Renovaskulární hypertenze -u kterých pacientů je indikována revaskularizace?

Prevalence aterosklerotické stenózy renální tepny se u starších lidí stále zvyšuje. Pacienti s aterosklerotickou stenózou renální tepny mají významně vyšší kardiovaskulární mortalitu a morbiditu a zvýšené riziko vývoje terminálního selhání ledvin a měli by být intenzívně léčeni dostupnou konzervativní léčbou (kontrola hypertenze, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisté angiotenzinu, statiny, agregancia).

Souhrn

Retrospektivní analýzy ukázaly příznivý efekt renální revaskularizace na mortalitu i renální funkci. Prospektivní randomizované studie, včetně nedávno publikované studie ASTRAL, ale příznivý vliv renální revaskularizace na kardiovaskulární a renální prognózu nepotvrdily. Rozdíly v efektu renální revaskularizace mezi retrospektivními analýzami a prospektivními randomizovanými studiemi mohou být způsobeny zejména tím, že pacienti s těžkou hypertenzí a progresivní ztrátou renální funkce, kteří by měli z revaskularizace nejvíce profitovat, nebyli do randomizovaných studií zařazeni. Indikace k revaskularizaci by měly být velmi pečlivě zváženy a plošný screening asymptomatických pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny nelze na základě současných informací doporučit.

Summary

Tesař, V. Renovascular hypertension – in which patients revascularization is indicated?

Prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in the elderly is still increasing. Patients with atherosclerotic renal artery stenosis have significantly higher cardiovascular mortality and morbidity and increased risk of developing terminal renal failure and should be intensively treated with available conservative therapy (hypertension control, angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin antagonists, statins, antiaggregate drugs). Retrospective analysis showed a beneficial effect of renal revascularization on mortality and renal function. However, prospective randomized studies, including the recently published study ASTRAL, did not confirm the beneficial effect of renal revascularization on cardiovascular and renal prognosis. Differences in the effect of renal revascularization between retrospective analyses and prospective randomized studies may be attributable mainly to the fact that patients with severe hypertension and progressive loss of renal function, who would mostly benefit from revascularization, were not included in the randomized studies. Indications for revascularization should be very carefully weighed and flat screening of asymptomatic patients with atherosclerotic renal artery stenosis can not be recommended based on current information.

Aterosklerotická stenóza renální tepny -zvyšující se prevalence onemocnění s vysokým kardiovaskulárním a renálním rizikem

Aterosklerotická stenóza renální tepny je časté onemocnění s vysokou roční mortalitou (17 %), která souvisí zejména s dalšími aterosklerotickými změnami v jiných cévních řečištích, které stenózu renální tepny provázejí.(1, 2) Pacienti s aterosklerotickou stenózou renální tepny mají navíc vysoké roční riziko koronární příhody (30 %), srdečního selhání (19 %) a cévní mozkové příhody (18 %) a podstatně menší (3%) roční riziko vývoje terminálního selhání ledvin.(3) Většina z nich se tedy případného selhání ledvin nedožije. Pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny přibývá.

Podle velmi recentní analýzy dat od více než 16 miliónů amerických pacientů starších 66 let(4) stoupla prevalence aterosklerotické stenózy renální tepny v této věkové skupině mezi roky 1992-2004 více než 3krát. Pacienti s hemodynamicky významnou (zúžení luminu tepny o alespoň 70 %) aterosklerotickou stenózou renální tepny jsou zpočátku v důsledku zvýšené produkce reninu v ledvině se stenózovanou tepnou) často hypertenzní a mají zvýšené riziko ztráty renální funkce. Zvýšená tvorba angiotenzinu II v ledvině se stenózovanou tepnou stimuluje spolu s hypoxií tvorbu reaktivních forem kyslíku, prozánětlivých cytokinů (např. TNFalfa, MCP-1) a stimuluje tvorbu a omezuje degradaci extracelulární matrix.(5) Renální poškození u hemodynamicky významné stenózy renální tepny má tedy tendenci k progresi.

Aterosklerotická stenóza renální tepny -indikace k revaskularizaci?

Hemodynamicky významná stenóza renální tepny je stále častou indikací k revaskularizaci (perkutánní transluminální renální angioplastice, v současné době obvykle s implantací stentu), úspěšnost revaskularizace se pohybuje mezi 95-98 %, riziko komplikací je cca 5 % a restenóza se vyvine jen asi u 10 % stentovaných pacientů.(6) Důležitou roli v léčbě pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny ale hraje nepochybně i konzervativní léčba. Mírně se snižující mortalita pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny (asi o 25 % v průběhu desetiletí mezi roky 1992-2004) může souviset jak s časnější diagnózou, tak s příznivým ovlivněním mortality těchto pacientů zlepšenou kontrolou krevního tlaku a medikamentózní léčbou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu.(7) Medikamentózní léčba (statiny) také příznivě ovlivňuje riziko progrese aterosklerotické stenózy renální tepny a renální insuficience.(8)

K event. revaskularizaci jistě nejsou indikováni všichni pacienti s hemodynamicky významnou stenózou renální tepny. Někteří pacienti s hemodynamicky významnou stenózou renální tepny nemají ani hypertenzi ani sníženou renální funkci (stupeň 1 stenózy renální tepny) a značná část pacientů se stenózou renální tepny má sice při normální renální funkci hypertenzi, ta je ale dobře kontrolovatelná medikamentózně (stupeň 2 stenózy renální tepny). K event. revaskularizaci s cílem zlepšit kontrolu těžké (a obtížně medikamentózně kontrolovatelné) hypertenze, event. s cílem zlepšit nebo alespoň stabilizovat renální funkci (zabránit progresi chronické renální insuficience) jsou indikováni pouze pacienti se stupněm 3 stenózy renální tepny, který je charakterizován refrakterní hypertenzí, sníženou renální funkcí, nebo známkami převodnění.(9) Retrospektivní analýza amerických pacientů se stenózou renální tepny ukázala, že pacienti s aterosklerotickou stenózou renální tepny mají sice ve srovnání s věkově srovnatelnými kontrolami cca 2krát vyšší mortalitu, po revaskularizaci je ale mortalita těchto pacientů srovnatelná s kontrolami.(4)

Další doklady pro příznivý prognostický efekt časné revaskularizace aterosklerotické stenózy renální tepny přinesla nedávno publikovaná retrospektivní analýza britských a německých pacientů srovnávající prognózu 561 pacientů časně revaskularizovaných a 347 pacientů léčených konzervativně.(10) Revaskularizace snížila mortalitu o 45 % a revaskularizovaní pacienti měli ve srovnání s pacienty léčenými konzervativně téměř 3krát větší šanci zlepšit renální funkci o alespoň 20 %. Malé randomizované kontrolované studie publikované v posledních patnácti letech(11, 12, 13) ale neprokázaly, že by revaskularizace významně zlepšila prognózu pacientů. Malá statistická síla těchto studií však nevylučovala mírný, ale potenciálně klinicky významný efekt revaskularizace na kontrolu krevního tlaku, vývoj renální funkce a kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. S napětím byly proto očekávány výsledky republikované velké prospektivní randomizované studie ASTRAL.(14)

Studie ASTRAL – největší studie srovnávající revaskularizaci a konzervativní léčbu u pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny

Cílem studie ASTRAL (The Angioplasty and Stenting for Renal Artery Lesions – The ASTRAL investigators, 2009) bylo definitivně rozhodnout, zda má u pacientů se stenózou renální tepny revaskularizace příznivý vliv na renální i kardiovaskulární prognózu. Do studie bylo mezi lety 2000-2007 (zejména ve Velké Británii, ale také v Austrálii a na Novém Zélandu) zařazeno celkem 806 pacientů s anatomicky významnou stenózou (na provedené přímé angiografii, CT angiografii nebo MR angiografii renálních tepen) alespoň jedné renální tepny potenciálně indikovaných k revaskularizaci, u kterých si pacientův lékař nebyl jist, zda by pacient z revaskularizace profitoval. Do studie nebyli zařazeni pacienti indikovaní k chirurgické revaskularizaci, pacienti, u kterých byla vysoká pravděpodobnost potřeby revaskularizace v nejbližších 6 měsících, pacienti, u kterých již revaskularizace pro stenózu renální tepny proběhla v minulosti, a pacienti s neaterosklerotickou stenózou renální tepny.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k revaskularizaci, nebo jen ke konzervativní léčbě. Pacienti byli při randomizaci stratifikováni podle sérového kreatininu, odhadované glomerulární filtrace (podle Cockcrofta a Gaulta), závažnosti stenózy renální tepny, délky ledviny na renální sonografii a rychlosti progrese renální insuficience v posledním roce před randomizací do studie. Rychlá progrese byla definována jako vzestup sérového kreatininu o více než 20 % nebo o více než 100 mikromol/l. U pacientů randomizovaných k revaskularizaci měla být revaskularizace provedena optimálně do 4 týdnů (samotná angioplastika nebo kombinace se stentováním v závislosti na místní praxi) bez opatření k prevenci periferní embolizace do ledvin.(15) Konzervativní léčba záležela opět na místní praxi a zahrnovala obvykle statiny, antiagregancia a optimální kontrolu krevního tlaku. Pacienti byli pravidelně sledováni po dobu až 5 let.

Primárním sledovaným parametrem byla změna renální funkce, která byla hodnocena jako průměrný sklon přímky proložené poměry 1/kreatinin v průběhu doby sledování. Sekundárním sledovaným parametrem byla kontrola krevního tlaku, čas do první renální (nově vzniklé akutní selhání ledvin, zahájení dialyzační léčby, transplantace ledvin, nefrektomie nebo úmrtí související se selháním ledvin) a kardiovaskulární (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, smrt z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace pro anginu pectoris, převodnění nebo srdeční selhání, koronární revaskularizace nebo jiná periferní revaskularizace) události a mortalita. Z hlediska bezpečnosti byly hodnoceny komplikace léčby a jiné závažné příhody v obou větvích studie.

Hlavní výsledky studie ASTRAL

U pacientů randomizovaných k intervenční léčbě se revaskularizace uskutečnila u 83 % pacientů a byla hodnocena jako technicky úspěšná u 95 % z nich (317 pacientů ze 403 pacientů randomizovaných k revaskularizaci). Střední doba do revaskularizace byla 32 dní se širokým rozmezím od 0 do 520 dnů. U 95 % revaskularizovaných pacientů byl rovněž do stenotické renální tepny implantován stent. Ve větvi randomizované ke kon(léčbě byla nakonec provedena revaskularizace u 6 % pacientů po střední době 601 dnů. Střední doba sledování byla 33,6 měsíce, 5 % pacientů bylo ze sledování ztraceno.
Většina do studie zařazených pacientů měla hemodynamicky významnou stenózu renální tepny (59 % pacientů mělo stenózu více než 70 %) nebo významně sníženou renální funkci (sérový kreatinin > 150 mikromol/l mělo 60 % pacientů, průměrný kreatinin byl 179 mmol/l, jen 7 % pacientů vyšší než 300 mmol/l a rychlý pokles glomerulární filtrace v posledním roce před randomizací mělo 12 % pacientů), průměrný věk pacientů byl 70 let (rozmezí 42-88 let), převládali muži (63 %), 20 % pacientů aktivně kouřilo, 55 % pacientů byli bývalí kuřáci, 30 % pacientů byli diabetici, 50 % pacientů mělo v době randomizace ischemickou chorobu srdeční, 40 % ischemickou chorobu dolních končetin, 18 % bylo po cévní mozkové příhodě.

Průměrná proteinurie byla 0,6 g/24 hodin (v širokém rozmezí 0-7,7 g/24 hodin). Průměrný krevní tlak byl 150/76 mmHg, průměrný sérový cholesterol byl 4,7 mmol/l. Průměrná tíže stenózy renální tepny byla 75%, více než 50% byla stenóza u 99 % pacientů a více než 70% u 60 % pacientů. Průměrná délka ledviny byla 9,8 cm. V žádném z těchto parametrů se pacienti randomizovaní k revaskularizaci a konzervativní léčbě nelišili. Během 5letého sledování byl průměrný sklon poměru 1/kreatinin statisticky hraničně menší v revaskularizační větvi (- 0,07 vs. – 0,13 l/mmol/rok, p = 0,06). Během stejné doby byl průměrný sérový kreatinin o 1,6 mmol/l nižší v revaskularizační než v konzervativně léčené větvi (statisticky nevýznamné, p = 0,64). V primárním sledovaném renálním parametru (renální funkce) nebyl statisticky významný rozdíl mezi 317 pacienty, kteří podstoupili úspěšnou revaskularizaci, a 379 pacienty léčenými konzervativně. Statisticky významný rozdíl nebyl zjištěn ani v předem definovaných podskupinách, ani při post-hoc analýze (např. ani ve skupině 103 pacientů s bilaterální stenózou renální tepny větší než 70 % nebo u pacientů s více než 70% stenózou solitární fungující ledviny).

Krevní tlak (systolický i diastolický) klesl během pětiletého sledování v obou skupinách (cca o 7/3 mmHg) bez statisticky významného rozdílu mezi oběma skupinami (systolický krevní tlak byl statisticky nevýznamně – o 1,6 mmHg – nižší v revaskularizační skupině, p = 0,06, rozdíl v diastolickém krevním tlaku byl 0,61 mmHg ve prospěch revaskularizační větve, v tomto případě statisticky významný, p = 0,03). Po roce od zařazení do studie byl počet antihypertenzív ve větvi léčené konzervativně mírně, ale statisticky významně vyšší než ve větvi randomizované k revaskularizaci (2,97 vs. 2,77, p = 0,03). V revaskularizační větvi ale vstupně (47 % vs. 38 %, p = 0,02) i po jednom roce (50 % vs. 43 %, p = 0,05) statisticky významně více pacientů užívalo léky inhibující systém renin-angiotenzin. Ve větvi indikované ke konzervativní léčbě užívalo více pacientů kalciové antagonisty (68 % vs. 61 %, p = 0,05). V ostatních lécích nebyly mezi oběma větvemi významné rozdíly. 76 % pacientů užívalo antiagregrancia, z nich 93 % užívalo aspirin, 80 % pacientů užívala hypolipidemika, z nich 96 % statiny.

Obě větve se nelišily ani v počtu předem definovaných renálních ani kardiovaskulárních příhod, ani v čase do jejich dosažení, ani v celkové mortalitě (během sledování zemřelo 103 vs. 106 pacientů). Akutní selhání ledvin vzniklo v průběhu sledování u 7 % pacientů v revaskularizační větvi a u 6 % pacientů v konzervativní větvi, dialýzu zahájilo v průběhu sledování v obou větvích 8 % pacientů.
Komplikace související s revaskularizací a do 24 hodin po revaskularizaci se vyvinuly u 9 % pacientů (38 komplikací 19 komplikací bylo hodnoceno jako závažných, zahrnovaly: plicní edém a infarkt myokardu u jednoho pacienta, 5 embolizací do ledviny, 4 uzávěry renální tepny, 4 perforace renální tepny, 1 aneuryzma femorální tepny, 3 případy ateroembolizace do periferních cév vedoucí ke gangréně a amputaci prstů či končetin. U některých pacientů se vyvinuly další komplikace (potenciálně související s revaskularizací) do měsíce po revaskularizaci (2 úmrtí ze srdečních příčin, 4 hematomy v tříslech nebo krvácení vyžadující hospitalizaci, 5 případů klinicky významného akutního selhání ledvin, 1 okluze renální tepny).

Jaké jsou indikace revaskularizace aterosklerotické stenózy renální tepny po studii ASTRAL?

Studie ASTRAL je dosud největší studií, která srovnávala u pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny efekt revaskularizace a konzervativní léčby. Studie neprokázala žádný klinicky významný efekt revaskularizace, a to ani na kontrolu krevního tlaku, mortalitu ani na kardiovaskulární a renální prognózu. Minimální (byť statisticky významný) rozdíl v rychlosti progrese renální insuficience ve prospěch revaskularizace je klinicky bezvýznamný. Závěry studie ASTRAL jsou tedy ještě negativnější než metaanalýza(17) tří výše citovaných menších studií, ve kterých bylo sledováno celkem jen 210 pacientů. Ze závěrů vyplývalo, že by revaskularizace mohla mít alespoň mírný efekt na zlepšení kontroly hypertenze (snížení počtu podávaných antihypertenzív). Jaké jsou tedy indikace revaskularizace aterosklerotické stenózy renální tepny po studii ASTRAL?

Podle výsledků randomizovaných kontrolovaných studií tedy zřejmě velmi omezené, velkým problémem ale zůstává, jak vysvětlit rozpory mezi negativními výsledky randomizovaných studií a jednoznačně pozitivním efektem revaskularizace prokázaným v řadě retrospektivních analýz.(4) Je zřejmé, že pacienti s nejtěžšími formami stenózy renální tepny s těžkou refrakterní hypertenzí a progresivním zhoršováním renální funkce, kteří velmi pravděpodobně z revaskularizace profitují, nejsou do randomizovaných studií zařazováni.(6, 16) Do studie ASTRAL byli z etických důvodů zařazováni jen pacienti, u kterých se jejich ošetřující lékař nedomníval, že by jasně profitovali z revaskularizace. Je tedy možné, že někteří pacienti, u kterých se všeobecně (i když nikoli na základě dokladů z randomizovaných studií, takovíto pacienti ale těžko budou někdy do nějaké studie randomizováni) předpokládá, že z revaskularizace profitují (např. pacienti s akutním selháním ledvin nebo prchavými plicními edémy), nebyli do studie zařazeni.

Na druhé straně je zřejmé, že ve studii ASTRAL byli velmi významně zastoupeni pacienti s těžkou (i bilaterální) stenózou renální tepny, sníženou renální funkcí a rychlou progresí renální insuficience v posledním roce před zahájením studie a u žádné z těchto skupin nebyl prokázán významný efekt revaskularizace na jejich prognózu. Je třeba zdůraznit, že zejména starší a menší randomizované kontrolované studie měly řadu dalších závažných nedostatků, zejména velké procento pacientů, kteří byli původně randomizováni do větve konzervativní léčby a sekundárně revaskularizováni (20-44 %) a přesto z hlediska prognózy hodnocení ve větvi konzervativní léčby. Zejména u menších studií také nemusely být při randomizaci dostatečně zohledněny např. komorbidity pacientů (přítomnost diabetu, preexistující kardiovaskulární onemocnění).

Pacienti v obou větvích studie ASTRAL měli průměrný pokles glomerulární filtrace výrazně menší než v některých starších stuzervativní diích.(1) I když by tento nález mohl ukazovat na to, že ve studii ASTRAL byli selektováni pacienti s méně závažným průběhem onemocnění, je pravděpodobnější, že důvodem pomalejší progrese renální insuficience v obou větvích je spíše výrazné zvýšení účinnosti medikamentózní léčby v posledních 10 letech (zejména široké používání statinů) a pro pacienty s aterosklerotickou renální stenózou by měla být dalšími studiemi definována optimální konzervativní léčba, zahrnující antihypertenzíva (inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron), antiagregancia a statiny.

V USA je v současné době revaskularizace prováděna u 16 % pacientů s nově diagnostikovanou aterosklerotickou stenózou renální tepny.(3) Je pravděpodobné, že negativní výsledek studie ASTRAL povede k určitému poklesu těchto intervencí, které jsou u pacientů s kontrolovatelnou hypertenzí a stabilní renální funkcí kromě omezené účinnosti spojeny i s potenciálně závažnými komplikacemi a přídatnými náklady. Pokud nemá zřejmě smysl provádět angioplastiky ani významných asymptomatických aterosklerotických stenóz renálních tepen, je zřejmé, že nemá velký smysl ani provádět jejich screening. K revaskularizaci jsou podle současných doporučení(9) indikováni pacienti, u kterých se nedaří dosáhnout konzervativní léčbou dobré kontroly krevního tlaku, pacienti s progresivním zhoršováním renální funkce při léčbě hypertenze a zejména při podávání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu či antagonistů angiotenzinu a pacienti s opakovanými atakami srdečního selhání, které nelze uspokojivě vysvětlit stupněm systolické dysfunkce levé komory. U pacientů se stabilní renální funkcí, dobrou kontrolou krevního tlaku, limitovaným dožitím v souvislosti s dalšími komorbiditami a anamnézou ateroembolizace při předchozích revaskularizacích by měla být jednoznačně dána přednost konzervativní léčbě. Je možné, že negativní výsledky studie ASTRAL povedou k dalšímu zúžení indikací revaskularizace.

S dalšími doporučeními bude ale jistě vhodné vyčkat na výsledky další velké revaskularizační studie u pacientů s aterosklerotickou stenózou renální tepny (studie CORAL), jejíž výsledky budou k dispozici v roce 2011,(17, 19) a také na dlouhodobý efekt revaskularizace vs. konzervativní léčby aterosklerotické stenózy renální tepny na kardiovaskulární prognózu pacientů (dlouhodobé sledování pacientů zařazených do studií ASTRAL a CORAL).


O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

e-mail: vladimír.tesar@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!