět výrazně vyšší; přitom hyperplazie znamená zvětšení tělísek běžně 20–50násobně i více). Proto je celkem pochopitelné, že hodnoty PTH mají poměrně velkou variabilitu (přibližně 25 %).(59, 60) Fluktuaci hodnot v čase je tedy třeba posuzovat opatrně. Dále je důležité znát i metodiku stanovení, zejména to, zda byla ke stanovení použita metoda druhé (tzv. intaktní PTH) či třetí generace, která stanovuje již výhradně celou molekulu, nikoliv její štěpy.
Důležitou informaci podá i alkalická fosfatáza. Variabilita je výrazně nižší (přibližně poloviční). Vysoké koncentrace kostního izoenzymu vypovídají o vysokém kostním obratu, tj. vylučují adynamickou osteopatii.
I když klíčová role fosforu byla dobře definována již dříve a zůstává stále v platnosti, je vhodné zmínit, že role fosforu ve zdraví a nemoci není limitována jen na biologii příštítných tělísek a nemanifestuje se jen při selhání ledvin. Pokud je fosfor do organismu přijímán v nadbytku, stává se možnou příčinou nemocí.(61) Jedním z možných mechanismů je to, že přívod fosforu znamená zvýšení tvorby a zvýšení sérových koncentrací fosfatoninů (FGF-23, PTH), které mají nejen negativní dopad na kostní metabolismus, ale i na kardiovaskulární systém a na prognózu. Jejich důsledky přitom vůbec nemusí být patrné při povrchním pohledu, protože sérová koncentrace fosforu zůstane nezměněna. Lidský organismus se mnohem snáze adaptuje na nízkou dostupnost fosforu v dietě než na jeho přebytek.(23, 61) Porucha minerálového metabolismu při selhání ledvin zahrnuje i magnézium. Kupodivu se sérové koncentrace magnézia dostávají do centra pozornosti až nyní. Receptor pro kalcium (CaR, calcium sensing receptor) na povrchu buněk příštítných tělísek reaguje i na magnézium. Nízká sérová koncentrace hořčíku indukuje sekreci parathormonu analogicky jako hypokalcémie. Hypomagnezémie u dialyzovaných pacientů je rizikovým kardiovaskulárním faktorem, přispívá i k cévním kalcifikacím a je dokonce i rizikovým faktorem mortality těchto pacientů.(62)

Metabolismus vitamínu D při selhání ledvin – nové poznatky

V posledních přibližně deseti letech se velmi významně změnil pohled nefrologů na vitamín D. Pro nefrologii je specifické, že se zajímá přímo o kalcitriol. Zatímco funkční ledviny vytvoří kalcitriolu dostatek a jedinou podmínkou je, aby byl k dispozici prekurzor, při selhání ledvin se v ledvinách kalcitriol tvořit nemůže. Právě proto se až donedávna pozornost nefrologů soustředila na kalcitriol a na jeho syntetická analoga, označovaná někdy jako selektivní (potlačení hyperfunkce příštítných tělísek, současně ve srovnání s kalcitriolem významně nižší vstřebávání vápníku a fosforu v zažívacím traktu).
Nové poznatky o biologii vitamínu D při selhání ledvin tento pohled postupně změnily a dnes se prakticky na všech pracovištích považuje za potřebné detekovat deficit nativního vitamínu D (který je u nefrologických pacientů velmi častý) a tento deficit suplementací upravit.
Důvody pro suplementaci resp. pro úpravu zásob vitamínu D v organismu při selhání ledvin jsou dva: 1. extrarenální produkce kalcitriolu se pravděpodobně uplatňuje i při selhání ledvin (a je tedy potřeba, aby pro ni byl k dispozici substrát), 2. vitamín D je důležitý transkripční faktor desítek až stovek genů v celém organismu a řada buněk je přímo dependentní na prekurzoru, tj. disponuje svou vlastníalfa1-hydroxylázou a produkuje kalcitriol (parakrinní lokální produkce).(63, 64, 65, 66, 67) Deficit vitamínu D, tj. nízká koncentrace kalcidiolu, je při CKD a zejména u dialyzovaných pacientů velmi častý. Sami jsme ho pozorovali u více než 80 % pacientů dosud neléčených vitamínem D a zavedli jsme rutinní suplementaci cholekalciferolem v malých dávkách.(68) Příčinou nízkých koncentrací kalcidiolu jsou nedostatečný sluneční osvit, snížená tvorba vitamínu D z prekurzoru (7-dehydrocholekalciferol) v kůži vlivem slunečního osvitu, malý přívod vitamínu D v potravě. Při proteinurii a zřejmě i při peritoneální dialýze se uplatňují i ztráty bílkovin (ztráty vitamín D-binding proteinu). Pochopitelně je porušena hydroxylace v ledvinách. Jak již bylo uvedeno, příčinou je nejen chybějící renální kapacita produkovat kalcitriol, ale i další suprese enzymu alfa1-hydroxyláza vlivem FGF-23. K výše uvedenému přistupují i další, méně objasněné a pravděpodobně méně významné faktory, jako například porucha endocytické zpětné resorpce kalcidiolu z tubulárního lumen při selhání ledvin. Může být změněna i hepatální komponenta metabolismu vitamínu D. Na nízkých koncentracích kalcitriolu se dále může podílet i zrychlený katabolismus kalcitriolu vlivem FGF-23 (přehledně (67)).
Při selhání ledvin se poměrně často setkáváme s orgánovou rezistencí na určitý hormonální podnět. Příkladem je rezistence skeletu na parathormon (jev dobře popsaný, avšak stále málo objasněný). Jiným příkladem je rezistence příštítných tělísek na inhibiční působení FGF-23 (tento jev má dobře dokumentovanou příčinu – chybění klotho). Dalším jevem je rezistence příštítných tělísek na kalcitriol. Podstatou je zřejmě nízká exprese VDR při urémii, ale i porucha kvality vazby aktivního vitamínu D na receptor a odchylky v dalších molekulárních dějích.(67) I když při suplementaci vitamínu D bylo opakovaně popsáno snížení koncentrací parathormonu, údaje o tom, zda skutečně nastalo snížení výskytu kostních fraktur, bolesti kostí a zda klesla nutnost chirurgického řešení paratyreoidektomie, nejsou známy.(67) Suplementace vitamínu D může probíhat různým způsobem, existuje celá řada publikovaných schémat. Z patofyziologického hlediska je však třeba rozlišit dva terapeutické přístupy: suplementace vitamínu D s cílem korigovat jeho deficit, tj. korigovat

nízké hladiny vitamínu D (tj. umožnit autokrinní a parakrinní, resp. extrarenální syntézu kalcitriolu) a podávání aktivního vitamínu D (či selektivního VDR aktivátoru) s cílem přímé suprese příštítných tělísek (u pacientů se sekundární hyperparatyreózou). Obě tyto cesty mohou být použity paralelně.(68) Po šesti měsících suplementace nativním vitamínem D byla u hemodialyzovaných pacientů popsána zvýšená hladina kalcitriolu, což nepřímo ukazuje na významnou extrarenální tvorbu kalcitriolu při selhání ledvin.(69)

Cévní kalcifikace, osa céva a kost při onemocnění a selhání ledvin, nové patogenetické poznatky

Kostní patologie má velmi významné systémové důsledky. Jedním z hlavních jsou cévní resp. kardiovaskulární kalcifikace. Cévní kalcifikace při selhání ledvin jsou časté a progresivní. Jsou prognosticky závažné, a to nejen při selhání ledvin, ale již v predialýze. Po úspěšné transplantaci ledvin nedochází ke zmírnění cévních kalcifikací, proto je důležité jim pokud možno předcházet.(70, 71, 72, 73) Cévní resp. kardiovaskulární kalcifikace při CKD a ESRD vznikají při poruše fosfátové a kalciové homeostázy, a to nejen v důsledku chybějící renální eliminace, ale i abnormální redistribuce vápníku a fosforu v organismu (odbourávání z kostí). Pokud nastává velké odbourávání kostního minerálu a/nebo pokud není kost schopna minerál vytvářet resp. deponovat minerálové komponenty, riziko kalcifikací se významně zvyšuje. Obecnou predispozicí je nerovnováha mezi celou řadou lokálních i systémových inhibičních i prokalcifikačních působků. Nejen pro sekundární hyperparatyreózu a kostní změny, ale i pro vznik a progresi kalcifikací má klíčovou roli fosfor. Bylo dokumentováno, že jde o roli aktivní (indukce změny fenotypu buňky hladké cévní svaloviny na fenotypovou charakteristikou podobnou kostním buňkám). Do de novo lokálně vytvořené matrix se pak ukládají sloučeniny vápníku a fosforu.
Existuje celá řada prokalcifikačních a naopak ochranných faktorů (např. fetuin A jako hlavní cirkulující a matrix GLA protein jako hlavní lokalizovaný ochranný protikalcifikační faktor). Jejich role při selhání ledvin je předmětem četných literárních dat i přehledů.(71, 73) Jako důležitá se jeví i role vitamínu K, neboť matrix GLA protein je vitamín K-dependentní. Z patofyziologického hlediska mají důležitou roli tzv. kalciproteinové partikule.(23, 73) Jde o cytotoxické nanopartikule, složené z anorganických krystalů vápníku a fosforu a proteinu (fetuin A). Tyto partikule cirkulují v systémové cirkulaci a mohou se významně účastnit procesu kalcifikace cévní stěny. Mají roli i v systémové zánětlivé odpovědi a i v procesu stárnutí (chronické selhání ledvin je popisováno jako stav předčasného stárnutí). Nárůst tvorby kalciproteinových partikulí nastává vlivem vysoké fosfátové nálože, ale i při sníženém počtu funkčních nefronů. V lumen tubulů tyto partikule poškozují renální parenchym a přispívají k progresi poškození ledvin. Tyto na fosforu závislé prokalcifikační mechanismy tedy lze označit i za neurotoxické.(23) K mnoha novým poznatkům, které v posledních letech přibyly, patří například možný vztah mezi cévní stěnou a sklerostinem, role FGF-23 a klotho v cévní biologii, i detailnější znalosti o komplikované roli vitamínu D resp. aktivátorů receptoru pro vitamín D (VDR) (viz dále).
Inverzní asociace mezi sklerostinem a parathormonem již byla zmíněna.(31) Inhibicí parathormonu může být sklerostin pro cévní stěnu hypoteticky prospěšný, neboť PTH cévní stěnu poškozuje.(7, 57) Na druhou stranu, sklerostin je zřejmě asociován s adynamickou kostní nemocí a ta sama o sobě je též spojena s vyšším kalcifikačním rizikem,(74) tj. v tomto případě by role sklerostinu k cévní stěně byla negativní, byť nepřímo.
Byla dokumentována role Wnt-signalizace v biologii cévní stěny i v procesu aterosklerózy.(27, 38) V aortálních chlopních byla spolu s kalcifikacemi detekována výrazná pozitivita mRNA pro sklerostin (naopak, u pacientů bez kalcifikací byl nález negativní). V prospektivním sledování kohorty hemodialyzovaných byly analyzovány vztahy mezi sklerostinem, parathormonem a kalcifikacemi.(31) Sérové koncentrace sklerostinu významně negativně korelovaly se sérovými koncentracemi parathormonu (tento vztah byl očekávaný), přitom vysoké koncentrace sklerostinu byly spojeny s nižším kalcifikačním skóre. Z dosavadních prací se tedy jeví, že Wnt-signální dráha je důležitá pro biologii cévní stěny, současně se za některých okolností nachází vysoká lokální pozitivita sklerostinu v cévách. Jak již bylo zmíněno, sklerostin hypoteticky představuje vysvětlení „paradoxu“ mezi kostní a cévní tkání (bone-vascular axis). Přesný vztah mezi kalcifikačním procesem a koncentrací, resp. produkcí sklerostinu dosud objasněn není.
I když hlavním prokalcifikačním faktorem je fosfor, hlavní hormon spojený s regulací fosforu, tj. FGF-23, sám o sobě zřejmě prokalcifikační vliv nemá. Neutralizační monoklonální specifická protilátka proti FGF-23 byla ve zvířecím experimentu spojena s nárůstem aortálních kalcifikací a s rizikem úmrtí.(75) Na druhou stranu, kalcifikace vznikají a progredují při deficitu klotho(55) a klotho má pro cévní stěnu ochrannou roli.(54, 76) Klotho je kofaktorem receptoru pro FGF-23 a je možné, že právě přítomnost klotho zodpovídá za to, že FGF-23 nepoškozuje cévní stěnu. Pokud však klotho chybí, je ochrana cévní stěny ztracena, kalcifikační riziko je vysoké, nastává akcelerace kalcifikací cestou Runx2 (tj. transportním systémem, který je iniciálním při fenotypové změně hladkých cévních buněk v buňky podobné kostním).(77) VDR aktivátory mohou zvýšit expresi klotho v cévní stěně a tím přispět k antikalcifikačnímu efektu FGF-23.(78) K dalším antikalcifikačním účinkům klotho patří zvýšení fosfaturie, ochrana glomerulární filtrace a též přímá inhibice přestupu fosforu do buněk hladké cévní svaloviny.
Z klinického pohledu byly zcela nedávno potvrzeny dva hlavní asociované rizikové faktory – nízká kostní denzita a vysoké koncentrace parathormonu.(7) Kalcifikační Agatstonovo skóre více než 400 mělo více než 80 % dialyzovaných pacientů. Rizikovými faktory vysokého koronárního kalcifikačního skóre byly věk, doba dialyzačního léčení, diabetes mellitus, sérová koncentrace FGF-23 a nízká kostní denzita v oblasti bederní páteře, zatímco hypertenze a další „tradiční“ rizikové faktory nehrály významnou roli. Progrese kalcifikací po roce sledování nastala u tří čtvrtin pacientů, nezávislými rizikovými faktory progrese byl opět věk, a dále osteoporóza resp. její progrese a vysoké koncentrace parathormonu (více než devítinásobek horního referenčního rozmezí). Tyto výsledky podporují toxicitu parathormonu a systémový negativní dopad nekorigované hyperparatyreózy při selhání ledvin, zdůrazňují i onen již zmíněný „kostně-cévní“ paradox. Jsou i podnětem pro další studium role FGF-23 v cévní stěně.
Nové poznatky jsou dokumentovány pro roli vitamínu D v biologii cévní stěny.(79) Vitamín D je obvykle uváděn mezi prokalcifikačními faktory. Avšak aktivace VDR receptoru není v tomto směru sama o sobě negativní; negativní je s ní spojená pozitivní kalciová a fosfátová bilance. Vitamín D má přinejmenším experimentálně na cévní stěnu dokonce pozitivní důsledky (příkladem je zvýšení dostupnosti klotho vlivem VDR aktivace). Pro cévní stěnu jsou nízké hladiny vitamínu D (a to kalcidiolu i kalcitriolu) spíše negativní.(80, 81) Složitost situace podtrhuje i to, že aktivní vitamín D zvyšuje expresi klotho.(82) Většinu faktorů zúčastněných v patogenezi cévního i kostního poškození v běžné praxi nevyšetřujeme, a tedy o nich nemáme přímou informaci. Přesto i běžné ukazatele umožní posoudit, zda je riziko v rámci možností co nejpečlivěji minimalizováno.(

83)

Adynamická kostní nemoc při onemocnění a selhání ledvin, nové patogenetické poznatky

Literární zprávy o zastoupení adynamické kostní nemoci udávají zastoupení od pěti do více než 50 %.(2, 84) Rozdíly mohou být dány rozdílnou sledovanou populací, ale i nejednotnou metodikou pro klasifikaci kostních změn. Poměrně častý výskyt adynamické kostní nemoci potvrzuje, že obligatorní schéma sekundární hyperparatyreózy v důsledku chybějící vylučovací i endokrinní funkce není jediným patogenetickým momentem pro rozvoj kostních změn a že je modifikováno či zcela zastoupeno jinými možnými vlivy. V posledních letech v tomto směru přibyly nové poznatky.
Patogeneze adynamické kostní nemoci není kompletně objasněná. Dosavadní poznatky dávaly adynamickou kostní nemoc do souvislosti s příliš intenzívní léčbou sekundární hyperparatyreózy vitamínem D a/nebo kalciovými přípravky, s vysokou koncentrací kalcia v dialyzátu či příjmem kalcia per os, s hypoparatyreózou (zejména po chirurgické paratyreoidektomii), tj. se stavy nízkého kostního obratu v důsledku suprese či chybění parathormonu. Rizikovým faktorem je i vyšší věk a diabetes mellitus. S dřívější aluminiovou intoxikací se dnes již nesetkáváme. Kostní obrat je tlumen i některými uremickými toxiny. Vyšší zastoupení adynamické kostní nemoci je popisováno u peritoneální dialýzy, příčinou může být pozitivní kalciová bilance (přehledně viz (2, 84, 85)).
Nově je v patogenezi adynamické kostní nemoci zvažována role sklerostinu. V experimentálním modelu CKD-MBD bylo popsáno, že při vysokém přívodu fosforu se sníží kostní objem, a to ve spojitosti se zvýšením exprese genu SOST, produkujícího sklerostin (přitom změna exprese SOST závislá pouze na nadměrném přívodu fosforu, avšak nikoliv na parathormonu).(86) Velmi důležitá klinická práce dokumentující souvislost adynamické kostní nemoci a sklerostinu byla publikována nedávno.(74) V této práci byla vyšetřena histomorfometrie vzorku kostní tkáně u prevalentních peritoneálně dialyzovaných pacientů. Prakticky u poloviny z nich byla diagnostikována adynamická osteopatie. Vysoký výskyt adynamické osteopatie nesouvisel s věkem (průměrný věk byl kolem 50 let), ale mohl souviset s vysokou koncentrací kalcia v dialyzačním roztoku (1,75 mmol/l). Podle očekávání byl výrazně vyšší výskyt adynamické osteopatie u diabetiků. Pacienti, u kterých byla histomorfometricky doložena adynamická kostní nemoc, měli vysokou expresi SOST genu v kostní tkáni. Tato vysoká kostní exprese genu SOST dobře korelovala se sérovými koncentracemi sklerostinu (které byly významně vyšší než u pacientů s jinou než adynamickou osteopatií). Navržená souvislost mezi adynamickou kostní nemocí (resp. abnormální kostní histomorfometrií) a sklerostinem při onemocnění a selhání ledvin vyžaduje další studie.

Závěr

Původní přístup k renální kostní nemoci se soustředil výhradně na kostní změny vyvolané selháním ledvin. Poté, co se prokázala prognostická role poruchy minerálového a kostního metabolismu, prezentovaná zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, se pojetí kostních změn rozšířilo (CKD-MBD). Trvalý a intenzívní laboratorní, experimentální a zejména klinický výzkum toto pojetí stále prohlubuje a dále rozšiřuje.
Studium patogenetických změn by mělo kabinetní význam, pokud by poznatky nebyly přenášeny do praxe. Na druhou stranu příliš složitá praxe není klinicky realizovatelná. Pro praxi tedy zůstávají k dispozici stále jen omezené vyšetřovací laboratorní metody. Změnil se však přístup k jejich posuzování. I když naměřené hodnoty jsou jen nepřímým ukazatelem skutečného stavu kostní tkáně, jejich výpovědní hodnota podstatně stoupne, je-li sledována jejich časová řada. V současné době je kladen velký důraz právě na dynamiku laboratorních hodnot v čase.(11, 13) Druhým důležitým aspektem je nutnost hodnotit všechny dostupné ukazatele ve vzájemných souvislostech.
Text se zaměřil na novinky v patogenezi vlastní kostní nemoci (a jejích souvislostí) výhradně ve spojení se selháním ledvin. Jsou připomenuty dříve popisované, avšak stále platné patogenetické vazby (zejména geneze sekundární hyperparatyreózy a geneze cévních kalcifikací) a jsou doplněny i (vybrané) nové souvislosti a vztahy, zejména zprostředkované dvěma kostními hormony, sklerostinem a FGF-23, přesahující mimo nefrologii (průnik mezi renální kostní nemocí a jinými metabolickými osteopatiemi). Do budoucna určitě budou předmětem společného multioborového zájmu i metabolické kostní změny nesouvisející přímo s vlastním onemocněním ledvin.

Seznam zkratek

CaR – calcium sensing receptor CKD – chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease) CKD-MBD – chronic kidney disease (mineral bone disorder) ESRD – chronické selhání ledvin (end-stage renal disease) FGF-23 – fibroblastový růstový faktor 23 KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. MOORTHI, RN., MOE, SM. Recent advances in the non-invasice diagnosis of renal osteodystrophy. Kidney Int, 2013, 84, p. 8861–894.
2. BOVER, J., URENA, P., BRANDENBURG, V., et al. Adynamic bone disease: from bone to vessels in chronic kidney disease. Semin Nephrol, 2014, 34, p. 626–640.
3. SLATOPOLSKY, E., BROWN, A., DUSSO, A. Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int, 1999, 56(Suppl), S14–S19.
4. SILVER, J., KILAV, R., NAVEH-MANY, T. Mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol, 2002, 283: F367–F376.
5. CUNNINGHAM, J., LOCATELLI, F., RODRIGUEZ, M. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 913–921.
6. RODRIGUEZ, M., LORENZO, V. Parathyroid hormone, a uremic toxin. Semin Dial, 2009, 22, p. 363–368.
7. MALLUCHE, HH., BLOMQUIST, G., MONIER-FAUGERE, MC. High parathyroid hormone level and osteoporosis predict progression of coronary artery calcification in patients on dialysis. J Am Soc Nephrol, 2015, 26, doi: 10.1681/ASN.2014070686. 8. AMANN, K., GROSS, ML., LONDON, GM., et al. Hyperphosphataemia – a silent killer of patients with renal failure? Nephrol Dial Transplant, 1999, 14, p. 2085–2087. 9. LONDON, GM. Mechanisms of arterial calcifications and consequences for cardiovascular function. Kidney Int, 2011, 3(Suppl), p. 442–445.
10. MOE, SM., DRUEKE, T., CUNNINGHAM, J., et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int, 2006, 69, p. 1945–1953.
11. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease – Mineral and Bone Disorder (CKDMBD). Kidney Int Suppl, 2009, 113, S1–S130.
12. COZZOLINO, M., URENA-TORRES, P., VERVLOET, MG., et al. Is chronic kidney disease-mineral bone disorder (CKD-MBD) really a syndrome? Nephrol Dial Transplant, 2011, 29, p. 1815–1820.
13. KETTELER, M., ELDER, GJ., EVENEPOEL, P., et al. Revisiting KDIGO clinical practice guideline on chronic kidney disease – mineral and bone disorder. Kidney Int, 2015, 87, p. 502–508.
14. NICKOLAS, TL., LEONARD, MB., SHANE, R. Chronic kidney disease and bone fracture: a growing concern. Kidney Int, 2008, 74, p. 721–731.
15. OTT, SM. Therapy for patients with CKD and low bone mineral density. Nat Rev Nephrol, 2013, 9, p. 681–692.
16. SALAM, SN., EASTEL, R., KHWAJA, A. Fragility fractures and osteoporosis in CKD: Pathophysiology and diagnostic methods. Am J Kidney Dis, 2014, 83, p. 1049–1059. 17. MILLER, P. Bone disease in CKD: a focus on osteoporosis diagnosis and treatment. Am J Kidney Dis, 2014, 64, p. 290–304.
18. GUTIEREZ, OM., ISAKOVA, T., RHEE, E., et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 2205–2215.
19. CEJKA, D., HERBERTH, J., BRANSCUM, AJ., et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 877–882.
20. ISAKOVA, T., WAHL, P., VARGAS, GS., et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int, 2011, 79, p. 1370–1378.
21. WOLF, M. Update of fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int, 2012, 82, p. 737–747.
22. KOVESDY, CP., QUARLES, LD. Fibroblast growth factor-23: what we know, what we don´t know, and what we need to know. Nephrol Dial Transplant, 2013, 18, p. 2228–2236.
23. KURO-O, M. Klotho, phosphate and FGF-23 in ageing and disturbed mineral metabolism. Nat Rev Nephrol, 2013, 9, p. 650–660.
24. OLAUSON, H., VERVLOET, MG., COZZOLINO, M., et al. New insights into the FGF23-Klotho axis. Semin Nephrol, 2014, 34, p. 586–597.
25. FANG, Y., GINSBERG, C., SEIFERT, M., et al. CKD-induced wingless/integration1 inhibitors and phosphorus cause the CKD-mineral and bone disorder. J Am Soc Nephrol, 2014, 25, p. 1760–1773.
26. AMREIN, K., AMREIN, S., DREXLER, S., ET al. Sclerostin and its association with physical activity, age, gender, body composition, and bone mineral content in healthy adults. J Clin Endocrin Metab, 2012, 97, p. 148–154.
27. BRANDENBURG, WM., D’HAESE, P., DECK, A., et al. From skeletal to cardiovascular disease in 12 steps — the evolution of sclerostin as a major player in CKD-MBD. Pediatr Nephrol, 2015, doi10.1007/s00467-015-3069-7.
28. ISHIMURA, E., OKUNO, S., ICHII, M., et al. Relationship between serum sclerostin, bone metabolism markers and bone mineral density in maintenance hemodialysis patients. J Clin Endocrin Metab, 2014, 99, p. 4315–4320.
29. CLARKE, BL., DRAKE, MT. Clinical utility of serum sclerostin measurements. BoneKEy Reports, 2013, doi: 10.1038/bonekey/2013.95.
30. COSTA, AG., CREMERS, S., RUBIN, MR., et al. Circulating sclerostin in disorders of parathyroid gland function. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 3804–3810.
31. YANG, CY., CHANG, ZF., CHAU, YP., et al. Circulating Wnt/beta-cathenin signalling inhibitors and uraemic vascular calcifications. Nephrol Dial Transplant, 2015, doi: 10.1093/ndt/gfv/gh043.
32. DRECHSLER, C., EVENEPOEL, P., VERVLOET, MG., et al. High levels of circulating sclerostin are associated with better cardiovascular survival in incident dialysis patients: results from the NECOSAD study. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30, p. 288–293.
33. MOESTER, MJC., PAPAPOULOS, SE., LOWIK, CWGM. Sclerostin: current knowledge and future perspectives. Calcif Tissue Int, 2010, 87, p. 99–107.
34. THAMBIAH, S., ROPLEKAR, R., MANGHAT, P., et al. Circulating sclerostin and dickkopf-1 (DKK1) in predialysis chronic kidney disease (CKD): relationship with bone density and arterial stiffness. Calcif Tissue Int, 2012, 90, p. 473–480.
35. CEJKA, D. JAEGER-LANSKY, A., KIEWEGC, H., et al. Sclerostin serum levels correlate positively with bone mineral density and microarchitecture in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 226–230.
36. BRANDENBURG, WM., KRAMMAN, R., KOOS, R., et al. Relationship between sclerostin and cardiovascular calcification in hemodialysis patients: a cross-sectional study. BMC Nephrol, 2013, 14, p. 219–229.
37. BONANI, M., RODRIGUEZ, D., FEHR, T., et al. Sclerostin blood levels before and after kidney transplantation. Kidney Blood Press Res, 2014, 39, p. 230–239.
38. MARINOU, K., CHRISTODOULIDES, C., ANTONIADES, C., et al. Wnt signaling in cardiovascular physiology. Trends Endocrinol Metab, 2012, 23, p. 628–636.
39. PELLETIER, S., CONFAVREUX, CB., HAESCHAERT, J., et al. Serum sclerostin: the missing link in the bone-vessel cross-talk in hemodialysis patients? Osteoporosis Int, 2015, 26, p. 2165–2174.
40. SHAH, AD., SHOBACK, D., LEWIECKI, M. Sclerostin inhibition: a novel therapeutic approach in the treatment of osteoporosis. Int J Women´s Health, 2015, 7, p. 565–580. 41. COSTA, AG., BILEZIKIAN, JP., LEWIECKI, EM. The potential use of antisclerostin therapy in chronic kidney disease – mineral and bone disorder. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2015, 24, p. 324–329.
42. MOE, SM., CHEN, NX., NEWMAN, CL., et al. Anti-sclerostin antibody treatment in a rat model of progressive renal osteodystrophy. J Bone Miner Res, 2015, 30, p. 499–509.
43. VIAENE, L., BEHETS, GJ., CLAES, K., et al. Sclerostin: another bone-related protein related to all-cause mortality in haemodialysis. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28, p. 3024–3030.
44. CHIH-YU, Y., CHANG, ZF., CHAU, JP., et al. Circulating Wnt/ß-catenin signalling inhibitors and uraemic vascular calcifications. Nephrol Dial Transplant, 2015, doi: 10.1093/ndt/gfv043.
45. GONÇALVES, FL., ELIAS, RM., dos REIS, LM., et al. Serum sclerostin is an independent predictor of mortality in hemodialysis patients. BMC Nephrol, 2014, 15, p. 190. doi: 10.1186/1471-2369-15-190.
46. NOWAK, A., ARTUNC, F., SERRAC, AL. Sclerostin Quo Vadis? – Is this a useful long-term mortality parameter in prevalent hemodialysis patients? Kidney Blood Press Res, 2015, 40, p. 266–276.
47. FAUL, C., AMARAL, AP., OSKOUEI, B., et al. FGF-23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest, 2011, 121, p. 4393-4408.
48. GUTIEREZ, OM., MANNSTADT, M., ISAKOVA, T., et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med, 2008, 359, p. 584–592.
49. SILVER, A., NAVEH-MANY, T. FGF-23 and secondary hyperparathyroidism. Nat Rev Nephrol, 2013, 9, p. 641–649.
50. GUTIÉRREZ, OM. FGF23 and disordered vitamin D metabolism in CKD: Updating the “trade-off” hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5, p. 1710–1716.
51. OLIVEIRA, RB., CANCELA, AL., GRACIOLLI, FG., et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 5, p. 286-291.
52. CANALEJO, R., CANALEJO, A., MARTINEZ-MORENO, JM., et al. FGF-23 fails to inhibit uremic parathyroid glands. J Am Soc Nephrol, 2010, 21, p. 1125–1135.
53. SCIALLA, JJ., LAU, WL., REILLY, MP., et al. Fibroblast growth factor is not associated with and does not induce arterial calcifications. Kidney Int, 2013, 83, p. 1159–1168. 54. DRUEKE, TB., MASSY, ZA. Circulating Klotho levels: clinical relevance and relationship with tissue Klotho expression. Kidney In, 2012, 83, p. 13–15.
55. HU, MC., SHI, M., ZHANG, J., et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2011, 22, p. 124–136.
56. LEVIN, E., OLGARD, K. The vascular sekret of klotho. Kidney Int, 2015, 87, p. 1089–1091.
57. GOETTSCH, C., IWATA, H., AIKAWA, E. Parathyroid hormone – a critical bridge between bone metabolism and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2014, 34, p. 1333–1335.
58. RODRIGUEZ-ORTIZ, ME., LOPEZ, I., MUNOZ-CASTANEDA, JR., et al. Calcium deficiency reduces circulating levels of FGF23. J Am Soc Nephrol, 2012, 23, p. 1190–1197. 59. MOORTHI, RN., MOE, SM. Recent advances in the non-invasice diagnosis of renal osteodystrophy. Kidney Int, 2013, 84, p. 886–894.
60. DELANAYE, P., SOUBERBIELLE, JC., LAFAGE-PROUST, MH., et al. Can we use circulating biomarkers to monitor bone turnover in CKD haemodialysis patients? Hypotheses and facts. Nephrol Dial Transplant, 2014, 29, p. 997–1004.
61. FERRO, CJ., RITZ, E., TOWNEND, JT. Phosphate: are we squandering a scarce commodity? Nephrol Dial Transplant, 2015, 30, p. 163–168.
62. MUSSO, CG. Magnesium metabolism in health and disease. Int Urol Nephrol, 2009, 41, p. 357–362.
63. GOLDSMITH, DJA., MASSY, Z., BRANDENBURG, V. The uses and abuses of vitamin D compounds in chronic kidney disease – mineral bone disease (CKD-MBD). Semin Nephrol, 2014, 34, p. 660–668.
64. FISH, RS., CUNNINGHAM, J. FGF-23 and vitamin D: don´t shout the messenger? Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 2137–2139.
65. MARIANI, LH., WHITE, MT., SHULTS, J. Increasing Use of vitamin D supplementation in the chronic renal insufficiency cohort study. J Ren Nutr, 2014, 24, p. 186–193. 66. NIGWEKAR, SU., BHAN, I., THADHANI, R. Ergocalciferol and cholecalciferol in CKD. Am J Kidney Dis, 2012, 60, p. 139–156.
67. OBI, Y. Prevalence and prognostic implications of vitamin D deficiency in chronic kidney disease. Dis Markers, 2015, 868961. doi: 10.1155/2015/868961.
68. DUSILOVA SULKOVA, S., SAFRANEK, K., VAVROVA, J., et al. Low-dose cholecalciferol supplementation dual vitamin D therapy in haemodialysis patients. Int Urol Nephrol, 2015, doi 10.1007/s11255-014-0842-7.
69. JEAN, G., TERRAT, JC., VANEL, T., et al. Evidence for persistent vitamin D 1-alpha-hydroxylation in hemodialysis patients: evolution of serum 1,25-dihydroxycholecalciferol after 6 months of 25-hydroxycholecalciferol treatment. Nephron Clin Pract, 2008, 110, c58–c65.
70. SMITH, ER., FORD, ML., TOMLINSON, LA., et al. Serum calcification propensity predicts all-cause mortality in predialysis CKD. J Am Soc Nephrol, 2014, 25, p. 339–348. 71. SCHLIEPER, G., SCHURGERS, L., BRANDENBURG, V., et al. Vascular calcification in chronic kidney disease: an update. Nephrol Dial Transplant, 2015, doi: 10.1093/ ndt/gfv111.
72. GORRIZ, JL., MOLINA, P., CERVERON, JM., et al. Vascular calcification in patients with nondialysis CKD over 3 years. Clin J Am Soc Nephrol, 2015, 10, p. 654–666. 73. SHANAHAN, CM. Mechanism of vascular calcification in CKD – evidence for premature ageing? Nat Rev Nephrol, 2013, 9, p. 661–670.
74. DE OLIVEIRA, RA., BARRETO, F., MENDES, M., et al. Peritoneal dialysis per se is a risk factor for sclerostin-associated adynamic bone disease. Kidney Int, 2015, 87, p. 1039–1045.
75. SHALHOUB, V., SHATZEN, EM., WARD, SC., et al. FGF-23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality. J Clin Invest, 2012, 122, p. 2543–2553.
76. LIM, K., LU, TS., MOLOSTVOV, G., et al. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation, 2012, 125, p. 2243–2255.
77. JIMBO, R., KAWAKAMI-MORI, F., MU, S., et al. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcifications in the absence of Klotho deficiency. Kidney Int, 2014, 85, p. 1103–1111.
78. VERVLOET, MG., LARSSON, TE. Fibroblast growth factor-23 and Klotho in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl, 2011, p. 130–135.
79. DRUEKE, TB., MASSY, Z. Role of vitamin D in vascular calcification: bad guy or good guy? Nephrol Dial Transplant, 2012, 27, p. 1704–1707.
80. LONDON, GM., GUERIN, AP., VERBEKE, FH., et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 613–620.
81. GARCIA-CANTON, C., BOSCH, E., RAMIREZ, A., et al. Vascular calcification and 25-hydroxyvitamin D levels in non-dialysis patients with chronic kidney disease stages 4 and 5. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26, p. 2250–2256.
82. VERVLOET, MG., LARSSON, TE. Fibroblast growth factor-23 and Klotho in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl, 2011, p. 130–135.
83. LIABEUF, S., OKAZAKI, H., DESJARDINS, L., et al. Vascular calcification in chronic kidney disease: are biomarkers useful for probing the pathobiology and the health risks of this process in the clinical scenario? Nephrol Dial Transplant, 2014, 29, p. 1275–1284.
84. BRANDENBURG, VM., FLOEGE, J. Adynamic bone disease — bone and beyond. NDT Plus, 2008, 3, p. 135–147. doi: 10.1093/ndtplus/sfn040.
85. ANDRESS, DL. Adynamic bone in patients with chronic kidney disease. Kidney Int, 2008. 73,. p. 1345–1354.
86. FERREIRA, JC., FERRARI, GO., NEVES, KR., et al. Effects of dietary phosphate on adynamic bone disease in rats with chronic kidney disease – role of sclerostin? PLoS One, 8, e79721. doi:10.1371/journal.pone.0079721.

e-mail: sylvie.dusilova@fnhk.cz

Tab. 1 Současný a navrhovaný přístup k restrikci fosfátů při CKD

Současný přístup
východisko vysoká koncentrace fosforu přispívá k cévním
kalcifikacím a vede ke kardiovaskulárním
komplikacím
cíl snížit sérovou koncentraci fosforu
indikace ESRD/dialyzovaní pacienti s hyperfosfatémií
(= 0,3 % pacientů s CKD)

Navrhovaná změna
vysoká fosfaturie poškozuje renální tubuly
a přispívá k renální fibróze
snížit sérovou koncentraci FGF-23
CKD2–5 s vysokou koncentrací FGF-23 v séru
(přibližně 35 % pacientů s CKD)

CKD – chronic kidney disease
Podle Kuro-o, 2013

Tab. 2 Srovnání charakteristik FGF-23, sklerostinu a PTH při selhání ledvin

FGF-23
zvýšení koncentrací při ESRD až více než 1000krát
zdroj kost
stimulace vlivem fosfor, 1,25D, kalcium,
(PTH-nepřímo?), jiné (Fe)
inhibice vlivem hypokalcémie
vliv na myokard hypertrofie levé komory
vliv na cévy/chlopně (ochrana proti kalcifikacím?)
účinek v ledvinách zvyšuje fosfaturii, snižuje tvorbu
kalcitriolu
účinek na kost –
účinek na příštítná tělíska inhibiční (za přítomnosti klotho)
rezistence příštítných tělísek na inhibiční
účinek FGF-23 při selhání ledvin
účinek v GIT nepřímý (zprostředkovaný
inhibicí tvorby kalcitriolu)
protilátky při selhání ledvin negativní
efekt (hyperfosfatémie;
kalcifikace)

Sklerostin PTH
přibližně 2–3krát až (více než) 20krát
kost (cévy? jiné?) příštítná tělíska
tělesná inaktivita hypokalcémie, hypovitaminóza D,
hyperfosfatémie (další –
hypomagnezémie aj.)
PTH
– (fibrotizace)
pro- či protikalcifikační účinek (prokalcifikační)
(zkoumá se)
(role Wnt-signalizace v renální zvyšuje fosfaturii, zvyšuje
reparaci, fibrotizaci) tvorbu kalcitriolu
inhibice novotvorby kosti, v pulsním podání anabolický
osteoporóza efekt; při hyperparatyreóze odbourávání
kosti s navazující novotvorbou
(zvýšený kostní obrat)

– nepřímý
slibné v terapii osteoporózy –
(hypoteticky – vhodné
pro adynamickou osteopatii?)

PTH – parathormon

O autorovi| Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Fakultní nemocnice Hradec Králové, Hemodialyzační středisko

Renální kostní choroba – novinky v patogenezi
Ohodnoťte tento článek!
4.5 (90%) 2 hlas/ů