Rizikové faktory žilní trombózy, trombofilie

Souhrn

Žilní trombóza je třetím nejčastějším onemocněním cévního systému. Trombofilie je stav, kdy je u jedince sklon k trombotickým projevům. V posledních letech byla vedle obecných rizikových faktorů popsána řada vrozených (faktor V Leiden, protrombin G20210A, defekt antitrombinu, proteinu C a S) a dalších získaných faktorů (a jejich kombinací), které riziko trombózy zvyšují. Probíhá řada studií zaměřená na rizikové polymorfismy, které se v populaci vyskytují častěji. Zatím ale nebyl identifikován žádný další, který by měl v populaci takovou frekvenci, aby byl vhodný i pro běžnou praxi.

Klíčová slova trombofilie • žilní tromboembolismus • rizikové faktory • faktor V Leiden • protrombin G20210A • defekty přirozených inhibitorů

Summary

Matyskova, M., Bulikova, A. Risk factors of venal thrombosis, thrombophilia Venal thrombosis is the third most common circulatory disease. Thrombophilia is a condition where an individual manifests a tendency to thrombotic symptoms. In recent years, apart from the general risk factors, many congenital factors have been described as well (factor V Leiden, prothrombin G20210A, antithrombin or protein C and s defect), along with many acquired factors (and their combinations), which increase the risk of thrombosis. Many studies are currently focused on certain risky polymorphisms, which appear more frequently in the population. So far no other ones have been identified with sufficient frequency in the population to be interesting for everyday practice.

Key words thrombophilia • venal thromboembolism • risk factors • V Leiden factor • prothrombin G20210A • natural inhibitor defects

Trombofilie je v poslední době často užívané slovo, které se diskutuje nejen v odborných kruzích. Problémem však může být už samo chápání významu tohoto slova. Často se význam termínu trombofilie zužuje pouze na nález vrozených defektů, mnohdy jen přítomnost tzv. leidenské mutace koagulačního faktoru V (faktor V Leiden, FVL), příp. ještě mutace protrombinu G201201A (PT20210A). Bývá opomíjena klinická definice trombofilie a nezohledňují se další uznávané vrozené či získané rizikové faktory (RF) trombózy.
Trombofilie je vrozený nebo získaný defekt hemostázy, který je s největší pravděpodobností příčinou zvýšeného sklonu k trombóze.(1, 2) O trombofilii mluvíme, pokud se trombóza projeví v mladším věku (žilní před 40.–45. rokem věku, arteriální před 35. rokem věku, trombózy u novorozence) – zejména tzv. idiopatická trombóza, pokud je v atypické lokalizaci, migrující, při mnohočetné lokalizaci, recidivách, nebo trombóza kombinovaná, arteriální i žilní. Dále v případě významně pozitivní rodinné anamnézy (projevy u nejbližších příbuzných), u žen při opakovaných ztrátách plodu (tři a více následných samovolných potratů před 10. týdnem gestace, jedno a více úmrtí morfologicky normálního plodu po 10. týdnu gestace), příp. u komplikací těhotenství.(3) Tato klinická definice nás může upozornit na jedince, u kterých je vhodné zvážit laboratorní vyšetření rizikových faktorů. Občas se jako se synonymem trombofilie setkáváme s termínem hyperkoagulace, případně hyperkoagulační stavy.(4) Někdy je tento výraz užíván pouze pro laboratorní nálezy.
Trombóza jako symptom je závažnou komplikací mnoha klinických stavů, nevzniká ale obvykle v důsledku vlivu jednoho rizikového faktoru. Žilní tromboembolismus (VTE) je třetí nejčastější onemocnění cévního systému. Ve vyspělých zemích je incidence VTE cca 1–2 případy na 1000 osob a rok,(5–7) často s chronickými následky.(8) Pojem VTE pokrývá široké spektrum od asymptomatických trombóz lýtkových po klinicky významné hluboké žilní trombózy (DVT), včetně plicní embolie (PE). Zajímavé je, že i přes narůstající poznatky o rizicích trombózy, a tím i lepší možnosti prevence/profylaxe, incidence tromboembolické nemoci neklesá.(9–11) Dosud platilo, že RF pro arteriální a žilní trombózy se většinou liší. Pro VTE jsou to především nádorové onemocnění, chirurgické zákroky, těhotenství a užívání hormonální kontracepce (HAK). Jako genetické RF hlavně žilní trombózy (VT) jsou uznávány faktor V Leiden (FVL), protrombin (PT) G20210A, defekt antitrombinu (AT), proteinu C či S (PC, PS)(12, 13) a vzácná dysfibrinogenémie.(14) Riziko pro rozvoj arteriální trombózy představují především kouření, hypertenze, diabetes, metabolický syndrom a hyperlipidémie.
Epidemiologické studie z posledního desetiletí však ukazují, že řada rizikových faktorů je společná, např. věk či metabolický syndrom,(15–19) a prevence kardiálních potíží snižuje i riziko žilních trombóz. Rizikové faktory žilní trombózy

Patogeneze VTE je vždy komplexní, multifaktoriální. Rizikových faktorů VTE je celá řada. Při vzniku VTE se efekt faktorů endogenních, genetických a faktorů prostředí, které v dané chvíli působí současně, přinejmenším sčítá, často i násobí.(13, 20, 21) Rizikové faktory můžeme dělit na vrozené, smíšené, přechodné a získané (Tab. 1). Vedle řady chorob, které riziko trombózy zvyšují (Tab. 2) a při kterých je nutné zvažovat antitrombotickou profylaxi, rozeznáváme tzv. obecné rizikové faktory trombózy. K těmto patří vedle věku, operace, úrazu či imobilizace, obezity, těhotenství, šestinedělí, HAK a hormonální substituce (HRT) i cestování a trombóza v osobní či rodinné anamnéze.(19–21) Jiné dělení RF je na faktory neovlivnitelné a ovlivnitelné.(21) K neovlivnitelným – a jednomu z nejdůležitějších – patří věk, dále rasa, pohlaví, výška jedinců a krevní skupina v AB0 systému. Mezi tzv. ovlivnitelné RF patří všechna rizika, která jsme schopni ať už léčebně či změnou životního stylu (včetně stravování) ovlivnit – např. obezita.

VĚK

Se stoupajícím věkem riziko VTE stoupá – věk představuje jeden z nejsilnějších a nejčastějších nezávislých rizikových faktorů. Riziko VTE se cca zdvojnásobuje s každou věkovou dekádou. U mladých osob je VTE poměrně vzácná – incidence je udávána < 1 na 10 000 osob a rok (< 5 případů na 100 000 osob a rok u jedinců < 15 let), s věkem stoupá cca o 1 % ročně, až asi na 5–6 případů/1000 obyvatel/rok u 80letých. S věkem stoupá i podíl plicní embolie.(3, 22–24) Data o riziku recidivy v závislosti na věku jsou kontroverzní, některé studie upozorňují na mírně zvýšení riziko, další závislost nenalézají.(6, 8)

POHLAVÍ

Výskyt VTE je také ovlivněn pohlavím. Celková incidence se významně podle pohlaví neliší, pokud se ale porovnává výskyt v jednotlivých věkových skupinách, ukazuje se, že rozdíly jsou významné. Trombóza je častější u žen do věku cca 60 let (předpokládá se, že vlivem těhotenství a užívání hormonů), poté je však častější u mužů.(25) Riziko recidivy trombózy je asi o 60 % vyšší u mužů než u žen.(26) Jiná práce udává riziko recidivy u mužů 2,5krát vyšší oproti ženám v prvních dvou letech po vysazení warfarinu, příp. u mužů 10% riziko recidivy/rok, zatímco u žen 2–5%.(27–29) Příčina není jasná, zvažuje se vliv výšky u mužů(30) nebo např. vliv genetických polymorfismů vázaných na X či Y chromosom. F9 Malmö (rs6048 A>G) je jeden z polymorfismů, který je vázán na X chromosom a je asociován se zvýšeným rizikem DVT. Mechanismus působení však dosud není objasněn.(31, 32) Vyšší muži mají vyšší riziko rozvoje DVT – muži nad 181 cm mají asi 1,99krát vyšší riziko (95% interval spolehlivosti: CI95 1,35; 2,92) VTE oproti mužům < 173 cm. Tento trend nebyl pozorován u žen.(30) Důvod není zcela jasný, jedno z vysvětlení je, že vyšší lidé mají delší nohy a toto představuje vyšší riziko VTE.(33) U vysokých osob se riziko navíc zvyšuje v případě obezity, opět zejména u mužů.(34)

RASA

Incidence trombózy také závisí na rase.(26, 34) Nejvyšší je u černé rasy, a to asi o 30–60 % vyšší v porovnání s rasou bílou. Tento vyšší výskyt je ve všech věkových skupinách, bez ohledu na pohlaví, je i vyšší incidence VTE v souvislosti s těhotenstvím. Obdobně je u černé rasy i vyšší frekvence plicní embolie včetně tzv. idiopatické, je celkově horší průběh.(35) Tang(36) upozorňuje i na skutečnost, že se smrtelné plicní embolie u nehospitalizovaných pacientů černé rasy oproti bílé populaci vyskytují v mladším věku (v průměru o devět let), podobně jako u Hispánců. Nejnižší výskyt VTE je u asijské populace.(7) Vyšší incidence VTE u černé rasy není dosud objasněna – FVL, PT20210A se nalézají výjimečně, častěji se ale vyskytuje zvýšená hladina faktoru (F) VIII a von Willebrandova faktoru (VWF), a to i přes vyšší výskyt krevní skupiny 0;(37) je také popsána nižší hladina proteinu C.(34)

KREVNÍ SKUPINA AB0

Krevní skupina v AB0 systému je opomíjená, i když je nejběžnějším vrozeným RF VTE.(38) Již v r. 1969 zjistili Jick a kol. nižší výskyt KS 0 oproti zdravé populaci ve skupině osob s trombózou a antikoagulační léčbou. Výsledkem kooperativní studie bylo zjištění, že především u žen s trombózou při HAK a v graviditě je výrazně nižší zastoupení krevní skupiny 0 oproti A, lépe oproti ne-0.(39) Následovala řada prací(40–42) tuto skutečnost potvrzujících. Obecně se udává, že osoby se skupinou A, B či AB (ne-0) mají cca 2krát vyšší riziko trombózy oproti osobám s krevní skupinou 0. Tento vliv je pozorován i u arteriálních trombóz.(43, 44) Vrozené trombofilie riziko krevní skupiny dále zvyšují.(43, 45)

Příčina není zcela jasná. Je známo, že osoby s krevní skupinou 0 mají v průměru o 25 % nižší hladinu FVIII a VWF. Rozdíly se zvýrazňují, pokud se nepoužívá dělení pouze dle fenotypu (tj. A, B, AB a 0), ale podle genotypu (tj. AA, AH…).(43) Antigeny A, B a H jsou exprimovány na povrchu mnoha buněk, nejen červených krvinek, ale i na trombocytech, na endotelu a např. i na molekule VWF. Předpokládá se, že se vyskytují v blízkosti vazebného místa pro ADAMTS13 (enzym štěpící VWF) na A2 doméně. A ukazuje se, že antigeny A a B snižují schopnost VWF vázat ADAMTS13, a tím zpomalují jeho štěpení, na rozdíl od antigenu H (fenotypicky krevní skupina 0).(44) Zvýšené riziko ne-0 krevní skupiny však přetrvává i po korekci pro FVIII a VWF.(42) Ukazuje se, že riziko je zřejmě závislé na antigenu 0 (H).(44, 46) V rámci pátrání po dalších RF VTE byly popsány další polymorfismy AB0 genu na chromosomu 9, který zvyšuje riziko trombózy nezávisle na krevní skupině.(47, 48)

VROZENÉ PORUCHY

Mezi neovlivnitelné faktory samozřejmě patří i vrozené mutace/ polymorfismy.

Faktor V Leiden

V Evropě patří mezi nejčastější RF tzv. rezistence na aktivovaný protein C (APCR) v důsledku polymorfismu faktoru V – FVL. Prevalence v populaci je udávána 3–8 %,(49) v ČR 4,5–7 %.(50, 51) Výskyt FVL u etnik mimo bílou rasu je vzácný.(52) Bodová mutace v genu F5 (G1691A) způsobí záměnu aminokyseliny v místě rychlého štěpení faktoru Va (R506Q). FVa je pomaleji štěpen a současně je ovlivněna i funkce FV jako kofaktoru aktivovaného proteinu C při štěpení FVIIIa. Obojí zvyšuje generaci trombinu a posiluje krevní srážení.(18, 53) FVL je balanční polymorfismus s některými výhodami pro své nositele, např. nižší krevní ztráty,(54, 55) bylo popsáno i menší riziko mozkových krvácení.(56) Nevýhodou je, že riziko DVT u heterozygotů je cca 3–8krát vyšší,(13, 21, 57) u homozygotů cca 20–50krát.(12, 58) Klinicky se defekt projevuje většinou distální žilní trombózou (hlavně hlubokou, je popsána i povrchová), která se objevuje hlavně v zátěžových (rizikových) situacích. FVL není RF pro embolii plicní.(59) Riziko recidivy trombózy není zvýšené nebo pouze mírně.(60, 61) FVL nezvyšuje významně riziko arteriálních trombóz s výjimkou mladých žen kuřaček.(62) Řada prací upozornila na to, že sama APCR (vrozená nebo získaná), tj. bez leidenského polymorfismu, zvyšuje riziko

trombózy.(53, 63)

Se získanou APCR se setkáváme např. při užívání HAK, HRT, v těhotenství, u zánětů, nádorových onemocnění, v přítomnosti antifosfolipidových protilátek či zvýšené hladiny FVIII.(53) Haplotyp R2 (HR2) faktoru V, definovaný R2 polymorfismem (4070A>G), mírně snižuje hladinu FV a vyvolává lehkou APCR. Prevalence v populaci je 10–15 %, může intereagovat s FVL s následkem výraznější APCR. Pokud se vyskytuje s FVL, zvyšuje riziko VTE asi 3krát. Sám o sobě zřejmě riziko VTE nezvyšuje.(49, 53)

Protrombin G20210A

U polymorfismu PT G20210A, který se nalézá cca u 6 % jedinců s VT,(64, 65) se vedle 2–3krát vyššího rizika DVT(13) zvyšuje i výskyt EP. PT20210A se také vyskytuje především u bílé rasy a výskyt klesá v Evropě od jihu k severu.(65) PT není považován za RF infarktu myokardu.(66)

Přestože je asociace těchto defektů s VT jasně prokázána, ukazuje se, že většina osob s FVL či PT20201A nikdy v životě trombózu neměla a mít nebude.(57) U osob s negativní rodinnou anamnézou trombóz je riziko VTE menší než u jedinců s pozitivní rodinnou anamnézou.(12, 57, 58)

Defekty antitrombinu, proteinu C a S

Podobně jako FVL či PT20210A je i většina defektů přirozených inhibitorů (AT, PC, PS) dominantně dědičná. I tyto defekty jsou primárně sdruženy s žilními trombózami hlavně dolních končetin včetně plicní embolie (PE).(59) Klinická manifestace a její tíže vždy závisí na typu poruchy. Defekty se dělí na dva základní typy: typ I je vlastní nedostatek s proporcionálně sníženou inhibiční aktivitou i antigenem (kvantitativní); typ II je funkční (kvalitativní) defekt – je porušena aktivita, koncentrace proteinu bývá v normě. U jednotlivých defektů se setkáváme s velkou heterogenitou projevů, typ I má většinou těžší a časnější projevy.(14, 67) Antitrombin (SERPINC1) je inhibitor serinových proteáz, který blokuje především trombin a FXa zejména v přítomnosti heparinu a jemu podobných látek. Typ II se dělí na tři podtypy, podle poruchy funkčního místa – porucha reakčního místa (RS), místa pro vazbu heparinu (HBS) a pleiotropní defekt. Klinicky se jeho defekt projevuje trombózami hlubokých žil hlavně dolních končetin a plicní embolií, ev. atypickou lokalizací trombóz (trombózy splanchniku, mozkových splavů).(1, 68, 69) Riziko trombózy je udáváno různě – 8–19krát,(1,14, 61, 68) závisí na typu defektu; zejména některé typy I patří k těžkým rizikovým faktorům. První manifestace se u některých jedinců objevují v období puberty, obvykle bez zjevné příčiny nebo po lehčím úraze, u žen v těhotenství a šestinedělí, při užívání HAK. Riziko trombózy je v dětství malé a významně stoupá kolem 20. roku věku.(67) Většina nositelů defektu AT má první projevy trombózy do 50 let věku, medián je udáván cca 28 let.(61) I když defekt antitrombinu není řazen mezi RF arteriálních trombóz, upozorňují nově někteří autoři na možnost zvýšení rizika nejen trombóz žilních, ale i arteriálních, např. u antitrombinu Cambridge II (A384S).(70, 71) Základní koagulační vyšetření je v normě, defekt zjistíme přímým stanovením AT. U podezření na vrozený defekt je vhodné i stanovení antigenu. Jak se ukazuje, některé variantní antitrombiny nemusí být při běžném vyšetření zjistitelné. Aktivita při použití reagencie na bázi anti-Xa aktivity i anti-IIa aktivity může dávat výsledky ve fyziologických mezích. Proto při důvodném podezření na defekt je nezbytné molekulárněgenetické vyšetření s cílem nalezení kauzální mutace.(70, 72) V případě snížení aktivity antitrombinu je nutné jeho stanovení zopakovat mimo akutní stav, protože antitrombin je negativní reaktant akutní fáze. Získaný defekt antitrombinu vídáme např. u polytraumat, sepse, hepatopatie, při nefrotickém syndromu, při podávání heparinu.(67) Protein C a S, vitamín K-dependentní faktory, jsou další důležité přirozené inhibitory krevního srážení. Klinicky se jejich defekt může projevit již v dětství; bývají žilní trombózy hlavně dolních končetin, ale i trombózy v netypických místech (horní končetiny) včetně žil povrchových, jsou popsány i tepenné trombózy.(68,73) U homozygotních jedinců se defekt v raném dětství může projevit stavem nazvaným „purpura fulminans“. Za příčinu se považují mikrotrombózy kapilár, jejichž následkem dojde k poškození cévní stěny prokrvácením. U dospělých se i u heterozygotů můžeme setkat s kožní nekrózou při podávání kumarinů, opět v důsledku poklesu PC, kdy dochází k mikrotrombózám cév kůže s následnou nekrózou v těchto místech. PC má kratší poločas než většina ostatních faktorů závislých na vitamínu K, a proto se v úvodu podávání kumarinů může takto projevit jeho porucha.(14) Laboratorně je opět základní koagulační vyšetření v normě, defekt zjistíme přímým stanovením obou proteinů. U podezření na vrozený defekt je také vhodné stanovení antigenu, u proteinu S je nutné stanovení i jeho volné frakce. Cca 60 % proteinu S koluje v plazmě navázáno na C4bBP.(74) Proto se vrozené defekty proteinu S dělí na klasický typ I – kvantitativní defekt, typ II – snížení aktivity, ale hladina celkového i volného antigenu je v normě (kvalitativní), a typ III, kdy je snížení aktivity a volného proteinu S, ale normální celkový

protein.(75)

Vzhledem ke zvýšenému riziku tromboembolické nemoci (TEN) v těhotenství a šestinedělí se zvyšuje riziko i u nositelek všech těchto vrozených poruch.(76, 77, 78) Rizikové je i užívání HAK či HRT.(79) Vzácné jsou vrozené dysfibrinogenémie,(80) které mohou být doprovázeny jak krvácením, tak i trombózami.(81) Prevalence tohoto vrozeného defektu u osob s TEN v anamnéze se odhaduje pod 1 %, prevalence trombózy mezi pacienty s dysfibrinogenémií je neznámá, odhaduje se na 10–20 %.(82)

SMÍŠENÉ RIZIKOVÉ FAKTORY

Mezi RF smíšené etiologie (tj. kombinace vrozené dispozice a získaných faktorů) jsou řazeny zvýšené hladiny koagulačních faktorů, především FVIII, fibrinogenu a také homocysteinu (HHC).
Zvýšená hladina FVIII je nezávislý RF trombózy i její recidivy, relativní riziko (RR) VT je 3krát vyšší při FVIII > 150 % oproti < 150 % a 6krát vyšší, pokud se porovná s FVIII < 100 %. Riziko VTE stoupá o 10 % se vzestupem FVIII o 10 %. Hladina v těchto rodinách není závislá na reakci akutní fáze, je prokázáno minimální kolísání hladiny a rodinná závislost. FVIII zvyšuje i riziko recidivy TEN po první trombotické příhodě.(83–85) V posledních letech se v rámci celogenomových asociačních studií (GWAS = genome-wide association studies) nalezlo několik polymorfismů v jiných genech, příp. jejich kombinací, které hladinu faktoru VIII ovlivňují.(86) Jedná se např. o kombinaci jednonukleotidových polymorfismů (SNP) rs9804128-AG (nalézá se v promotorové oblasti genu IGSF21 – immunoglobulin superfamily, member 21) a rs4784279-AG (IRX3 – Iroquois homeobox gene family). Interakce těchto dvou polymorfismů moduluje hladinu FVIII – nejvyšší je nalézána u nositelů rs9804128-G a rs4784279-A.(87) Zvýšená hladina fibrinogenu je také diskutována jako RF jak arteriálních, tak žilních trombóz.(87, 88) Homocystein je metabolit metioninu, k jeho přeměně jsou jako kofaktory nezbytné vitamíny skupiny B. Příčin vrozené či získané hyperhomocysteinémie je celá řada. Nejčastější vrozenou příčinou jsou defekty enzymů, hlavně cystathion-ß-syntetázy (CBS) a metylen-tetrahydrofolát reduktázy (MTHFR). HHc je spojována s kardiovaskulárním postižením a s hlubokými žilními trombózami.(89, 90) Hladinu homocysteinu významně ovlivňuje strava (vitamíny B), léky, klinický stav, věk a pohlaví. Genetické vyšetření není běžně indikováno. Zejména stále vyšetřované polymorfismy MTHFR C677T a A1298C nejsou rizikovými faktory TEN.(91, 92)

GWAS (CELOGENOMOVÉ ASOCIAČNÍ STUDIE)

Pátrání po vrozených rizikových faktorech trombóz je věnováno v posledních letech velké úsilí. Je vytipováno několik „genů kandidátů“, nalezena řada polymorfismů (SNP), které se v některých studiích ukazují jako sdružené s vyšším rizikem trombóz.
Mezi nově identifikovanými geny, které jsou podezřelé ze zvyšování rizika TEN, jsou i takové, které, podle dosavadních znalostí, nemají přímou souvislost s krevním srážením – např. STAB2 (stabilin 2), CYP4V2, STXBP5 (Syntaxin-binding protein 5 – tomosyn), HIVEP1 (HIV type I Enhancer Binding Protein 1), TC2N (Tandem C2 domains nuclear protein), C4BPB/C4BPA.(31, 93, 94, 95) Nové práce se také zabývají možnými interakcemi mezi jednotlivými polymorfismy. Zatím se zdá být důležitá pouze interakce zvyšující hladiny FVIII.(86, 87) Podobně na genu F11 je popsána řada polymorfismů a jejich haplotypy, které hrají roli při zvýšení rizika VTE.(93) Dosud ale nebyl nalezen další polymorfismus (nebo kombinace), který by byl více rozšířen v populaci či jednoznačně prokazoval zvýšené riziko trombóz. Tyto nálezy proto zatím nejsou vhodné pro klinické využití a nedoporučuje se je vyšetřovat.(95)

OBEZITA, METABOLICKÝ SYNDROM

Mezi ovlivnitelné RF je řazena obezita, která zvyšuje riziko trombózy 2–3krát, více u žen.(96, 97) Obezita je také 2,5–3krát častější u fatálních tromboembolických příhod.(36) Mechanismus není zcela jasný, na zvýšení rizika se zřejmě podílí fyzikální aspekty, zpožděný žilní návrat, biochemické parametry (vyšší koagulační i zánětlivé faktory zejména v rámci metabolického syndromu). Metabolický syndrom je doprovázen dyslipidémií, a tím i endoteliální dysfunkcí a zvýšenou reaktivitou trombocytů, na aktivaci hemostázy se podílí prozánětlivé mediátory typu interleukin-6, TNF-alfa a leptiny uvolňované z tukových buněk.(18, 98) Obezita zůstává RF i v případě nepřítomnosti metabolického syndromu,(18, 19, 97) je i rizikovým faktorem recidivy VTE.(6, 99) Riziko stoupá u žen užívajících HAK(100) a u kuřáků.(19, 101)

KOUŘENÍ

Kouření je nejen RF arteriálních trombóz, ale i nezávislým RF VTE.(101) Ženy kuřačky, pokud současně užívají HAK, mají 8,8krát vyšší riziko VTE (odds ratio – OR 8,79, CI95 5,73–13,49) oproti nekuřačkám bez HAK. Kouření u žen nositelek FVL vede k 5krát vyššímu riziku VTE oproti nekuřačkám bez FVL, pro PT202010 je toto riziko 6krát vyšší.(102)

HAK, HRT

Další ovlivnitelný (a také přechodný) faktor je užívání hormonální kontracepce.(103–105) HAK sama o sobě zvyšuje riziko jak arteriálních, tak venózních trombóz – zejména preparáty tzv. 3. generace (obsahující desogestrel nebo gestoden). Oproti ženám bez HAK je udáváno 2–6krát vyšší relativní riziko VTE.(19) Příčinou jsou zřejmě vícečetné změny hemostázy včetně získané APCR při užívání HAK.(18) Riziko opět stoupá u vrozených defektů, zejména přirozených inhibitorů. V menší míře toto platí i pro HRT.(20, 106, 107) TĚHOTENSTVÍ, ŠESTINEDĚLÍ

Fyziologicky mají ženy v graviditě hyperkoagulační stav. Toto na druhé straně vede ke zvýšenému riziku trombózy (5–10krát vyšší oproti netěhotným), které je nejvyšší ve III. trimestru, zejména cca dva dny před porodem,(19) a následně v šestinedělí (až 60krát vyšší).(78) V případě přidružení dalších faktorů (císařský řez, vyšší věk, obezita, preeklampsie) včetně vrozených, stoupá riziko významně.
Pro FVL v graviditě je udáváno 11–52krát vyšší riziko, 3–31krát pro PT20201A, více než 7–64krát podle typu poruchy pro AT, PC 3,6–7,2krát a protein S cca 5krát u lehkých deficitů.(19) U vrozených defektů je diskutován i jejich vliv na další komplikace v graviditě – zpomalení růstu plodu, preeklampsie, opakované potraty.(19) FVL je rizikový faktor potratů a komplikací až ve II. a III. trimestru, ostatní vrozené defekty po celou dobu gravidity.(108)

OPERACE, ÚRAZ, IMOBILIZACE, INFEKCE A DALŠÍ

Tyto přechodné RF významně zvyšují riziko TEN. Trombózy jsou významnou komplikací pooperačních, poúrazových stavů, případně hospitalizace.(17, 21) Incidence VTE bývá u velkých traumat udávána až 58%, PE je třetí nejčastější příčinou úmrtí do 24 hodin po traumatu.(19) I malá poranění DKK mají vyšší riziko trombóz – OR 5,1. Riziko trombózy při poranění DKK u nositele FVL stoupá až 50krát. Z operací jsou vysoce rizikové zejména velké ortopedické zákroky – i s řádnou profylaxí se VTE objevuje u 1–3 % pacientů.(19, 20) Patofyziologie je komplexní a zřejmě se jedná o kombinaci stázy, uvolnění tkáňového faktoru (aktivace koagulace) a vliv mediátorů zánětů (cytokiny, chemokiny).(18) Podobně i riziko VTE u infekčních chorob je komplexní etiologie.(107)

NÁDOROVÉ ONEMOCNĚNÍ

Nádorové onemocnění, zejména maligní, je doprovázeno řadou primárních i sekundárních projevů z postižených tkání či systémů. Aktivace hemostázy u nádorového onemocnění se podílí i na progresi a metastazování nádoru. Velmi častou komplikací nádorů jsou trombózy, které nejen onemocnění doprovázejí, ale často mu i předcházejí.(109, 110) Je udáváno, že nejčastěji jsou trombózou doprovázeny nádory pankreatu a poté nádory mozkové.(110) Příčiny poruch hemostázy nádorů jsou různé. Vyplývají jednak z vlastního nádorového onemocnění (včetně poruch cévní stěny, nádorové buňky v cirkulaci atd.), jednak z léčby (zavedené centrální žilní katétry, porty, operační výkony, chemoterapie) a také z postižení jater a dalších orgánů (metastázy, toxické působení aj.), infekcí a opakovaných substitucí transfúzními přípravky.(20, 21)

NEDOSTATEK VITAMÍNŮ

Mezi získané RF je řazen i nedostatek vitamínů skupiny B (foláty, B12), většinou ale ve vazbě na HHc.(91) Nedostatek vitamínu B6 ale zvyšuje riziko i bez zvýšené hladiny homocysteinu.(111) Vitamín D (VD) je souhrnný název pro steroidní hormonální prekurzory (označované též jako kalciferoly). Jsou výchozí látkou pro syntézu kalcitriolu, hormonu, který významně ovlivňuje metabolismus vápníku a fosforu. Nově se ukazuje, že receptory pro vitamín D (VDR) jsou přítomny i na buňkách např. kardiomyocytů, cévního endotelu a neuronů.
Nedostatek VD je sdružen s celou řadou chorob – kardiovaskulární i hypertenze, autoimunitní (sclerosis multiplex, revmatoidní artritida), alergie, infekce, diabetes mellitus či metabolický syndrom.(112) Diskutuje se také ovlivnění rizika VTE s klesající hladinou VD(113, 114) a vliv jeho substituce: VD v pravidelné dávce (oproti placebu) neredukuje celkovou incidenci trombóz u žen v menopauze, je však pozorován pokles idiopatických

trombóz.(115)

Incidenci trombózy ovlivňují i naše stravovací návyky. Dieta obsahující více rostlinné stravy a ryb incidenci trombóz také

snižuje.(116)

CESTOVÁNÍ

Cestování trvající déle než 10 hodin zvyšuje pravděpodobnost vzniku VTE asi 2,5–3krát.(117, 118) Jak ukázala studie MEGA, není rozdíl mezi cestováním letadlem či jiným dopravním prostředkem (autobus, vlak, auto). Nejvyšší riziko trombózy je první týden po cestě. Riziko je výrazněji zvýšené u nositelů FV Leiden (OR 8,1), u osob s BMI vyšším než 30 kg/m2 (OR 9,9), u osob vyšších než 190 cm (OR 4,7) či menších než 160 cm (OR 4,9), u žen užívajících HAK (odhadem OR > 20).(119) Je také závislé na hladině koagulačních faktorů (hlavně FII a VIII).(120) Riziko přetrvává i po ukončení cesty – absolutní riziko symptomatické VTE po letu nad čtyři hodiny je do čtyř týdnů 1/4600 letů.(121)

DALŠÍ FAKTORY

Zajímavá je práce, která upozorňuje na variace incidence DVT s maximem v zimních měsících. Nízký atmosférický tlak (každé snížení o 10 milibarů je sdružen s 2,1% zvýšením relativního rizika VT), silný vítr a déšť jsou signifikantně sdruženy s vyšším výskytem DVT o 9–10 dní později.(122) Na zvýšení rizika trombóz se podílí i znečistění ovzduší.(18, 19) Existují práce, které zkoumají vliv pravidelné fyzikální aktivity na riziko VTE.(123) Jako rizikové faktory PE se ukazují i trvalý stres či nižší společenská

třída.(124)

ANTIFOSFOLIPIDOVÉ PROTILÁTKY

Ze získaných rizikových faktorů trombóz je významná přítomnost antifosfolipidových protilátek (APA). Na přítomnost APA je vhodné myslet při trombóze, která vznikla u pacientů s onemocněním zjištěným již dříve a/nebo při léčbě, o nichž je známo, že vedou k indukci APA, u žen při opakované ztrátě plodu, v případě nálezu nejasného prodlouženého aktivovaného tromboplastinového času (APTT) či náhodně zjištěné trombocytopenie obvykle lehkého až středního stupně.(125) Laboratorní vyšetření se provádí podle doporučení Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (ISTH) a zahrnuje několik kroků.(126, 127) Stanovení je velmi náročné i na čas a vyžaduje velkou erudici pracovníků jak při stanovení, tak i při následné interpretaci. Mělo by být prováděno na pracovišti, které má s tímto vyšetřením zkušenosti.(125)

SOMATICKÁ MUTACE JAK2 V617F

Somatická mutace Janusovy tyrozinkinázy 2 (JAK2 V617F) se vyskytuje v různě velké frakci granulocytů periferní krve u drtivé většiny (65–97 %) pacientů s polycythaemia vera (PV), a je jí přisuzován zásadní význam v patogenezi tohoto onemocnění. Mutace se vyskytuje i u 30–57 % pacientů s esenciální trombocytémií a 35–95 % pacientů s chronickou idiopatickou myelofibrózou. Pozitivní nález může signalizovat časné stadium myeloproliferativní nemoci. U nosičů této mutace je obecně vyšší riziko trombóz. Mutace by vždy měla být vyšetřena nejen v případě podezření na myeloproliferaci, ale i při výskytu trombóz v oblasti splanchniku

či mozku.(128–130) PAROXYZMÁLNÍ NOČNÍ HEMOGLOBINURIE

Jedním z opomíjených možných stavů, který může být příčinou trombózy, je paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH). Klinická VTE je u 40 % pacientů s PNH (nepoznaná až u 60 %), u 21 % předchází diagnóze PNH,(131) bývá příčinou smrti u 40–67 % pacientů se známou příčinou úmrtí. Trombózy se mohou objevit kdekoliv, nejčastěji jsou intraabdominální a cerebrální. Patogeneticky se jedná o nekontrolovanou aktivaci komplementu (C5b-9, C5a) s následným poškozením cévního endotelu a aktivací krevních buněk s expresí tkáňového faktoru.(132) NA PNH je nutné myslet u mladých lidí s nevysvětlitelnou trombózou, u atypické trombózy, zejména jsou-li přítomny známky hemolýzy nebo jakákoliv cytopenie.

Hodnocení rizika

RF lze zařadit do skupin podle zvyšování možnosti trombózy na faktory s rizikem vysokým, středním a nízkým.(12, 19, 107) Vysoce rizikové jsou zlomeniny kyčle a dolních končetin, náhrada kloubů (TEP), velké operační zákroky či trauma, poranění míchy, z vrozených stavů potom defekty přirozených inhibitorů. Další, jako FVL, PT20210A či krevní skupiny, se považují za středně rizikové – podobně jako např. artroskopie kolenních kloubů, centrální žilní katétry, chemoterapie, městnavé srdeční selhání, HAK, HRT, malignity, šestinedělí, trombózy v osobní anamnéze. Do nízkého rizika (OR < 2) spadají např. dlouhé cesty, vyšší věk, laparoskopie (např. cholecystektomie), varixy, podle některých autorů i obezita a těhotenství.(133) K odhadu celkového rizika VTE u pacienta nám může pomoci tzv. Capriniho skóre.(107) Jako nejzávažnější z hlediska výskytu trombózy se ukazují některé defekty AT, dále defekty v homozygotní formě (např. FVL) a kombinace poruch.(3) Ale např. i u závažné kombinace, jakou je nedostatek antitrombinu a FVL, závisí riziko trombózy na typu defektu a projevy jsou v rodinách různé. Podobně přítomnost vrozené či smíšené trombofilie a získaného faktoru (např. těhotenství, hormonální kontracepce) může riziko trombózy významně navýšit.(3, 20, 105)

Indikace vyšetření trombofilie

Není žádná absolutní indikace vyšetření trombofilie. Většina osob s laboratorní trombofilií nebude mít v životě trombotickou

příhodu.(134)

Problematice vyšetřování vrozených trombofilních dispozic je věnována řada publikací, většina se k testování staví kriticky.(3, 11, 61) Obecně je přijímáno, že vyšetření na vrozené trombofilie není indikováno u osob nad cca 45 let.(135, 136) Vyšetření vrozené trombofilie je vhodné pouze v případě, že vyšetřovaný bude mít z vyšetření užitek, tj. bude možná lepší prevence v zátěžových situacích.(95) U osob s pozitivní osobní anamnézou VTE nalezený defekt neovlivní léčbu ani její trvání a má velmi malý vliv na intenzitu léčby, příp. recidivu VTE.(136) Vyšetření může být užitečné v trombofilních rodinách, kdy pomůže vytipovat vysoce rizikové jedince, příp. u žen z těchto rodin při zvažování podání HAK.(13, 137) I v těchto případech je ale důležitější sama pozitivní rodinná anamnéza.(95, 138) Délka léčby se vždy bude řídit tíží příhody, tj. klinickým nálezem, souběžnými chorobami, komplikacemi léčby, anamnézou či přídatnými rizikovými faktory (jinak budeme postupovat při trombóze po operaci a jinak u tzv. idiopatické). Delší profylaxe se doporučuje pouze tehdy, pokud první příhoda byla život ohrožující či idiopatická. Při zvažování ukončení léčby je třeba zohlednit nejen aktuální klinický stav, ale i aktuální laboratorní výsledky. (11, 139) Riziko recidivy trombózy je vyšší u osob s reziduální trombózou – průkaz sonograficky po třech měsících léčby.(140) Význam má stanovení D-dimerů, kdy zvýšení může upozornit na vyšší riziko trombózy v případě vysazení antikoagulační léčby,(141, 142) podobně jako zkrácení aktivovaného tromboplastinového testu (APTT).(143) Samotný nález zvýšených D-dimerů u jinak zdravých osob také představuje zvýšení rizika trombózy.(21) Laboratorní trombofilie má vyšší riziko recidivy VTE pouze v případě vysazení antikoagulační léčby po třech měsících. V případě vysazení po jednom roce nehraje vrozená trombofilie v riziku recidivy žádnou roli.(139) Na získané trombofilní stavy je vhodné myslet u pacientů v každém věku a např. přítomnost antifosfolipidových protilátek může v některých případech ovlivnit i léčbu trombózy. Na druhé straně se antifosfolipidové protilátky ve vyšším věku vyskytují s vyšší frekvencí a může být obtížné určit jejich význam.(144)

Laboratorní testy

Diagnostika trombofilie se především opírá o dobře a důkladně odebranou rodinnou a osobní anamnézu. Teprve poté můžeme řádně indikovat laboratorní vyšetření. U osob s trombózou, především tzv. idiopatickou, je nutné vždy vyšetřit krevní obraz k vyloučení hematoonkologického onemocnění – trombóza může být první manifestací akutní leukémie, především promyelocytární, ale i myeloproliferativního syndromu. Např. nález makrocytární anémie může upozornit na nedostatek folátů a vitamínu B12. Zvýšené riziko trombózy může být i při nálezu trombocytózy. Vždy vyšetřujeme základní koagulaci: a) zkrácené APTT,(145) b) prodloužení APTT (patologické inhibitory, např. antifosfolipidové protilátky), c) zvýšený fibrinogen, d) prodloužení trombinového testu může upozornit na dysfibrinogenémii, e) hladinu D-dimerů. V případě podezření na přítomnost antifosfolipidových protilátek je nezbytné provedení vyšetření na specializovaných pracovištích. Dále se testují inhibiční aktivita antitrombinu, proteinu C a S, v případě patologie lze vyšetřit i antigen těchto přirozených inhibitorů. U antitrombinu se zejména v posledních letech opakovaně upozorňuje na necitlivost některých diagnostik vůči defektům typu II.(70, 72) U atypických trombóz především v oblasti splanchniku či mozkových splavů a při podezření na myeloproliferaci je vždy indikováno vyšetření JAK2 polymorfismu.
Při hodnocení výsledků si musíme být vědomi limitací vyšetření a znát řádnou interpretaci výsledků. S výjimkou molekulárněbiologických vyšetření jsou testy ovlivněny akutním stavem (např. pokles AT, zvýšení FVIII), warfarinizací (K-dependentní faktory), ale i novými antitrombotiky (ovlivnění nejen základní koagulace, ale i některá stanovení AT, PC či PS). S výjimkou molekulárněgenetického vyšetření je nezbytné vyšetření provádět, případně opakovat, mimo akutní stav nebo až bude pacient bez antitrombotické léčby.

Závěr

Incidence trombózy u nositelů vrozených defektů je velmi variabilní. Řada nikdy trombózu neměla a mít nebude, a naopak někteří mají těžké trombotické příhody již v mladém věku.
Potvrzuje to multifaktoriální patogenezi trombózy a vzájemného ovlivňování rizikových faktorů (interakce genové, prostředí, ovlivnění věkem). Vyšetření vrozených rizikových faktorů trombózy by mělo být prováděno u mladších jedinců s významně pozitivní rodinou anamnézou.(61) Ve většině případů však nález trombofilního defektu neovlivní léčebné postupy. Sama anamnéza trombotických příhod je indikací k důslednější prevenci/profylaxi v zátěžových situacích. V indikovaných případech by měly být vyšetřeny všechny známé faktory, ne jen polymorfismy FV Leiden či PT20210A. Pacientům je nezbytné poskytnout řádnou informaci o vyšetření, rizicích, možné prevenci/profylaxi a vysvětlit důvod vyšetření. Neměli bychom provádět vyšetření pro vyšetření, kdy neobjasníme význam daného stanovení/nálezu. I u bezpříznakových „pacientů“ (jedná se o zdravé jedince) bychom si vždy měli najít čas na vysvětlení a neměli bychom je bezpředmětně vystrašit.

Použité zkratky

AT – antitrombin APCR – aktivovaný protein C DVT – hluboká žilní trombóza FVL – faktor V Leiden HAK – hormonální kontracepce HHC – homocystein HRT – hormonální substituce PC – protein C PE – plicní embolie PS – protein S PT – protrombin PV – polycythaemia vera RF – rizikové faktory SNP – jednonukleotidové polymorfismy VD – vitamín D VDR – receptory pro vitamín D VT – žilní trombóza VTE – žilní tromboembolismus VWF – von Willebrandův faktor Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracovala v posledních 12 měsících s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. LANE, DA., MANNUCCI, PM., BAUER, KA., et al. Inherited thrombophilia. Part I. Thromb Haemost, 1996, 76, p. 651–652.
2. MIDDELDORP, S. Is thrombophilia testing useful? ASH Education Book, 2011, 1, p. 150–155.
3. MIDDELDORP, S. Evidence-based approach to thrombophilia testing. J Thromb Thrombolysis, 2011, 31, p. 275–281.
4. REMKOVÁ, A. Diagnostic approach to hypercoagulable states. Bratisl Lek Listy, 2006, 107, p. 292–295.
5. WHITE, RH. The epidemiology of venous Thromboembolism. Circulation, 2003, 107, p. I–4–I–8.
6. ZHU, T., MARTINEZ, I., EMMERICH, J. Venous thromboembolism. Risk factors for recurrence. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009, 29, p. 298–310.
7. LIAO, S., WOULFE, T., HYDER, S., et al. Incidence of venous thromboembolism in different ethnic groups, a regional direct comparison study. J Thromb Haemost, 2013, 12, p. 214–219.
8. SCHULMAN, S., LINDMARKER, P., HOLMSTROM, M., et al. Post–thrombotic syndrome, recurrence, and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism

treated with warfarin for 6 weeks or 6 month. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 734–742.
9. SILVERSTEIN, MD., HEIT, JA., MOHR, DN., et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A 25-year population-based study. Arch Intern Med, 1998,158, p. 585–593.
10. HEIT, JA., KOBBERVIG, CE., JAMES, AH., et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum, a 30-year population-based study. Ann Intern Med, 2005, 143, p. 697–706.
11. COPPENS, M., REIJNDERS, JH., MIDDELDORP, S., et al. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 1474–1477.
12. ROSENDAAL, FR., REITSMA, PH. Genetics of venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2009, (Suppl. 1), p. 301–304.
13. MAZZOLAI, L., DUCHOSAL, MA. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism, Critical evaluation of the clinical implications of screening. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007, 34, p. 483–488.
14. KHAN, S., DICKERMAN, JD. Hereditary thrombophilia. Thromb J, 2006, 4, p. 15. 15. AGENO, W., BECATTINI, C., BRIGHTON, T., SELBY, R., KAMPHUISEN, PW. Cardiovascular Risk Factors and Venous Thromboembolism. A Meta-Analysis. Circulation, 2008, 117, p. 93–102.
16. LOWE, GDO. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Brit J Haematol, 2008, 140, p. 488–495.
17. GOLDHABER, SZ. Risk factors for venous thromboembolism. JACC, 2010, 56, p. 1–7. 18. MARTINELLI, I., BUCCIARELLI, P., MANNUCCI, PM. Thrombotic risk factors, basic pathophysiology. Crit Care Med, 2010, 38(2 Suppl), p. S3–S9.
19. PREVITALI, E., BUCCIARELLI, P., PASSAMONTI, SM., MARTINELLI, I. Risk factors for venous and arterial thrombosis. Blood Transfus, 2011, 9, p. 120–138.
20. ROSENDAAL, FR. Venous thrombosis, the role of genes, environment, and behaviour. ASH Education Book, 2005, 1, p. 1–12.
21. CUSHMAN, M. Epidemiology and Risk Factors for venous thrombosis Semin Hematol, 2007, 44, p. 62–69.
22. SILVERSTEIN, RL., BAUER, KA., CUSHMAN, M., et al. Venous thrombosis in the elderly, more questions than answers. Blood, 2007, 110, p. 3097–3101.
23. SPENCER, FA., GORE, JM., LESSARD, D., et al. Venous thromboembolism in the elderly. A community–based perspective. Thromb Haemost, 2008, 100, p. 780–788. 24. ENGBERS, MJ., van HYLCKAMA VLIEG, A., ROSENDAAL, FR. Venous thrombosis in the elderly, incidence, risk factors and risk groups. J Thromb Haemost, 2010, 8, p. 2105–2112.
25. NAESS, IA., CHRISTIANSEN, SC., ROMUNDSTAD, P., et al. Incidence and mortality of venous thrombosis, a population–based study. J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 692–699.
26. WHITE, RH., DAGER, WE., ZHOU, H., MURIN, S. Racial and gender differences in the incidence of recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2006, 96, p. 267–273.
27. KYRLE, PA,, MINAR, E., BIALONCZYK, C., et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2558–2563.
28. BAGLIN, T., LUDDINGTON, R., BROWN, K., BAGLIN, C. High risk of recurrent venous thromboembolism in men. J Thromb Haemost, 2004, 2, p. 2152–2155.
29. ROACH, REJ., CANNEGIETER, SC., LIJFERING, WM. Differential risk in men and women for first and recurrent venous thrombosis, the role of genes and environment. J Thromb Haemost, 2014, 12, p. 1593–1600.
30. BRAKKAN, SK., BORCH, KH., MATHIESEN, EB., et al. Body height and risk of venous thromboembolism. The Tromso Study. Am J Epidemiol, 2010, 171, p. 1109–1115. 31. BEZEMER, ID., BARE, LA., DOGGEN, DJ., et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA, 2008, 299, p. 1306–1314.
32. BEZEMER, ID., ARELLANO, AR., TONG, CH., et al. F9 Malmö, factor IX and deep vein thrombosis. Haematologica, 2009, 94, p. 693–699.
32. LUTSEY, PL., CUSHMAN, M., HECKBERT, SR., TANG, W., FOLSOM, AR. Longer legs are associated with greater risk of incident venous thromboembolism independent of total body height, The Longitudinal Study of Thromboembolism Etiology (LITE). Thromb Haemost, 2011, 106, p. 113–120.
33. BORCH, KH., NYEGAARD, C., HANSEN, JB., et al. Joint effects of obesity and body height on the risk of venous thromboembolism. The Tromso Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011, 31, p. 1439–1444.
34. ZAKAI, NA., McCLURE, LA. Racial differences in venous thromboembolism. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 1877–1882.
35. BUCKNER, TW., KEY, NS. Venous thrombosis in Black. Circulation, 2012, 125, p. 837–839.
36. TANG, Y., SAMPSON, B., PACK, S., et al. Ethnic differences in out of-hospital fatal pulmonary embolism. Circulation, 2011, 123, p. 2219–2225.
37. FANG, CH., COHEN, HW., BILLETT, HH. Race, ABO Blood type and VTE Risk: Not black and white. Transfusion, 2013, 53, p. 187–192.
38. DENTALI, F., SIRONI, AP., AGENO, W., et al. Non-O blood type is the commonest genetic risk factor for VTE, results from a meta-analysis of the literature. Semin Thromb Hemost, 2012 Jul. 38, p. 535–548.
39. JICK., H., SLONE, D., WESTERHOLM, B., et al. Venous thromboembolic disease and ABO blood group type. A cooperative study. Lancet, 1969, 1, p. 539–542.
40. WAUTRECHT, JC., GALLE, C., MOTTE, S., et al. The role of ABO Blood groups in the incidence of deep vein thrombosis. Thromb Haemost, 1998, 79, p. 688–689. 41. MATÝŠKOVÁ, M., ZAVŘELOVÁ, J., PEJCHALOVÁ, A., et al. Krevní skupiny AB0 a faktor V Leiden. Čas lék čes, 2002, 141, p. 146–151.
42. OHIRA, T., CUSHMAN, M., TSAI, MY., et al. ABO blood group, other risk factors and incidence of venous thromboembolism, the Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology (LITE). J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 1455–1461.
43. WU, O., BAYOUMI, N., VICKERS, MA., CLARK, P. ABO(H) blood groups and vascular disease, a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 62–69.
44. ZHOU, S., WELSBY, I. Is ABO blood group truly a risk factor for thrombosis and adverse outcomes? World J Cardiol, 2014, 6, p. 985–992.
45. SPIEZIA, L., CAMPELLO, E., BON, M., et al. ABO blood groups and the risk of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Blood Transfus, 2013, 11, p. 250–253.
46. FRANCINI, M., MAKRIS, M. Non-O blood group: an important genetic risk factor for venous thromboembolism. Blood Transfus, 2013, 11, p. 164–165.
47. HEIT, JA., CUNNINGHAM, JM., PETTERSON, TM., et al. Genetic variation within the anticoagulant, procoagulant, fibrinolytic and innate immunity pathways as risk factors for venous thromboembolism. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 1133–1142.
48. HEIT, JA., ARMASU, SM., ASMANN, JW. A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q. J Thromb Haemost, 2012, 10, p. 1521–1531.
49. KUJOVICH, JL. Factor V Leiden thrombophilia. Genet Med, 2011, 13, p. 1–16.
50. MATÝŠKOVÁ, M., PASEKA, J., VORLOVÁ, Z., et al. Prevalence of factor V Leiden mutation in healthy women. In SCHARRER, I., SCHRAMM, W. 29. Hämophilie – Symposion Hamburg 1998. Springer 1999, p. 309–311.
51. KVASNIČKA, T., HÁJKOVÁ, J., BOBČÍKOVÁ, P., et al. The Frequencies of Six Important Thrombophilic Mutations in a Population of the Czech Republic. Physiol Res, 2014, 63, p. 245–253.
52. FRANCO, FR., ELION, J., SANTOS, SEB., et al. Heterogeneous ethnic distribution of the factor V Leiden mutation. Gen Mol Biol, 1999, 22, p. 143–145.
53. CASTOLDI, E., ROSING, J. APC resistance, biological basis and acquired influences. J Thromb Haemost, 2010, 8, p. 445–453.
54. LINDQVIST, PG., ZÖLLER, B., DAHLBÄCK, B. Improved hemoglobin status and reduced menstrual blood loss among female carriers of factor V Leiden – an evolutionary advantage? Thromb Haemost, 2001, 86, p. 1122–1123.
55. DONAHUE, BS., GAILANI, D., HIGGINS, MS., et al. Factor V Leiden protects against blood loss and transfusion after cardiac surgery. Circulation, 2003, 107, p. 1003–1008. 56. CORRAL, J., INIESTA, JA., GONZÁLEZ-CONEJERO R., et al. Polymorphism of clotting factors modify the risk for primary intracranial hemorrhage. Blood, 2001, 97, p. 2979–2982.
57. HEIT, JA., SOBELL, JL., LI, H., SOMER, SS. The incidence of venous thromboembolism among Factor V Leiden carriers, a community-based cohort study. J Thromb Haemost, 2005, 3, p. 305–311.
58. JUUL, K., TYBJAERG-HANSEN, A., SCHNOHR, P., NORDESTGAARD, BG. Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med, 2004, 140, p. 330–337.
59. ROSSI, E., ZA, T., CIMINELLO, A., et al. The risk of symptomatic pulmonary embolism due to proximal deep venous thrombosis differs in patients with different types of inherited thrombophilia. Thromb Haemost, 2008, 15, p. 1030–1034.
60. HO, WK., HANKEY, GJ., QUINLAN, DJ., EIKELBOOM, JW. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia. Arch Intern Med, 2006, 166, p. 729–736.
61. LIJFERING, WM., BROUWER, JLP., VEEGER, NJGM., et al. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis, results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives. Blood, 2009, 113, p. 5314–5322.
62. ROSENDAAL, FR., SISCOVICK, DS., SCHWARTZ, SM., et al. Factor V Leiden (Resistance to Activated Protein C) Increases the Risk of Myocardial Infarction in Young Women. Blood, 1997, 89, p. 2817–2821.
63. DE VISSER, MCH., ROSENDAAL, FR., BERTINA, MR. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood, 1999, 93, p. 1271–1276.
64. POORT, SR., ROSENDAAL, FR., REITSMA, PH., BERTINA RM. A common genetic variation in the 3’– untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood, 1996, 88, p. 3698–3703.
65. ROSENDAAL, FR., DOGGEN, CJM., ZIVELIN, A., et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost, 1998, 79, p. 706–708. 66. RIDKER, PM., HENNEKENS, HCH., MILETICH, JP. G20210A Mutation in Prothrombin Gene and Risk of Myocardial Infarction, Stroke, and Venous Thrombosis in a Large Cohort of US Men. Circulation, 1999, 99, p. 999–1004.
67. PATNAIK, MM., MOLL, S. Inherited antithrombin deficiency, a review. Haemophilia, 2008, 14, p. 1229–1329.
68. MARTINELLI, I., MANNUCCI, PM., De STEFANO, V., et al. Different Risks of Thrombosis in Four Coagulation Defects Associated With Inherited Thrombophilia, A Study of 150 Families. Blood, 1998, 92, 7, p. 2353–2358.
69. MARTÍNEZ, I., JOHNSON, DJD., YAMASAKI, M. Type II antithrombin deficiency caused by a large in–frame insertion: structural, functional and pathological relevance. J Thromb Haemost, 2012, 10, p. 1859–1866.
70. CORRAL, J., HERNANDEZ-ESPINOSA, D., SORIA, JM., et al. Antithrombin Cambridge II (A384S), an underestimated genetic risk factor for venous thrombosis. Blood, 2007, 109, p. 4258–4263.
71. ROLDÁN, V., ORDONEZ, A., MARÍN, F., et al. Antithrombin Cambridge II (A384S) supports a role for antithrombin deficiency in arterial thrombosis. Thromb Haemost, 2009, 101, p. 483–486.
72. KRISTENSEN, SR., RASMUSSEN, B., PEDERSEN, S., BATHUM L. Detecting antithrombin deficiency may be a difficult task – more than one test is necessary. J Thromb Haemost, 2007, 5, p. 617–618.
73. MAHMOODI, BK., BROUWER, J-LP., VEEGER, NJGM., van der MEER, J. Hereditary deficiency of protein C or protein S confers increased risk of arterial thromboembolic events at a young age. Results from a large family cohort study. Circulation, 2008, 118, p. 1659–1667.
74. MAURISSEN, LF., THOMASSEN, MC., NICOLAES, GA., et al. Re-evaluation of the role of the protein S–C4b binding protein complex in activated protein C catalyzed factor Va-inactivation. Blood, 2008, 111, p. 3034–3041.
75. LIJFERING, WM., MULDER, R., Kate, MK. Clinical relevance of decreased free protein S levels, results from a retrospective family cohort study involving 1143 relatives. Blood, 2009, 113, p. 1225–1230.
76. ROBERTSON, L., WU, O., LANGHORNE, P., et al.; for the TREATS Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol, 2005, 132, p. 171–196. 77. POMP, ER., LENSELINK, AM., ROSENDAAL, FR., DOGGEN, CJM. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects, risk of venous thrombosis in the MEGA Study. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 632–637.
78. DULÍČEK, P., MALÝ, J., KALOUSEK, I., et al. Výskyt venózního tromboembolizmu u žen s Leidenskou mutací v souvislosti s graviditou a šestinedělím. Čes Gynekol, 2005, 70, s. 133–138.
79. VAN VLIJMEN, EFW., BROUWR, JLP., VEEGER, NJGM., et al. Oral contraceptives and the absolute risk of venous thromboembolism in women with single or multiple thrombophilic defects. Results from a retrospective family cohort study. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 282–289.
80. HAYES, T. Dysfibrinogenemia and thrombosis. Arch Pathol Lab Med, 2002, 126, p. 1387–1390.
81. KOTLÍN, R., REICHELTOVÁ, Z., MALÝ, M., et al. Two cases of congenital dysfibrinogenemia associated with thrombosis – Fibrinogen Praha III and Fibrinogen Plzeň. Thromb Haemost, 2009, 102, p. 479–486.
82. HAVERKATE, F. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Thromb Haemost, 1995, 73, p. 151–161.
83. KAMPHUISEN, PW., EIKENBOOM, JCJ., BERTINA, RM. Elevated Factor VIII levels and the risk of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21, p. 731–738. 84. KYRLE, PA., MINAR, E., HIRSCHLM, M, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2000, 343, p. 457–462. 85. LEGNANI, C., COSMI, B., CINI, M., et al. High plasma levels of factor VIII and risk of recurrence of venous thromboembolism. Br J Haematol, 2004, 124, p. 504–510. 86. MORANGE. PE, SAUT, N., ANTONI, G., et al. Impact on venous thrombosis risk of newly discovered gene variants associated with FVIII and VWF plasma level. J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 229–231.
87. GRELICHE, N., GERMAIN, M., LAMBERT, JCH., et al. A genome-wide search for common SNP x SNP interactions on the risk of venous thrombosis. BMC Medical Genetics, 2013, 14, p. 36–42.
88. ARIËNS, RA. Elevated fibrinogen causes thrombosis. Blood, 2011, 117, p. 4687–4688. 89. HYÁNEK, J., DUBSKÁ, L., PEJZNOCHOVÁ, H., et al. Hyperhomocysteinémie – nepoznané, nepoznatelné a zanedbané. Clin Biochem Metab, 2009, 2, p. 83–92.
90. KOTTKE-MARCHANT K., GREEN, R., JACOBSEN, DW., et al. High plasma homocystein, a risk factor for arterial and venous thrombosis in patients with normal coagulation profiles. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis, 1997, 3, p. 239–244.
91. OGER, E., LACUT, K., LE GAL, G. Hyperhomocysteinemia and low B vitamin levels are independently associated with venous thromboembolism, results from the EDITH study, a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 793–799. 92. FREDERIKSEN, J., JUUL, K., GRANDE, P., et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (C677T), hyperhomocysteinemia, and risk of ischemic cardiovascular disease and venous thromboembolism: prospective and case–control studies from the Copenhagen City Heart Study. Blood, 2004, 104, p. 3046–3051.
93. BEZEMER, I., BARE, LA., ARELLANO, AR., REITSMA, PH., et al. Update analysis of gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA, 2010, 303, p. 421–422. 94. GERMAIN, M., SAUT, N., GRELICHE, N., et al. Genetics of venous thrombosis, Insight from a new genome wide association study. PLoS ONE, 2011, 6, e25581.
95. MORANGE, PE., TRÉGOUËT, DA. Current knowledge on the genetics of incident venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2013, 11(Suppl. 1), p. 111–121.
96. STEIN, PD., BEEMATH, A., OLSON, RE. Obesity as a risk factor in venous thromboembolism. Am J Med, 2005, 118, p. 978–980.
97. AGENO, W., PRANDONI, P., ROMUALDI, E., et al. The metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis, a case-control study. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 1914–1918. 98. ALESSI, MCH., JUHAN-VAGUE, I. Metabolic syndrome, Haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost, 2008, 99, p. 995–1000.
99. EICHINGER, S., HRON, G., BIALONCZYK, C., et al. Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med, 2008, 168, p. 1678–1683. 100. ABDOLLAHI, M., CUSHMAN, M., ROSENDAAL, FR. Obesity, risk of venous thrombosis and the interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost, 2003, 89, p. 493–498.
101. CHENG, YJ., LIU, ZH., YAO, FJ., et al. Current and former smoking and risk for venous thromboembolism, A systematic review and meta–analysis. PLoS Med, 2013, 10, e1001515.
102. POMP, ER., ROSENDAAL, FR., DOGGEN, CJM. Smoking increases the risk of venous thrombosis and acts synergistically with oral contraceptive use. Am J Hematol, 2008, 83, p. 97–102. 103. CUSHMAN, M., GLYNN, RJ., GOLDHABER, SZ., et al. Hormonal factors and risk of recurrent venous thrombosis, the prevention of recurrent venous thromboembolism trial. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 2199–203.
104. Van VLIJMEN, EF., BROUWER, JL., VEEGER, NJ., et al. Oral contraceptives and the absolute risk of venous thromboembolism in women with single or multiple thrombophilic defects, results from a retrospective family cohort study. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 282–289.
105. BLANCO-MOLINA, Á., TRUJILLO-SANTOS, J., TIRADO, R., et al. Venous thromboembolism in women using hormonal contraceptives. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost, 2009, 15, p. 478–482.
106. CANONICO, M., PLU-BUREAU, G., LOWE, GD., SCARABIN, PY. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Br Med J, 2008, 336, p. 1227–1231.
107. CAPRINI, JA. Update on: Risk factors for venous thromboembolism. Am J Med Update, 2005, 224, p. 3–10.
108. KIST, WJ., JANSSEN, NG., KALK, JJ., et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes – a confounded problem! Thromb Hameost, 2008, 99, p. 77–85. 109. LEE, AYY. Thrombosis in cancer: an update on prevention, treatment, and survival benefits of anticoagulants. ASH Education Book 2010, 1, p. 144–149.
110. HORSTED, F., WEST, J., GRAINGE, J. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med, 2012, 9, e1001275. 111. HRON, G., LOMBARDI, R., EICHINGER, S., et al. Low vitamin B6 levels and the risk of recurrent venous thromboembolism. Haematologica, 2007, 92, p. 1250–1253. 112. TARGHER, G., PICHIRI, I., LIPPI, G. Vitamin D, thrombosis and hemostasis, more than skin deep. Semin Thromb Hemost, 2012, 38, p. 114–124.
113. BRONDUM-JACOBSEN, P., BENN, M., TYBJAERG-HANSEN, A., et al. 25-hydroxyvitamin D concentrations and risk of venous thromboembolism in the general population with 18,791 participants. J Thromb Haemost, 2013, 11, p. 423–431.
114. KHADEMVATANI, K., SEYYED– MOHAMMADZAD, MH., AKBARI, M., et al. The relationship between vitamin D status and idiopathic lower–extremity deep vein thrombosis. Int J Gener Med, 2014, 7, p. 303–309.
115. BLONDON, M., RODABOUGH, RJ., BUDRYS, N., et al. The effect of calcium plus vitamin D supplementation on the risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2015, 113, p. 999–1009.
116. STEFFEN, LM. Greater fish, fruit, and vegetable intakes are related to lower incidence of venous thromboembolism. The longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Circulation, 2007, 115, p. 188–195.
117. TEN WOLDE, M., KRAAIJENHAGEN, RA., SCHIERECK, J., et al. Travel and the risk of symptomatic venous thromboembolism. Thromb Haemost, 2003, 89, p. 499–505. 118. CHANDRA, D., PARISINI, E., MOZAFFARIAN, D. Meta-analysis, travel and risk for venous thromboembolism. Ann Intern Med, 2009, 151, p. 180–190.
119. CANNEGIETER, SC., DOGGEN, CJM., VAN HOUWELINGEN, HC., et al. Travel-related venous thrombosis, results from a large population-based case control study (MEGA Study). PLoS Med 2006, 3. http://journals.plos.org/plosmedicine/ article?id=10.1371/journal.pmed.0030307 120. KUIPERS, S., CANNEGIETER, SC., DOGGEN, CJM., ROSENDAAL, FR. Effect of elevated levels of coagualtion factors on the risk of venous thrombosis in long-distance travelers. Blood, 2009, 113, p. 2064–2069.
121. KUIPERS, S., SCHREIJER, AJM., CANNEGIETER, SC., et al. Travel and venous thrombosis, a systematic review. J Intern Med, 2007, 262, p. 615–634.
122. BROWN, HK., SIMPSON, AJ., MURCHISON, JT. The influence of meteorological variables on the development of deep venous thrombosis. Thromb Haemost, 2009, 102, p. 676–682.
123. BORCH, KH., HANSEN-KRONE, I., BRAEKKAN, SK., et al. Physical activity and risk of venous thromboembolism. The Tromso Study. Haematologica, 2010, 95, p. 2088–2094.
124. ROSENGREN, A., FREDÉN, M., HANSSON, PO., et al. Psychosocial factors and venous thromboembolism, a long-term follow-up study of Swedish men. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 558–654.
125. BULIKOVÁ, A., ZAVŘELOVÁ, J., PENKA, M. Antifosfolipidový syndrom v roce 2009. Vnitř Lék, 2009, 55, p. 253–262.
126. PENGO, V. A contribution to the debate on the laboratory criteria that define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 1048–1049.
127. TRIPODI, A. More on, criteria to define the antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost, 2008, 6, p. 1049–1050.
128. TONDEUR, S., BOUTRUCHE, S., BIRON-ANDRÉANI, C., SCHVED, JF. Prevalence of the Jak2 V617F mutation associated with splanchnic vein thrombosis. A 10-year retrospective study. Thromb Haemost, 2009, 101, p. 787–789.
129. SHETTY, S., KULKARNI, B., PAI, N., et al. JAK2 mutations across a spectrum of venou thrombosis cases. Am J Clin Pathol, 2010, 134, p. 82–85.
130. FLEISCHMAN, AG., TYNER, JW. Causal role for JAk2 V617F in thrombosis. Blood, 2013, 122, p. 3705–3706.
131. PARKER, CHJ. Management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of complement inhibitory therapy. ASH Education Book, 2011, 1, p. 21–29.
132. HILL, A., KELLY, RJ., HILLMEN, P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 2013, 121, p. 4985–4996.
133. ANDERSON, FA. Jr., SPENCER, FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation, 2003, 107, p. I–9–I–16.
134. HEIT, JA. Thrombophilia. Common Question on laboratory aAssessment and management. ASH Education Book, 2007, 1, p. 127–135.
135. DALEN, JE. Should patients with venous thromboembolism be screened for thrombophilia? Am J Med, 2008, 121, p. 458–463.
136. BAGLIN, T., GRAY, E., GREAVES, M., et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol, 2010, 149, p. 209–220.
137. COUTURAUD, F., LEROYER, CH., TROMEUR, C., et al. Factors that predict thrombosis in relatives of patients with venous thromboembolism. Blood, 2014, 124, p. 2124–2130.
138. ZÖLLER, B., LI, X., SUNDQUIST, J., SUNDQUIST, K. Age-and tender-specific familial risks for venous thromboembolism: a nationwide epidemiological study based on hospitalizations in Sweden. Circulation, 2011, 124, p. 1012–1020.
139. TALIANI, MR., BECATTINI, C., AGNELLI, G., et al. Duration of anticoagulant treatment and recurrence of venous thromboembolism in patients with and without thrombophilic abnormalities. Thromb Haemost, 2009, 15, p. 596–598.
140. PRANDONI, P., PRINS, MH., LENSING, AW., et al. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis, a randomized trial. Ann Intern Med, 2009, 150, p. 577–585.
141. COSMI, B. Value of D-dimer testing to decide duration of anticoagulation after deep vein thrombosis, yes. J Thromb Haemost, 2006, 4, p. 2527–2529.
142. BRUINSTROOP, E., KLOK, FA., VAN DE REE, MA., et al. Elevated D-dimer levels predict recurrence in patients with idiopathic venous thromboembolism, a meta-analysis. J Thromb Haemost, 2009, 7, p. 611–618.
143. LEGNANI, C., MATTAROZZI, S., CINI, M., et al. Abnormally short activated partial thromboplastin time values are associated with increased risk of recurrence of venous thromboembolism after oral anticoagulation withdrawal. Br J Haematol, 2006, 134, p. 227–232.
144. QUÉMÉNEUR, T., LAMBERT, M., HACHULLA, E., et al. Significance of persistent antiphospholipid antibodies in the elderly. J Rheumatol, 2006, 33, p. 1559–1562.
145. TRIPODI, A., CHANTARANGKUL, V., MARTINELLI, I., et al. A shortened activated partial thromboplastin time is associated with the risk of venous thromboembolism. Blood, 2004, 104, p. 3631–3634.

e-mail: m.matyskova@gmail.com

Tab. 1 Rizikové faktory žilní trombózy
Vrozené Smíšené Získané Přechodné
defekt antitrombinu zvýšená hladina FVIII malignity operace, trauma
defekt proteinu C a S hyperhomocysteinémie obezita hospitalizace, imobilizace
FV Leiden zvýšený fibrinogen varixy infekce
protrombin G20210A APC rezistence bez FV Leiden antifosfolipidové protilátky HAK, HRT, další léčebné intervence
krevní skupina AB0 JAK2 V617T těhotenství, šestinedělí
dysfibrinogenémie + Tab. 2 dlouhé cesty
F – faktor; APC – aktivovaný protein C; HAK – hormonální kontracepce; HRT – hormonální substituce

Tab. 2 Klinické stavy častěji doprovázené trombózou
• abnormality cévní stěny a reologie – i ateroskleróza, srdeční
choroby, hypertenze, hyperviskozita včetně paraproteinémie,
hyperlipidémie
• abnormality hemostázy při nefrotickém syndromu, malignitách a d.
• hematologické choroby – např. myeloproliferativní syndrom;
jakákoliv intravaskulární hemolýza vč. např. trombotické
trombocytopenické purpury; paroxyzmální noční hemoglobinurie
• jaterní postižení
• autoimunitní choroby – nejen systémový lupus erythematodes
• endokrinologické choroby – diabetes mellitus, Cushingův syndrom
• neurologické choroby – hlavně doprovázené poruchami hybnosti

O autorovi| MUDr. Miloslava Matýšková, CSc., MUDr. Alena Buliková, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie

Rizikové faktory žilní trombózy, trombofilie
Ohodnoťte tento článek!