Roztroušená skleróza, neuromyelitis optica a antifosfolipidový syndrom z diferenciálnědiagnostického pohledu neurologa

Roztroušená skleróza je autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému, které u většiny pacientů bez léčby způsobuje v průběhu 10–20 let závažnou invaliditu. V dnešní době víme, že včasná léčba může výrazně zpomalit nástup invalidity a zlepšit kvalitu života pacienta. Nasazení adekvátní terapie již v době první klinické manifestace (tzv. klinicky izolovaného syndromu) je jedním z nejdůležitějších momentů, kdy jsme jako lékaři schopni ovlivnit průběh onemocnění.

Souhrn

Stanovení diagnózy roztroušené sklerózy se opírá o průkaz diseminace procesu v prostoru a čase, přičemž je nezbytné vyloučit jiná onemocnění, která mohou způsobit dané klinické příznaky. V tomto článku se zejména soustředíme na odlišení roztroušené sklerózy od dalších dvou syndromů postihujících centrální nervový systém, které svým klinickým obrazem mohou roztroušenou sklerózu napodobit a vést ke stanovení špatné diagnózy, a tedy i léčby. Jedná se o neuromyelitis optica (též známou jako Devicova choroba) a antifosfolipidový syndrom.

Summary

Nytrová, P., Horáková, D., Preiningerová, J., Vaněčková, M., Skáčiková, L., Havrdová, E. Multiple sclerosis, neuromyelitis optica and antiphospholipid syndrome from the differential diagnostic point of view of a neurologist

Multiple sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system which leads to a various range of disability of patients over the course of the disease. Nowadays, early treatment can significantly delay the onset of disability and improve patient‘s quality of life. Initiation of adequate treatment in the time of first clinical manifestations (clinically isolated syndrome) is vital to influence the course of the disease. Diagnosis of multiple sclerosis is based on dissemination in time and space; however, exclusion of other disorders which might manifest with the same clinical signs is of equal importance. In this article, we mainly focus on distinction between multiple sclerosis and other syndromes involving CNS which might, due to their clinical picture, mimic multiple sclerosis and lead to a false diagnosis and treatment. These include neuromyelitis optica (also known as Devic disease) and antiphospholipid syndrome.

Roztroušená skleróza, antifosfolipidový syndrom a neuromyelitis optica jsou onemocnění s odlišnými patogenetickými mechanismy, společným jmenovatelem je podíl imunitního systému v rozvoji choroby. V některých případech je klinický obraz těchto onemocnění shodný a část výsledků paraklinických vyšetření může být opět s překryvným nálezem pro více onemocnění. Proto je pro stanovení správné diagnózy nezbytné jednotlivé informace skládat jako mozaiku, na jejímž konci je ona pomyslná jistota správné diagnózy, a tedy i adekvátní terapie, ze které pacient profituje.

Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS) nejasné etiologie s heterogenním klinickým průběhem a symptomy. RS je nejčastější příčinou invalidity u mladých dospělých. V závislosti na klinickém obraze je RS dělena na formu relaps remitentní (RR), sekundárně progresivní a vzácněji relaps progredientní či primárně progresivní. RR forma je charakterizována atakami (optické neuritidy, mono- či hemiparézy, spastické paraparézy, poruchy čití, sfinkterové obtíže atd.), po nichž následuje úplná nebo parciální úprava. Období mezi atakami bývají různě dlouhá. Asi 2/3 pacientů s RR formou přecházejí do stadia sekundární progrese, kdy dochází k pozvolnému nárůstu invalidity bez přítomnosti relapsů. Asi 10 % pacientů s RS má primárně progresivní průběh, kdy od počátku dochází k postupnému nárůstu invalidity.(1, 2) Onemocnění se většinou manifestuje mezi 20.–40. rokem života.(3) V České republice je prevalence RS asi 170–200 na 100 000 obyvatel. Častější je výskyt u žen v poměru 2–3 : 1.
Byla provedena řada studií snažících se o porozumění patogenezi RS. Předpokládá se výskyt myelin specifických autoagresivních lymfocytů, převážně Th1 a Th17, které jsou po stimulaci na periferii schopny vycestovat za hematoencefalickou bariéru (HEB), kde řadou imunitních mechanismů dochází k demyelinizaci a ztrátě axonů již od počátku onemocnění. Zánětlivá aktivita a degenerativní procesy vedou k vyčerpání rezerv CNS, což se v klinickém obraze manifestuje různým stupněm invalidity.(4, 5, 6, 7)

Diagnostická kritéria pro stanovení roztroušené sklerózy zahrnují vyšetření klinická i paraklinická (zejména magnetickou rezonanci, MR). Jejich hlavním cílem je prokázat diseminaci patologického procesu v prostoru a čase při vyloučení ostatních onemocnění (Obr. 1, 2). Poslední aktualizace kritérií z roku 2010(8) přináší zjednodušení a zrychlení v diagnostickém procesu při zachování jejich senzitivity i specificity (Tab. 1). Jednou z hlavních novinek je možnost diagnostikovat RS již po 1. klinické atace (CIS, clinically isolated syndrom), a to z prvního MR vyšetření v případě, že nález na MR mozku (popř. míchy) naplňuje kritéria diseminace procesu v prostoru a čase. Jako diseminace v prostoru je brána přítomnost alespoň 1 asymptomatické léze ve 2 typických lokalizacích ze 4 (periventrikulárně, juxtakortikálně, v oblasti zadní jámy nebo v míše). Pro potvrzení diseminace v čase je nově akceptována současná přítomnost enhancujících a neenhancujících ložisek na jednom scanu. Pokud nejsou naplněna tato kritéria, je nutno provést další MR s časovým odstupem. Vyšetření mozkomíšního moku je považováno za pomocné kritérium a přispívá k diferenciální diagnostice. Pro vlastní potvrzení diagnózy není potřeba, ale je jasně doporučováno, především pro minimalizaci chybné diagnostiky. Opakovaně je přitom zdůrazněno, že tato kritéria lze použít pouze v případě typického klinicky izolovaného syndromu a při vyloučení jiných diferenciálnědiagnostických možností.(9)

Obr. 1 Mnohočetná hypersignální ložiska v bílé hmotě mozku v sekvenci FLAIR u pacienta s roztroušenou sklerózou

Obr. 2 Intramedulárně lokalizovaná 3 ložiska v T2W obraze v krční míše u pacienta s roztroušenou sklerózou

Tab. 1 Revidovaná McDonaldova diagnostická kritéria roztroušené sklerózy (Polman, 2010)

Doplňující informace můžeme získat vyšetřením zrakových evokovaných poObr. tenciálů (VEP) s typickým prodloužením latence vlny P100 u pacientů, kteří prodělali klinickou či subklinickou ataku optické neuritidy (ON). Další možnost vyšetření zrakového nervu poskytuje metoda optické koherentní tomografie (OCT), která nám poskytuje informaci o tloušťce jednotlivých vrstev sítnice včetně vrstvy retinálních nervových vláken. Měření úbytku vrstvy retinálních nervových vláken není v tuto chvíli součástí standardního vyšetřovacího algoritmu. Zdá se, že nám OCT může poskytnout cennou informaci pro diferenciální diagnostiku ON u pacientů s RS a NMO (Obr. 3), kde pozorujeme rozdíl zejména v rozsahu postižení retinálních nervových vláken, které je mnohem výraznější u pacientů s NMO.

Obr. 3 Výsledek vyšetření optickou koherentní tomografií u pacientky s NMO (v pravém horním rohu je znázorněna papila zrakového nervu, vlevo jsou znázorněny vrstvy sítnice, v pravém dolním rohu je nález sumarizován do výsledného grafu, kde je v jednotlivých kvadrantech znázorněna tloušťka nervových vláken sítnice, zelenou barvou zobrazena norma, červeně hodnoty, kde došlo v důsledku zánětu k poškození a úbytku nervových vláken)

V léčbě roztroušené sklerózy rozlišujeme terapii relapsu, kde lékem volby je použití vysokých dávek kortikoidů (obvykle 3–5 gramů metylprednizolonu), a dlouhodobou terapii tzv. léky modifikujícími průběh choroby, které mají právě rozvoji relapsu zabránit. K těmto lékům ve stručnosti řadíme glatiramer acetát a interferon beta jako léky první volby, v případě selhání terapie se užívá natalizumab nebo léky ze skupiny cytostatik (cyklofosfamid a mitoxantron). Úplný výčet možné terapie RS přesahuje možnosti tohoto sdělení (podrobněji v(3)).

Klinicky izolovaný syndrom

Klinicky izolovaný syndrom (CIS) je definován jako monofázická událost na podkladě zánětlivého demyelinizačního onemocnění CNS. Monofázický průběh představuje jednorázovou klinickou událost s relativně rychlým rozvojem příznaků. Multifokální manifestace je možná, není zde však průkaz diseminace v čase. CIS v převážné většině případů reprezentuje první ataku RS. Pro stanovení rizika definitivní diagnózy RS má zásadní význam vstupní magnetická rezonance mozku. Na základě mono- či multifokální manifestace může být CIS rozdělen do 4 skupin (Tab. 2). Pacienti s CIS typu 1 a 2 mají vyšší pravděpodobnost pozdějšího naplnění definitivní diagnózy RS než pacienti s CIS typu 3. CIS typu 4 se vyskytuje relativně vzácně a tito pacienti vyžadují další sledování k potvrzení či vyloučení RS.(9) V případě CIS musíme v rámci diferenciálnědiagnostických možností zvažovat vždy i další demyelinizační onemocnění, jako jsou neuromyelitis optica nebo akutní diseminovaná encefalomyelitida (ADEM, acute disseminated encephalomyelitis), pro které je typický monofázický průběh obvykle s rozvojem 1–3 týdny po infekci nebo očkování. Mezi typické klinické příznaky u ADEM patří těžší klinický průběh, horečka, bolest hlavy, porucha vědomí, epileptické paroxyzmy, hemiparéza, paraparéza, parézy hlavových nervů a známky kortikálního postižení.

Tab. 2 Klinicky izolovaný syndrom v diferenciální diagnostice RS (Miler, 2008)

Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom (APS) je heterogenní onemocnění manifestující se opakovanými arteriálními nebo venózními trombózami a/nebo poruchami těhotenství charakteru preeklampsie či opakovaných abortů. Charakteristickou laboratorní abnormalitou je opakovaný průkaz tzv. antifosfolipidových protilátek v séru pacienta. Revidovaná kritéria pro APS (Sydney, 2006) vyžadují naplnění minimálně jednoho klinického a jednoho laboratorního kritéria (Tab. 3). Antifosfolipidové protilátky zahrnují: lupus antikoagulans (LA), antikardiolipinové protilátky (aCL) třídy IgG nebo IgM a protilátky proti ß2-glykoproteinu-I (ß2GPI) třídy IgG nebo IgM.(10) Přesná prevalence APS v populaci není známa, antifosfolipidové protilátky jsou detekovatelné u 2–5 % zdravých jedinců, obvykle v nízkém titru bez klinických symptomů, ale jsou asociovány s vyšším kardiovaskulárním rizikem.(11, 12)

Tab. 3 Revidovaná kritéria pro antifosfolipidový syndrom, Sydney, 2006.
APS je charakterizován minimálně jedním klinickým kritériem a jedním laboratorním kritériem.

V případě cévního uzávěru závisí klinický obraz na lokalitě, kde se patologie nachází: od trombózy hlubokých žil dolních končetin, přes infarkt myokardu až po postižení ledvin označované jako aPL-asociovaná nefropatie atd. S antifosfolipidovými protilátkami bývají asociovány poruchy, které nejsou zahrnovány do diagnostických kritérií, jako jsou livedo reticularis, trombocytopenie, chlopenní změny atd., které v případě výskytu mohou být velmi významnými „red flags“ v diferenciálnědiagnostickém postupu, stejně jako znalost orgánových manifestací APS. Neurologická manifestace spadající mezi kritéria APS zahrnuje tranzitorní ischemické ataky či ischemické cévní mozkové příhody (CMP) a trombózy splavů. Kombinace CMP a livedo reticularis je označována jako Snedonnův syndrom. Vzácnou komplikací může být i s APS asociovaná myelopatie (Obr. 5).(10) APS se může vyskytovat u pacientů s jinými autoimunitními chorobami, typicky se jedná o revmatické onemocnění, jako je například systémový lupus erythematodes (SLE). APS se může také vyskytnout jako paraneoplastická komplikace základního onkologického onemocnění. V těchto případech mluvíme o sekundárním APS. Zde je nutné podotknout, že máme také zkušenost s pacientkou léčenou pro NMO, která má sekundární APS. Pokud není přítomno jiné základní autoimunitní onemocnění, mluvíme o primárním antifosfolipidovém syndromu (PAPS).(10, 11, 12)

Obr. 5 Intramedulárně lokalizované hypersignální ložisko v T2W obraze u pacientky s aCL asociovanou myelopatií warfarinizovanou pro primární APS

V patogenezi choroby se předpokládá porucha koagulační homeostázy, i když přesný mechanismus rozvoje trombózy není znám. Jedna z hypotéz předpokládá defekt v apoptóze buněk, které exprimují membránové fosfolipidy, jež váží různé plazmatické proteiny, jako např. ß2GPI. Dochází k formování neoepitopů, které váží autoprotilátky. Oxidovaný ß2GPI je schopen se vázat k aktivovaným dendritickým buňkám a potencovat produkci dalších autoprotilátek. Další z hypotéz předpokládá hyperkoagulační efekt antifosfolipidových protilátek, které nemusí být závislé na ß2GPI. Je to například produkce protilátek proti koagulačním faktorům, jako jsou protrombin, protein C, protein S a annexin. Dále může docházet k aktivaci trombocytů a zvýšení jejich adherence k endotelu. Aktivace komplementu může hrát také významnou roli v patogenezi APS, zejména v případě potratů.(14, 15)

Antifosfolipidové protilátky jsou také detekovány u pacientů s infekčním onemocněním nebo malignitou. Prevalence antifosfolipidových protilátek u pacientů s RS se v jednotlivých studiích liší, nicméně v porovnání s normálními kontrolami je prevalence vyšší, i přes rozdíly ve výsledcích některých studií. Nejčastěji je udávaná hodnota kolem 8 %, převážně v nízkém titru a bez anamnézy trombóz či těhotenských komplikací. S vyšším výskytem antifosfolipidových protilátek se setkáváme u pacientů s neuromyelitis optica, zejména aCL třídy IgM.(13, 16) Nález sérové pozitivity nevyžaduje speciální opatření, nicméně je vhodné vyšetření koagulačních parametrů a posouzení dalších rizik eventuálního hyperkoagulačního stavu. Pokud máme podezření na postižení CNS v rámci APS, je nutné provedení MR mozku a MR angiografie, která nám může znázornit některý z arteriálních uzávěrů, popř. prokáže trombózu splavů či změny odpovídající postižení malých cév (zejména u sekundárního APS v rámci SLE) (Obr. 4, 6). Vyšetření mozkomíšního moku může poskytnout různé výsledky od obrazu postižené hematoencefalické bariéry s elevací bílkoviny v likvoru až přes průkaz OCB, které ale nejsou typické pro pacienty s APS. Důležité je vyšetření séra (plazmy) na antifosfolipidové protilátky v okamžiku klinické manifestace a v případě pozitivního nálezu opakování odběru za 12 týdnů. Součástí krevních testů by měl být i širší screening na autoimunitní onemocnění či screening onkologický.

Obr. 4 Rozsáhlá hyperintenzní ložiska v sekvenci FLAIR ischemické etiologie v okcipitálních lalocích u pacientky s primárním APS

V případě definitivní diagnózy APS je nutné při zvážení rizik nasazení antikoagulační terapie s cílovým INR 2–3. V případě katastrofického antifosfolipidového syndromu byl u několika pacientů prokázán efekt rituximabu (monoklonální protilátka proti molekule CD20 – povrObr. chový znak některých vývojových stadií B-lymfocytů).(17)

Neuromyelitis optica

Neuromyelitis optica (též známá jako Devicova choroba či syndrom) je idiopatické zánětlivé demyelinizační onemocnění CNS, které převážně postihuje zrakový nerv a míchu. Toto onemocnění bylo dlouhá léta považováno za podtyp roztroušené sklerózy.(18) Klinický obraz, laboratorní a imunopatologické poznatky tyto dvě choroby odlišují. NMO představuje přibližně 1 % demyelinizačních onemocnění CNS u indoevropské populace.(19) Častěji jsou postiženy ženy v poměru asi 9 : 1. V 80–90 % případů je průběh onemocnění relaps remitentní, přičemž je typický souběh optické neuritidy (ON) a myelitidy (typicky longitudinálně extenzívní, tzv. LETM).(20) Průkaz vysoce specifického sérového markeru, tzv. NMO imunoglobulinu G (NMO-IgG), též anti-aquaporin 4 protilátek (anti-AQP4 Ab), odlišuje NMO a RS. Tyto protilátky mají vysokou senzitivitu (75–91 %) a specificitu (91–100 %) – v závislosti na metodě detekce protilátek. Za zlatý standard je v detekci protilátek považována metoda nepřímé imunofluorescence na AQP4 transfekovaných buňkách, která prakticky zajišťuje 100% specificitu. Objev NMO-IgG/ anti-AQP4 Ab vedl v roce 2006 k revizi Wingerchukových diagnostických kritérií (Tab. 4).(21)

Tab. 4 Revidovaná Wingerchukova kritéria pro neuromyelitis optica z r. 2006.
Pro stanovení diagnózy NMO je nutné naplnění obou hlavních kritérií a minimálně dvou
ze tří kritérií vedlejších.

V patogenezi NMO předpokládáme přímé působení NMO-IgG/AQP4-IgG. Jedná se o protilátky podtřídy IgG1, které po navázání na cílový antigen spustí komplementovou kaskádu.(22, 23) Aquaporin 4 je transmembránový protein (vodní kanál) koncentrovaný na výběžcích astrocytů, které lemují zevní stranu HEB a významně se podílejí na regulaci osmotické rovnováhy. Zánětlivá ložiska u NMO jsou charakterizována masivní infiltrací makrofágů doprovázenou velkým počtem perivaskulárních granulocytů/eozinofilů, depozicí imunoglobulinů (hlavně IgM) a produktů aktivace komplementu vedoucí až k nekróze tkáně.(23) Dalším z možných mechanismů postižení CNS je mechanismus glutamátové excitotoxicity při snížené koncentraci glutamátového transportéru 1 v membráně astrocytů, který je internalizován společně s AQP4 po navázání NMO-IgG/ anti-AQP4 Ab.(24) NMO-IgG/AQP4 Ab nám také pomáhají definovat tzv. skupinu onemocnění ze širšího spektra NMO poruch („the spectrum disorders of neuromyelitis optica“, NMO SD), kde jsou řazeny pouze recidivující ON nebo LETM s pozitivitou NMO-IgG/anti-AQP4 Ab (Tab. 5).(20)

Tab. 5 Neuromyelitis optica a skupina onemocnění ze širšího spektra NMO poruch (NMO SD),
kde u všech jednotek je průkaz NMO-IgG/anti-AQP4 Ab v séru

Průkaz těchto protilátek v séru již u izolovaných syndromů (v podstatě mohou být označeny jako CIS) je velmi významným nálezem, který nám dává oprávnění k nasazení adekvátní imunosuprese pro vysoké riziko další ataky v následujících 5 letech. Nezastupitelnou roli v diagnostice NMO má MR mozku a míchy. Na MR mozku nemusí být zcela negativní nález. Víme, že nacházíme atypické abnormity v oblasti hypotalamu nebo mozkového kmene – ložiska odpovídají místům exprese AQP4 v oblasti mozku. Nespecifický nález tedy nevylučuje diagnózu NMO, ale nejsou naplněna MR kritéria pro RS.(25, 26) Na T2W obraze MR míchy je zachycen typický obraz longitudinálně extenzívní myelitidy (Obr. 7), kdy ložisko dosahuje minimálně 3 obratlových segmentů.(20) V případě tohoto nálezu je na místě odběr krve na NMO-IgG/anti-AQP4 Ab. Typicky nacházíme v likvoru lymfocytární pleiocytózu ( >
50 buněk/µl) s přítomností neutrofilů/eozinofilů a negativitou OCB. Tento nález je pro NMO typický, nikoliv specifický, a pozitivita OCB nevylučuje diagnózu NMO (OCB mohou být pozitivní až u 30 % pacientů s NMO).(20, 28)

Obr. 7 Intramedulární ložisko v oblasti krční a hrudní míchy na T2W obraze, typický obraz longitudinálně extenzívní myelitidy (LETM)

NMO je často asociována s jinými autoimunitními onemocněními nebo autoprotilátkami v séru téhož pacienta. Nejčastěji se můžeme setkat s koincidencí se systémovým lupus erythematodes (SLE), Sjögrenovým syndromem (SS), myasthenia gravis (MG) či autoimunitní tyreoiditidou atd. U pacientů s NMO není výjimkou ani nález protilátek typických pro SLE nebo SS (ANA, anti-dsDNA, SS-A, SSA-B atd.), aniž by došlo k naplnění diagnostických kritérií pro SLE či SS.(27) Obr. 5 ukazuje MR mozku pacientky ze skupiny NMO SD, která je léčena pro recidivující ON s pozitivitou NMO-IgG/ anti-AQP4 Ab, přičemž je u ní znám i sekundární APS a v séru opakovaně detekované protilátky charakteru ANA, anti-dsDNA, antinukleosomy atd., přičemž pacientka nikdy plně nenaplnila kritéria pro NMO či SLE. Jedná se o jeden z možných „overlapping syndromů“. Tyto nálezy mohou někdy činit diferenciálně diagnostický problém a na místě je úzká spolupráce s revmatology a pečlivé sledování pacienta.

Ataky u pacientů s NMO nebo NMO SD jsou často velmi těžké, ve většině případů nedojde ke spontánní úpravě bez terapie. V nejtěžších případech mohou vést až ke kvadruplegii a úmrtí v důsledku neurogenně podmíněného respiračního selhání při myelitidě v oblasti krční míchy. Prognóza pacientů s NMO je závažnější než u RS. Uvádí se, že 50 % pacientů s touto diagnózou v průběhu prvních 5 let trvání choroby oslepne minimálně na jedno oko nebo musí k chůzi používat bilaterální oporu.(18) Léčba relapsu onemocnění zahrnuje podání vysokých dávek metylprednizolonu (celkově 5 g). V případě, že nedochází ke zlepšení klinického nálezu, je vhodné zahájit plazmaferézy (v počtu 5 až 7 výkonů ob den). V chronické terapii jsou léky první volby nízké dávky prednizonu (5–15 mg/d) v kombinaci s azathioprinem (2,5–3 mg/kg/den), před jehož nasazením by měla být vyšetřena aktivita enzymu thiopurinmetyltransferázy, který lék odbourává. Pokud pacient netoleruje azathioprin, můžeme jej nahradit mykofenolát mofetilem. V případě vysoce aktivního onemocnění je indikován rituximab.(20)

Tab. 6 Základní rozdíly mezi roztroušenou sklerózou a neuromyelitis optica

Závěr

V tomto textu jsme se zaměřili na dvě onemocnění, která mohou svým klinickým průběhem RS napodobit. I když májí APS s postižením CNS a neuromyelitis optica zcela jistě výrazně nižší prevalenci v populaci, nesmíme na ně zapomínat z důvodů odlišnosti terapie těchto onemocnění. Kromě pečlivého zhodnocení klinického nálezu, anamnézy a nálezů na magnetické rezonanci nám dnes mohou výrazně pomoci i některá laboratorní vyšetření. Zejména se jedná o stanovení NMO-IgG/anti-AQ4 Ab, které jsou markerem NMO, a antifosfolipidových protilátek, které jsou součástí diagnostických kritérií pro APS.

Podpořeno grantem GAUK 132010 a VZ – MSMM0021620849.


O autorovi: 1MUDr. Petra Nytrová, 1MUDr. Dana Horáková, Ph. D., 1MUDr. Jana Preiningerová, 2doc. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph. D., 3MUDr. Lucia Skáčiková, 1prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, Centrum pro demyelinizační onemocnění

2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Radiodiagnostická klinika, Oddělení magnetické rezonance, Praha

3Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav imunologie a mikrobiologie

e-mail: Petra. Nytrova@lf1.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Roztroušená skleróza, neuromyelitis optica a antifosfolipidový syndrom z diferenciálnědiagnostického pohledu neurologa
Ohodnoťte tento článek!