Renoprotektivní potenciál nových perorálních antidiabetik

Souhrn

Diabetická nefropatie je klinický syndrom vznikající na podkladě specifických morfologických a funkčních změn ledvin u nemocných s diabetem. Vzniká v důsledku diabetické metabolické poruchy a dosud nepřesně definované genetické predispozice. Vznik onemocnění ledvin u pacienta s diabetes mellitus vede většinou ke zhoršení kvality jeho života a potencuje rozvoj dalších komplikací, především kardiovaskulárních. Současně obvykle dochází k vystupňování etických problémů, dříve v praxi neznámých (např. ukončení dialyzačního léčení, sociální osamělost, problém neschopnosti základní sebepéče atd.). Je proto důležité cíleně pátrat po přítomnosti nefropatie, správně ji klasifikovat a pokusit se ji intenzívně léčit.
Standardní součásti léčby diabetické nefropatie zahrnují úpravu životního stylu, dosažení těsné metabolické kontroly – tj. kompenzace diabetu, úpravu hladin krevních lipidů, normalizaci hodnot krevního tlaku a podání léků ze skupiny blokátorů RAS, které prokazatelně snižují proteinurii a zpomalují další zhoršování ledvinových funkcí. V současné době je testována i řada nových nadějných látek, které jsou efektivní v primární i sekundární prevenci diabetické nefropatie. Jednu z nich představují nově používaná perorální antidiabetika, tj. inhibitory DDP-4 (gliptiny) a SGLT-2 inhibitory (glifloziny). Mnohem méně významný, než se původně předpokládalo, je zřejmě renoprotektivní efekt PPAR-? agonisté (glitazonů).
Mezi obecné renoprotektivní efekty gliptinů patří zlepšení endoteliální funkce, snížení TK, redukce zánětlivé odpovědi a oddálení progrese aterosklerózy; mezi jejich speci-ické účinky náleží snížení albuminurie, močové exkrece 8-izoprostanu a známek fibrózy intersticia. Hlavní renoprotektivní

účinek gliflozinů je zprostředkován snížením glomerulární hyperfiltrace. I když jsou výsledky dosavadních studií nových perorálních antidiabetik velmi nadějné, je potřeba vyčkat závěrů aktuálně probíhajících velkých studií (CREDENCE).

Klíčová slova diabetická nefropatie • diabetické onemocnění ledvin • perorální antidiabetika • renoprotekce Diabetická nefropatie (DN) je klinický syndrom vznikající na podkladě specifických morfologických a funkčních změn ledvin u nemocných s diabetem v důsledku diabetické metabolické poruchy a dosud nepřesně definované genetické predispozice. Trias hlavních klinických projevů manifestního stadia onemocnění obvykle tvoří trvalá proteinurie, hypertenze a progredující porucha renální funkce. Ve svém vývoji je DN velmi často provázena diabetickou retinopatií a neuropatií a zvýšeným výskytem aterosklerotických komplikací.
Riziko rozvoje proteinurie či renálního selhání na podkladě diabetické glomerulosklerózy se považuje za podobné pro pacienty s diabetem 1. i 2. typu. U diabetiků 1. typu bylo diabetickou nefropatií v minulosti postiženo více než 30 % nemocných, v současné době dochází vlivem lepší prevence i léčby ke snižování jejího výskytu i rychlosti progrese. Data o výskytu diabetické nefropatie u nemocných s diabetes mellitus 2. typu jsou méně spolehlivá, navíc zde existují rozdíly v etnických skupinách. Podle pravděpodobně neúplných statistických dat ÚZIS bylo např. v roce 2010 diabetické onemocnění ledvin v České republice (ČR) přítomno u cca 11 % nemocných s diabetem, z nichž bylo 34 % již v různých fázích chronické renální insuficience. Ve stejném roce tvořili nemocní s diabetem 41 % pacientů zařazených v ČR do pravidelného dialyzačního léčení.(1) Je zřejmé, že v běžné klinické praxi dominuje problematika péče o pacienty postižené diabetickou glomerulosklerózou či ischemickou nefropatií nebo jejich kombinací. Dalším častým problémem je otázka infekce močových cest, která se však díky širokému použití antibiotik vyskytuje méně často než v minulosti.

Standardní léčba diabetické nefropatie

Hlavními cíly léčby jsou v iniciálních stadiích DN snížení, případně až normalizace albuminurie či proteinurie a prevence vzniku poruchy renální funkce. V pokročilejších fázích se léčba zaměřuje na zpomalení progrese renální insuficience a snížení vysoké vaskulární morbidity a mortality nemocných. Dále léčba zahrnuje úpravu životního stylu, dosažení těsné metabolické kontroly – tj. dobré kompenzace diabetu, úpravu hladin krevních lipidů, normalizaci hodnot krevního tlaku a podání léků ze skupiny blokátorů renin-angiotenzinového systému (RAS), které prokazatelně snižují proteinurii a zpomalují další zhoršování ledvinových funkcí.(2) Těsná kontrola glykémie s cílovými hodnotami glykovaného hemoglobinu (HbA1c) pod 53 mmol/mol zůstává v celém průběhu DN obligátním požadavkem u diabetes mellitus 1. i 2. typu. Inzulínová terapie je u diabetes mellitus 1. typu komplikována vyšší metabolickou labilitou a poruchami kontraregulačních mechanismů při hypoglykémii, a proto je důsledné a časté monitorování hladin glykémie zcela nezbytné. U nemocných s diabetem 2. typu jsou ve stadiu renální insuficience kontraindikovány některé typy perorálních antidiabetik (PAD), především většina derivátů sulfonylurey a metformin. Je však k dispozici řada jiných moderních PAD.(3) Hypertenze je nejvýznamnějším faktorem progrese DN a její důsledná korekce má klíčový význam i pro redukci počtu vaskulárních komplikací. Výskyt hypertenze může korelovat se vznikem mikroalbuminurie (obvykle u diabetu 1. typu) nebo může mít charakter hypertenze primární či předcházet vzniku DN nebo dokonce vzniku diabetu. Každopádně u všech dospělých nemocných s DN je doporučována intenzívní léčba hypertenze (cílová hodnota krevního tlaku méně než 130/80 mmHg), která by měla být udržována v průběhu celých 24 hodin, a nemocný by měl být motivován k domácímu měření krevního tlaku. Přitom léky blokující RAS by měly tvořit obligatorní součást léčby DN, resp. by měly představovat antihypertenzíva první volby. Jedná se především o inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-i) a blokátory receptoru 1. typu pro angiotenzin II (ARB či sartany). Při léčbě těmito skupinami preparátů jsou možnými závažnými nežádoucími účinky vznik hyperkalémie a iniciální pokles renální funkce po nasazení, zvláštní obezřetnosti je třeba v případech podezření na renovaskulární hypertenzi. Pro výskyt nežádoucích účinků se v současné době ani nedoporučuje používání jejich kombinace, podobně je tomu s přímým inhibitorem reninu, aliskirenem. Navíc sekvenční blokáda RAS nebyla prokázána jako účinnější ve srovnání s monoterapií. Další skupinu vhodných antihypertenzív představují diuretika, která snižují riziko hyperkalémie a působí proti retenci tekutin. V pokročilejších fázích postižení ledvin (cca od CKD stadia 3b) se již nelze obejít bez kličkových diuretik. Při nedostatečném antihypertenzním efektu léčby může být dalším krokem přidání blokátorů kalciového kanálu, u rezistentní hypertenze pak ještě selektivních beta1-blokátorů, centrálních nebo kombinovaných sympatolytik a alfa1-blokátorů, dnes již zcela výjimečně i přímých vazodilatancií.(4) U diabetiků s DN by součástí léčby měla být i léčba hyperlipoproteinémie, která je dnes považována jako samostatný rizikový faktor DN. Především jde o podávání statinů, které by kromě snížení rizika vaskulárních komplikací mohly příznivě ovlivňovat i průběh DN, a proto by jejich podávání mělo být povinnou složkou terapie.
Součástí léčby hypertenze i DN by mělo být omezení příjmu soli ve stravě (nejlépe pod 5 g/den), snížení hmotnosti u obézních, omezení příjmu alkoholu a zanechání kouření. Při poklesu glomerulární filtrace (GF) pod 0,5 ml/s by měl být omezen i příjem bílkovin, což kromě snížení intraglomerulárního tlaku a hyperfiltrace vedlo ve studiích i ke zpomalení progrese DN. Na druhou stranu nelze při indikaci nízkoproteinové diety v pokročilých stadiích DN podceňovat i možné riziko vzniku malnutrice. V případech manifestní DN se proto doporučuje příjem proteinů kolem 0,8 g/kg/den.(5)

Nové možnosti v léčbě diabetické nefropatie

V dnešní době existuje řada léčebných postupů,(6) které jsou efektivní v primární i sekundární prevenci diabetické nefropatie (Tab. 1). Přesto v mnoha případech selhávají nebo nejsou dostatečně účinné, a proto je celkem pochopitelné, že se stále hledají nové možnosti léčby. Existuje relativně mnoho možností, jak zasáhnout do patogenetického děje rozvoje DN.(7) Jedná se především o zásah do různých molekulárních mechanismů zapojených do patogenních mechanismů (Obr. 1). Možné nové léčebné postupy lze rozdělit do dvou skupin – na nově vyvinuté substance, které zasahují či ovlivňují obvykle přesněji definované metabolické pochody patologicky aktivované či nově vzniklé v rámci rozvoje diabetické nefropatie, nebo na nově použité léky, které se dosud používaly obvykle v jiné indikaci a později byl zjištěn jejich léčebný efekt na diabetickou nefropatii.(8) Podrobně jsou jednotlivé látky rozvedeny v Tab. 2. V poslední době jsou vkládány velké naděje do léčby antagonisty receptoru pro endotelin, zejména atrasentanem, která příznivě ovlivňuje renální mikrohemodynamiku. Aktuálně probíhá studie SONAR,(9) která by u populace diabetiků 2. typu měla ověřit jeho efekt na renální (albuminurii, glomerulární filtraci) a kardiovaskulární endpointy (výskyt akutních kardiovaskulárních příhod či úmrtí). Nedávno byly publikovány příznivé informace o potenciální účinnosti léčby zaměřené na potlačení aktivity receptoru pro chemokin MCP-1 (nověji označovaný jako CCR-2).
U mnoha látek se však jejich podávání ukázalo jako klinicky neužitečné, ať již pro nerozvinutí předpokládaného efektu nebo pro rozvoj nežádoucích účinků. Do první skupiny se zařadil především sulodexid (reparátor glykosaminoglykanů) s předpokládaným pozitivním efektem na bazální membránu glomerulu,(10) a zejména použití monoklonálních protilátek anti-TGF-beta s předpokládaným antifibrotickým efektem (studie GFRF, zastaveno pro neúčinnost) (práce v tisku). Druhá skupina je početnější a jako příklad lze uvést bardoxolon metyl. Tato látka vykazuje silný antioxidační a protizánětlivý účinek prostřednictvím aktivace Keap1-Nrf2 metabolické cesty, jež inhibuje metabolismus prozánětlivého nukleárního faktoru kappa-B.(11) Studie BEACON, která testovala efekt bardoxolonu na progresi nefropatie do stadia chronického selhání ledvin a snížení kardiovaskulárního rizika u diabetiků 2. typu s CKD stadia 4, byla předčasně ukončena pro vyšší výskyt akutních kardiovaskulárních příhod.(12) Rozčarování přinesly negativní výsledky studie s aliskirenem (studie ALTITUDE),(13) který ve studované větvi vedl k rozvoji hyperkalémie. Lze však předpokládat, že u řady z těchto „neúspěšných“ substancí budou studie pokračovat i v budoucnu po vylepšení zkoumané látky, podobně jako se to stalo u antagonistů receptoru pro endotelin.

Nová perorální antidiabetika

Použití PAD se opírá o pleiotropní renoprotektivní účinky, které nejsou závislé na jejich hypoglykemizujícím efektu. Mezi PAD s nejvýraznějšími renoprotektivními účinky patří glitazony, gliptiny a glifloziny.
Mnohé experimentální důkazy naznačily, že PPAR-? agonisté (peroxisome proliferator-activated receptors, receptory aktivované peroxisomovými proliferátory), označované také jako thiazolidindiony (TZD) nebo glitazony, mají přímé renoprotektivní účinky.(14–15) Nicméně je pravda, že různé klinické studie přinesly odlišné výsledky: od snížení proteinurie(16–17) až po nevýznamný efekt.(18) Post hoc analýza studie PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events), do které bylo zařazeno 5238 diabetiků s anamnézou makrovaskulárních komplikací, dokonce zaznamenala větší pokles odhadované glomerulární filtrace (eGF) ve skupině s pioglitazonem.(19) Další zpochybnění přinesla metaanalýza 15 studií s TZD (10 s pioglitazonem a 5 s rosiglitazonem), zahrnující celkem 2860 pacientů, která nenašla významnější snížení albuminurie.(20) Navíc je potřeba konstatovat, že mimo nedostatku důkazů o zlepšení tvrdých renálních endopointů bylo užívání těchto látek spojováno s bezpečnostními riziky, především se zvýšením kardiovaskulárního rizika(21) a s rizikem vzniku malignit (karcinomu močového měchýře).(22) Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP-4) je regulační enzym, který degraduje glucagon-like peptid 1 (GLP-1), inkretin uvolňovaný ve střevě v závislosti na příjmu potravy. GLP-1 pak stimuluje sekreci inzulínu z pankreatických ß-buněk a potlačuje produkci glukagonu.(23) Inhibitory DPP-4 neboli gliptiny patří mezi novější skupinu PAD a představují nový moderní způsob léčby diabetu 2. typu. Současně byl na animálních modelech prokázán renoprotektivní potenciál nezávislý na jejich hypoglykemizujícím efektu.(24) Pozitivní výsledky pak vedly k uspořádání několika dalších klinických studií, které byly publikovány v nedávné době. Např. šlo o malé nekontrolované studie, kdy podávání sitagliptinu po dobu šesti měsíců,(25) resp. alogliptinu po dobu 12 týdnů(26) vedlo ke snížení albuminurie u diabetiků 2. typu. Mimo malý počet pacientů zahrnutých do studie je však potřeba zdůraznit, že v obou případech došlo ke snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c), neboli je obtížné posoudit, zda ke snížení albuminurie došlo vlivem zlepšené kontroly glykémie nebo vlivem renoprotektivního efektu vlastního léku. Nicméně, následná souhrnná analýza čtyř studií fáze III, která zahrnula celkem 217 pacientů s DN léčených blokátory RAS, prokázala, že 24 týdnů trvající léčba linagliptinem vedla k 32% snížení albuminurie (95% CI -42 až -21; p < 0,05), nezávisle na hodnotách HbA1c.(27) Pozitivní zkušenosti s léčbou DPP-4 inhibitory, společně s jejich dobrou snášenlivostí, neutrálními účinky na tělesnou hmotnost a nízkým rizikem hypoglykémie(28) podnítily zájem o následný výzkum cílený jak na studium vztahů mezi trávicím traktem (střevem) a ledvinou, tak na výzkum možného terapeutického ovlivnění těchto vztahů.(29) V současné době probíhá několik klinických studií, které se snaží využít této „incretin-based“ terapie v léčbě DN. Přehled renoprotektivních účinků DDP-4 inhibitorů je podán v Tab. 3.
Poslední novou skupinou PAD, která byla recentně uvedena na trh, jsou inhibitory SGLT-2 neboli glifloziny. Mechanismus jejich antidiabetického účinku je zcela odlišný od působení jiných PAD. Glifloziny vedou k inhibici specifického glukózového přenašeče, tzv. sodium glucose contransporter 2 (SGLT-2), který se nachází především v proximálním tubulu nefronu, je zodpovědný za reabsorpci glukózy ledvinami a navíc je u diabetiků 2. typu zvýšena jeho exprese v ledvinách. Jeho inhibice vede k zablokování reabsorpce glukózy v proximálním tubulu nefronu a dochází tak k vyššímu vylučování glukózy do moče a snížení glykémie. Ztráty glukózy močí mohou dosáhnout až 70 g denně, navíc při léčbě bylo pozorováno snížení hmotnosti a krevního tlaku.(30) Mimo výše uvedených účinků SGLT-2 inhibitory vykazují i jistý renoprotektivní potenciál, který byl pozorován v animálních studiích.(31) Renoprotektivní efekt je založen na snížení hyperfiltrace přítomné v počátečních fázích DN. Mimo ovlivnění vylučování glukózy glifloziny současně snižují reabsorpci sodíku v proximálním tubulu, a tím pádem zvyšují koncentraci sodíku v oblasti macula densa. Dochází tak ke zvýšení tubuloglomerulární zpětné vazby vedoucí ke konstrikci aferentní arterioly, a tak i ke snížení glomerulární hyperfiltrace.(32) Schematicky je tento mechanismus zobrazen na Obr. 2. V humánních studiích bylo prokázáno snížení glomerulární hyperfiltrace u normotenzních, normoalbuminurických pacientů s diabetem 1. typu.(33) V klinických studiích u diabetiků 2. typu byly taktéž pozorovány renální účinky, nicméně jejich hodnocení zatím není jednoznačné. Jednak došlo k akutnímu snížení eGF, které bylo následováno stabilní renální funkcí, jednak došlo ke snížení albuminurie. Oba tyto efekty vymizely s ukončením podávání studovaného gliflozinu.(34) Lze tedy uzavřít, že v současnosti dostupná data experimentální i klinická podporují možné renoprotektivní vlastnosti gliflozinů. Aktuálně probíhají rozsáhlé klinické studie, od kterých se očekává finální rozřešení této otázky, např. studie CREDENCE.(35) Souhrn renoprotektivních efektů SGLT-2 inhibitorů je zobrazen na Obr. 3.
Konečně, zajímavou možnost nabízí použití kombinované léčby gliptinem a gliflozinem, jejichž renoprotektivní mechanismy se vzájemně doplňují.(36) Tato léčba je samozřejmě limitovaná jen na diabetiky 2. typu. Spojuje však v sobě léčebné potřeby i renoprotektivní efekty a navíc má i nízké riziko nežádoucích účinků (zejména hypoglykémie a nárůstu tělesné hmotnosti).

Závěr

DN patří mezi nejzávažnější komplikace diabetu. Významným způsobem ovlivňuje další prognózu diabetika nejenom zdravotní ve smyslu jeho zvýšené kardiovaskulární polymorbidity a mortality, ale i sociální prognózu ve významu zhoršené kvality života a vystupňovaných etických problémů. Ve svém charakteru jde o progresivní fibrotické onemocnění s celosvětově se zvyšující incidencí a prevalencí a vzrůstající potřebou zdravotní péče, zejména se – vzhledem k jejich epidemickému nárůstu – jedná o diabetiky 2. typu. Je nepochybné, že léčba pacientů s DN (a hlavně pak dialyzační léčba) je ekonomicky náročná a prognóza těchto pacientů je ve srovnání s nediabetiky

horší prakticky ve všech parametrech.(37) Pro další úspěšnou péči o tuto poměrně rozsáhlou skupinu pacientů je nutná spolupráce týmu odborníků poskytujících komplexní péči. Obzvlášť v poslední dekádě je patrný stále větší význam prevence – zejména informovanosti pacientů, ale i široké lékařské veřejnosti, včasného screeningu rizikových incipientních fází DN a časné dispenzarizace těchto pacientů. V dnešní době existuje řada ověřených neboli standardních postupů v léčbě DN. Současně je k dispozici i řada nových substancí, jejichž efekt se jeví jako velmi nadějný v animálních či pilotních klinických studiích nebo je testován v aktuálně probíhajících klinických studiích. Nová PAD používaná především u diabetiků 2. typu, tj. inhibitory DDP-4 (gliptiny) a SGLT-2 inhibitory (glifloziny), představují právě takové látky. I když jsou výsledky dosavadních studií nových PAD velmi nadějné, je potřeba vyčkat závěrů aktuálně probíhajících velkých studií.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nejsou v konfliktu zájmů.

Literatura

1. RYCHLÍK, I., TESAŘ, V., a kol. Onemocnění ledvin u diabetes mellitus. Praha : Tigis, 2005.
2. BOUČEK, P., KVAPIL, M., MONHART, V., et al. Doporučené postupy při diabetickém onemocnění ledvin. Aktuality v nefrologii, 2012, 18, s. 18–26.
3. PELIKÁNOVÁ, T., BARTOŠ, V., a kol. Praktická diabetologie. 4. vyd, Praha : Maxdorf, 2010 4. RYCHLÍK, I. Vybrané aspekty onemocnění ledvin u diabetiků. In HALUZÍK, M., RYCHLÍK, I. (Eds), Léčba diabetiků s onemocněním ledvin a jater. Praha : Mladá fronta, 2012.
5. BOUČEK, P. Diabetická nefropatie. Praha : Maxdorf, 2011.
6. ALICIC, RZ., TUTTLE, KR. Novel therapies for diabetic kidney disease. Adv Chron Kid Dis, 2014, 21, p. 121–133.
7. RITZ, E., ZENG, X., RYCHLÍK, I. Diabetic nephropathy. In NUR ELHUDA, M. (Eds), Nur Elhudas´s textbook of Glomerular diseases. 4th ed, Abu Dhabi, 2011, o. 257–296. 8. LV, M., CHEN, Z., HU, G., LI, Q. Therapeutic strategies of diabetic nephropathy: recent progress and future prospectives. Drug Discovery Today, 2014, 1520, p. 1–15. (http://dx.doi.org/10.1016/j.drugdis.2014.10.007 9. De ZEEUW, D., PARVING, HH., BLAI, C., et al. Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan (SONAR): A new enrichment Study Design (poster). Kidney Week, 2014, November 13–16, 2014, Philadelphia.
10. PACKHAM, DK., et al. Sulodexide fails to demonstrate renoprotection in overt type 2 diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol, 2012, 23, p. 123–130.
11. PERGOLA, PE., et al. Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2011, 365, p. 327–336.
12. De ZEEUW, D., AKIZAWA, T., AUDHYA, P., et al. Bardoxolone Methyl in Type 2 Diabetes and Stage 4 Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2013, 369, p. 2492–2503. 13. PARVING, HH., BRENNER, BM., McMURRAY, JJV., et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med, 2012, doi: 10.1056/NEJMoa1208799. 14. CALKIN, AC., GIUNTI, S., JANDELEIT-DAHM, KA., et al. PPAR-alpha and –gamma agonists attenuate diabetic kidney disease in the apolipoprotein E knockout mouse. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21, p. 2399–2405.
15. ISSHIKI, K., HANEDA, M., KOYA, D., et al. Thiazolidinedione compounds ameliorate glomerular dysfunction independent of their insulin-sensitizing action in diabetic rats. Diabetes, 2000, 49, p. 1022–1032.
16. NAKAMURA, T., USHIYAMA, C., SHIMADA, N., et al. Comparative effects of pioglitazone, glibenclamide, and voglibose on urinary endothelin-1 and albumin excretion in diabetes patients. J Diabetes Complications, 2000, 14, p. 250–254.
17. BAKRIS, GL., RUILOPE, LM., McMORN, SO., et al. Rosiglitazone reduces microalbuminuria and blood pressure independently of glycemia in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. J Hypertens, 2006, 24, p. 2047–2055.
18. AGARWAL, R., SAHA, C., BATTIWALA, M., et al. A pilot randomized controlled trial of renal protection with pioglitazone in diabetic nephropathy. Kidney Int, 2005, 68, p. 285–292.
19. SCHNEIDER, CA., FERRANNINI, E., DEFRONZO, R., et al. Effect of pioglitazone on cardiovascular outcome in diabetes and chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol, 2008, 19, p. 182–187.
20. SARAFIDIS, PA., STAFYLAS, PC., GEORGIANOS, PI., et al. Effect of thiazolidinediones on albuminuria and proteinuria in diabetes: a meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2010, 55, p. 835–847.
21. GRAHAM, DJ., OUELLET-HELLSTROM, R., MaCURDY, TE., et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, heart failure, and death in elderly Medicare patients treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA, 2010, 304, p. 411–418. 22. TURNER, RM., KWOK, CS., CHEN-TURNER, C., et al. Thiazolidinediones and associated risk of bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol, 2014, 78, p. 258–273.
23. MARTIN, JH., DEACON, CF., GORRELL, MD., et al. Incretin-based therapies– review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Intern Med J, 2011, 41, p. 299–307.
24. LIU, WJ., XIE, SH., LIU, YN., et al. Dipeptidyl peptidase IV inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin-induced diabetic rats. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 340, p. 248–255.
25. HATTORI, S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Endocr J, 2011, 58, p. 69–73.
26. SAKATA, K., HAYAKAWA, M., YANO, Y., et al. Efficacy of alogliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on glucose parameters, the activity of the advanced glycation end product (AGE) – receptor for AGE (RAGE) axis and albuminuria in Japanese type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev, 2013, 29, p. 624–630.
27. GROOP, PH., COOPER, ME., PERKOVIC, V., et al. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care, 2013, 36, p. 3460–3468.
28. LEHRKE, M., MARX, N., PATEL, S., et al. Safety and tolerability of linagliptin in patients with type 2 diabetes: a comprehensive pooled analysis of 22 placebo-controlled studies. Clin Ther, 2014, 36, p. 1130–1146.
29. MUSKIET, MH., SMITS, MM., MORSINK, LM., et al. The gut-renal axis: do incretinbased agents confer renoprotecton in diabetes? Nat Rev Nephrol, 2014, 10, p. 88–103.
30. VALLON, V. The mechanisms and therapeutic potential of SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus. Annu Rev Med, 2015, 66, p. 255–270.
31. ŠKRTIĆ, M., CHERNEY, DZI. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition and the potential for renal protection in diabetic nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2015, 24, p. 96–103.
32. AIRES, I., CALADO, J. BI-10773, a sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Investig Drugs, 2010, 11, p. 1182–1190.
33. CHERNEY, DZI., PERKINS, BA., SOLEYMANLOU, N., et al. Renal hemodynamic effect of sodium–glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation, 2014, 129, p. 587–597.
34. YALE, JF., BAKRIS, G., CARIOU, B., et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2013, 15, p. 463–473.
35. Clin.trials.gov. CREDENCE. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02065791?term=CREDENCE&rank=2 36. SHARMA, MD. Potential for combination of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015, doi: 10.1111/com.12451.
37. LAI, KN., TANG, SCW. Diabetes and the Kidney. Basel : Karger, 2011.
38. CHAN, GCW., TANG, SCW. Diabetic nephropathy: landmark clinical trials and tribulations. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30, p. 1–10.
39. MAKINO, Y., FUJITA, Y., HANEDA, M. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in progressive kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2014, 24, p. 67–73.
e-mail: ivan.rychlik@gmail.com

Tab. 1 Základní rozčlenění léčebných postupů u diabetické nefropatie
•??výzkumné
– antioxidanty: N-acetyl-cystein, NOx inhibitory atd.
– inhibice proteinkinázy C: ruboxistaurin
– antifibrotická terapie: anti-TGF????protilátky
– inhibitory xantinoxidázy: alopurinol, febuxostat
– modulace chemokiny: anti-CCR2/5
– inhibitory matrix metaloproteináz
•??nové
– inhibitory DPP-4
– inhibitory SGLT-2
– selektivní antagonisté endotelinu
– aktivátory receptoru pro vitamín D
– antagonisté mineralokortikoidního receptoru
• zavedené
– RAS blokátory: ACE-i, ARB
– kontrola krevního tlaku
– kontrola glykémie

Upraveno podle(38)
Zkratky: ACE-i – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu; ARB
– blokátory receptoru 1. typu pro angiotenzin II; CCR2/5 – chemokin receptor
2/5; DPP-4 – dipeptidylpeptidáza 4; RAS – renin angiotenzinový
systém; SGLT-2 – sodium-glucose cotransporter-2; TGF?? – transforming
growth factor beta

Tab. 2 Současné a možné nové léčebné postupy u diabetické nefropatie
•??kontrola rizikových faktorů progrese diabetické nefropatie
– kontrola krevního tlaku a proteinurie
• blokátory RAS (ACEi, ARB)
• antagonisté mineralokortikoidních receptorů
• antagonisté receptoru endotelinu (ET-1)
– kontrola glykémie
• thiazolidindiony (PPAR?? agonisté)
• DPP4 inhibitory (gliptiny)
• SGLT-2 inhibitory (glifloziny)
•?? snížení oxidativního stresu
– snížení ROS (antioxidanty)
– inhibitory aldozoreduktázy (ARIs)
– inhibitory nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfát oxidáz (NOXi)
•?? inhibice proteinkinázy C (PKC)
– ruboxistaurin (RBX)
•?? ovlivnění zánětu
– down-regulace NF-??B (bardoxolon)
– antagonisté CCL2 (receptoru pro chemokin MCP-1)
– blokáda AGE-RAGE systému (pyridoxamin, GLY-230, beraprost
[BPS], sevelamer)
•?? ovlivnění fibrózy (antifibrotická léčba)
– inhibitory TGF-ß
– inhibitory Smad2 fosforylace
•?? ovlivnění multifaktoriální patogeneze
– inhibitory růstových faktorů (TGF-ß, TCGF, PDGF) – animální
experimenty
– pirifenidon (PD)

Upraveno podle(8)
Zkratky: ACE-i – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu; AGE –
advanced glycation end-products; ARB – blokátory receptoru 1. typu pro
angiotenzin II; DPP-4 – dipeptidyl peptidáza 4; NF-kB, nuclear factor-kappa
B; PPAR?? – peroxisome proliferator-activated receptor gamma; RAS
– renin angiotenzinový systém; ROS – reactive oxygen species; SGLT-2 –
sodium–glucose cotransporter-2; TGFß – transforming growth factor beta;
TCGF – T cell growth factor, PDGF – platelet derived growth factor

Tab. 3 Renoprotektivní efekty DPP-4 inhibitorů (gliptinů)
Renoprotekrivní účinky inhibice DPP-4 (nezávislé na mechanismu
zprostředkovaném GLP-1)
• snížení albuminurie
• snížení močového vylučování 8-izoprostanu
• snížení známek fibrózy intersticia
• snížení syntézy prozánětlivých a profibrotických molekul,
infiltrace makrofágů
• snížení hladiny fosforylované Smad2/3, TGF??1, toll-like receptor 4,
NADPH oxidázy a NF-??B

Podle (39)
Zkratky: DPP-4 – dipeptidylpeptidáza 4; GLP-1 – glucagon-like peptid 1,
NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase; NF-??B
– nuclear factor-kappa B; TGFß1 – transforming growth factor beta1

Summary Rychlik, I., Francova, L. Renal-protective potential of new oral antidiabetics Diabetic nephropathy is a clinical syndrome based on specific morphologic and functional changes of the kidneys in patients with diabetes. It occurs as a result of diabetic metabolic disorder and not precisely defined genetic predisposition. Development of kidney disease in patients with diabetes mellitus usually leads to worsened quality of life and development of further complications, especially cardiovascular ones. At the same time, ethical issues come to the forefront, some of them previously unknown in practice (for example discontinuing dialysis treatment, social exclusion, problems associated with self-care inability, etc.). It is thus important to screen patients for nephropathy, to classify it properly and to try to treat it intensely. The standard components of treatment of diabetic nephropathy include lifestyle adjustments, achieving tight metabolic control, i.e. diabetes compensation, blood lipid management, normalisation of blood pressure, and use of drugs from the RAAS blocker group, which have been proven to lower proteinuria and help slower further deterioration of renal function. There are currently many new substances being tested, which show great promise for both primary and secondary prevention of diabetic nephropathy. Among those are new oral antidiabetics (OAD), i.e. DDP-4 inhibitors (gliptins) and SGLT-2 inhibitors (gliflozins). The renal protective effects of PPAR-? agonists (glitazons) seem to be much less significant than it was initially assumed. Among the general renal protective effects of gliptins are improved endothelial function, lowered blood pressure, reduced inflammatory response and delayed atherosclerosis progression; among its specific effects are lowered albuminuria, urinary excretion of 8-isoprostan and lessened signs of insterstitial fibrosis. The main renal protective effect of gliflozins is achieved by lowering glomerular hyper-filtration. Even though the initial results of the studies involving the new OADs show much promise, it is necessary to wait for the results of the currently ongoing large scale studies (CREDENCE). Key words diabetic nephropathy • diabetic kidney disease • oral antidiabetics • renal protection

O autorovi| 1,2Prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA, 1MUDr. Lidmila Francová 1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, II. interní klinika 2Dialyzační středisko FMC Praha – Vinohrady

Obr. 1 Diabetická nefropatie – patogeneze a možnosti ovlivnění progrese ICAM-1 – intracellular adhesion molecule-1, IL-1?? – interleukin-1beta; JAK/STAT – Janus kinases/signal transducer and activator of transcription signal; MCP1 – monocyte chemoattractant protein-1; MMP-2 – matrix metalloproteinase-2; NADPH – nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase; NF-??B, nuclear factor-kappa B; PA – plasminogen activator; PAI-1 – plasminogen activator inhibitor; PKC – protein kinase C; RAAS – renin-aldosterone-angiotensin system; RHoA – regulator of cytokinesis; ROS – reactive oxygen species; TGF?? – transforming growth factor beta; TNF?? – tumor necrosis factor alfa; VEGF – vascular endothelial growth factor Podle(6)
Obr. 2 Schematické znázornění renoprotektivního efektu SGLT-2 inhibitorů A – fyziologický stav reabsorpce natria a glukózy v proximálním tubulu, SGLT-2, normální tubuloglomerulární zpětná vazba, macula densa, průměrný tlak v aferentní arteriole B – stav hyperfiltrace v časných fázích diabetické nefropatie a hyperglykémie: 1/ zvýšení reabsorpce natria a glukózy v proximálním tubulu, 2/ snížení koncentrace natria v macula densa, 3/ porušení tubulo-glomerulární zpětné vazby, 4/ dilatace aferentní arterioly, 5/ navození glomerulární hyperfiltrace C – efekt SGLT-2 inhibice: 1/ inhibice SGLT-2 v proximálním tubulu, 2/ zvýšení koncentrace natria v macula densa, 3/ obnovení tubulo-glomerulární zpětné vazby, 4/ konstrikce aferentní arterioly, 5/ snížení glomerulární hyperfiltrace Podle (32) překreslil Jiří Hlaváček.
Obr. 3 Souhrn renoprotektivního efektu SGLT-2 inhibitorů Podle(31)

Ohodnoťte tento článek!