Růstový hormon a kost

Obr. Mechanismus působení růstového hormonu na kost Růstový hormon (GH) je produkován hypofýzou pod kontrolou hypotalamických hormonů somatostatinu a releasing hormonu GHRH. Působí na kost jednak přímo, jednak prostřednictvím produkce inzulínu podobného faktoru 1 (IGF-1) v játrech. V kosti působí GH i IGF-1 růst v růstové ploténce; všude v kosti vede GH k diferenciaci mezenchymálních buněk směrem k osteoblastům a v osteoblastech stimuluje tvorbu IGF-1 a novotvorbu kosti. Na regulaci lokální produkce IGF-1 osteoblasty se podílí také parathormon (PTH), estradiol (E2) a hormony štítné žlázy (T3). V osteoblastech stimuluje GH produkci osteoprotegerinu (OPG), IGF-1 stimuluje v osteoklastech expresi ligandu pro Rank (RANK-L).

Růstový hormon působí na kost jednak přímo, jednak prostřednictvím produkce inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) v játrech i lokálně v kosti. Má především anabolické účinky, stimuluje proliferaci a funkci osteoblastů, zvyšuje však i citlivost k parathormonu v kosti i v jiných tkáních. Nedostatek růstového hormonu je u některých pacientů doprovázen poklesem kostní hmoty, osteoporóza však nepatří k indikaci jeho substituce. Patrný je zvýšený výskyt zlomenin u nemocných s nedostatečností růstového hormonu a pravděpodobné snížení výskytu fraktur při substituci. Podílí se na tom zlepšení kostní denzity i zvýšení svalové hmoty a síly. Při závažné osteoporóze je nutné s růstovým hormonem současně podávat bisfosfonáty nebo fosfor. U akromegalie je popisován vysoký výskyt fraktur obratlů, a to nezávisle na aktivitě choroby a na kostní hmotě.

Summary

Čáp, J. Growth hormone and bone

Growth hormone influences bone both directly and indirectly via increased production of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in the liver and locally in bone. Anabolic effects predominate due to stimulation of osteoblasts proliferation and function and increase of tissue sensitivity to parathyroid hormone in bone and other tissues. Growth hormone insufficiency leads to decrease of bone mass in some patients; however osteoporosis is not indication for growth hormone replacement. More evident is increased fracture incidence in patients with growth hormone insufficiency and its improvement on substitution therapy. Improvement of bone density and increase of muscle mass and force plays the role. In the case of severe osteoporosis combination therapy with growth hormone and bisphosphonates or phosphate is indicated. In acromegalic patients increased incidence of vertebral fractures is reported without relation to disease activity and bone mass.

Osa růstový hormon – IGF-1

Růstový hormon (growth hormone – GH) je protein o 191 aminokyselinách, produkovaný předním lalokem hypofýzy. Jeho sekrece je pod kontrolou hypotalamických hormonů, stimuluje ji peptid GHRH (growth hormone releasing hormone) a inhibuje cyklický peptid somatostatin.(1) Receptory pro růstový hormon jsou ve většině tkání, jeho účinky jsou však do značné míry zprostředkovány jiným peptidovým hormonem – inzulínu podobným růstovým faktorem 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1). IGF-1 je kvantitativně nejvíce produkován v játrech a jeho hladina mechanismem negativní zpětné vazby ovlivňuje sekreci růstového hormonu hypofýzou.(2) Růstový hormon je stimulován také ghrelinem, peptidem o 28 aminokyselinách, který je produkován buňkami trávicího ústrojí, především žaludku. Ghrelin také přímo působí na kost.

Ve studiích in vitro i in vivo stimuluje proliferaci a diferenciaci osteoblastů.(3) Fyziologický význam ghrelinu pro kostní hmotu je však nejasný, v klinických studiích je vztah hladin ghrelinu a kostní hmoty popisován diskrepantně.(4) V nejnovější studii korelovala s hladinami ghrelinu jen kostní hmota v oblasti kosti trabekulární.(5) Sekreci růstového hormonu ovlivňují další hormony – pohlavní steroidy a hormony štítné žlázy ji stimulují a glukokortikoidy snižují.(1) Hladiny GH i IGF-1 klesají s věkem u obou pohlaví, ale dvakrát rychleji u mužů. U starších mužů je sekrece pětkrát až dvacetkrát nižší než v mládí.(6) Hlavním zdrojem sérového IGF-1 jsou játra. Původní hypotéza, že účinky GH jsou zprostředkovány výhradně jaterní produkcí IGF-1,(2) byla revidována. Ukázalo se, že lokální podávání GH vede u hypofyzektomovaných krys k růstu jen jedné končetiny.(7) Myši se selektivně odstraněným genem pro IGF-1 v játrech rostou téměř normálně.(8) Dnes je jasné, že velmi významnou úlohu má IGF-1 produkovaný lokálně v kosti a v dalších tkáních.(9)

Mechanismus působení růstového hormonu a IGF-1 na kost (Obr.)

Růstový hormon a IGF-1 jsou významnými regulátory homeostázy kosti po celý život. Prepubertálně určují růst kostí a jejich zrání a jsou nezbytné pro dosažení maximální kostní hmoty.(10) V dospělosti jsou důležité pro udržení kostní hmoty. pro růstový hormon jsou přítomny na chondrocytech a osteoblastech.(11) Pod účinkem růstového hormonu je stimulován vznik osteoblastů a chondrocytů z mezenchymálních kmenových buněk na úkor snížené diferenciace směrem k adipocytům. GH stimuluje (přímo nebo prostřednictvím tvorby IGF-1) proliferaci a funkci osteoblastů. Stimuluje také tvorbu osteoprotegerinu v osteoblastech a jeho akumulaci v kostní hmotě.(12) V růstové ploténce jsou stimulační účinky GH zprostředkovány především produkcí IGF-1, ale sám GH pravděpodobně stimuluje proliferaci chondrocytů v klidové zóně.(13) Myši, kterým chybí jak gen pro IGF-I, tak gen pro GH, vykazují větší růstovou retardaci než zvířata s vypuštěním jen jednoho z těchto genů.(14)

To ukazuje, že GH má v kosti i přímé účinky. Kromě toho ovlivňuje GH skelet nepřímo ovlivněním sekrece parathormonu (do značné míry skrze retenci fosfátu v ledvinách).(15) Lokální produkce IGF-1 v kostních chondrocytech je regulována růstovým hormonem, zatímco v osteoblastech je hlavním stimulátorem sekrece IGF-1 parathormon.(13) Lokální produkci IGF-1 v osteoblastech stimuluje také hormon štítné žlázy a estrogeny(16) a inhibují ji glukokortikoidy.(17) Receptory pro IGF-1 jsou přítomny na osteoblastech i osteoklastech. V osteoblastech působí IGF-1 stimulačně a zvyšuje kostní novotvorbu. Zvyšuje se exprese kolagenu 1 a snižuje se exprese kolagenázy 3 a metaloproteinázy 13.(18) Méně jasná je funkce IGF-1 v osteoklastech. IGF-1 stimuluje tvorbu RANK-ligandu, a tak podporuje osteoklastogenezi.(19) Z experimentů se zvířaty se selektivně vyřazeným genem pro IGF-1 v játrech a v osteoblastech vyplývá, že systémový IGF-1 důležitý pro normální kostní hmotu v oblasti kortikální, zatímco lokálně produkovaný IGF-1 je důležitější pro udržení kosti trabekulární.(20)

Kostní projevy poruchy růstového hormonu v lidské medicíně Insuficience u dospělých

Závažný nedostatek růstového hormonu u dospělých je delší dobu znám jako dobře definovaný klinický syndrom.(21) Projevuje se změnami tělesného složení s úbytkem svalové hmoty a přírůstkem hmoty tukové, změnami lipidového metabolismu, sníženou citlivostí k inzulínu a sníženou kapacitou pro zátěž. Do obrazu patří také osteoporóza s nízkým kostním obratem a zvýšené riziko fraktur.
Nemocní s nedostatkem růstového hormonu mají snížený metabolický kostní obrat.(22) Dokládají to nejen hladiny markerů kostního metabolismu, ale i histomorfometrické studie, které prokázaly snížení množství osteoidu, zmenšení mineralizačních povrchů a sníženou kostní novotvorbu.(23) Nemocní vykazují relativní necitlivost k účinku parathormonu, a to nejen v kosti, ale také ve střevě a v ledvinách. To vede ke zvýšeným hladinám parathormonu v séru a denní rytmus PTH je porušen.(24, 25) U nemocných s izolovanou nedostatečností GH i s kombinovanou poruchou více funkcí hypofýzy je popisována nižší kostní hmota a osteoporóza.(26, 27)

Postižena je více kost kortikální, což odpovídá většímu významu normální cirkulující hladiny IGF-1 na kortikální kost.(28) Stupeň kostního postižení závisí na době vzniku, délce trvání a hloubce nedostatečnosti sekrece GH. Klinický obraz insuficience růstového hormonu se liší podle toho, zda k ní došlo v dětství, nebo až po pubertě. Nedostatečnost vzniklá v dětství Jak v dětství, tak v dospělosti je popisována nízká kostní hmota. Řada starších prací je však zatížena metodologickými chybami. Především byla používána dvouenergetická rentgenová denzitometrie (DEXA), která měří kostní denzitu vztaženou na projikovanou plochu (tedy na cm2). Protože děti s nedostatkem GH mají kosti tenčí, zjištěná kostní hmota byla nižší. Nyní je již závazná korekce na výšku nebo měření pomocí qCT, které vyjadřuje kostní denzitu na cm3.(29)

Při tomto přístupu je kostní denzita vztažená na objem většinou normální u dětí i v dospělosti.(30, 31) Během substituce růstovým hormonem se na počátku kostní denzita snižuje, protože GH zvyšuje kostní obrat a zvětšuje se objem remodelačního prostoru. Při další substituci se kostní denzita podstatně nemění nebo roste jen málo.(32) Na druhou stranu však tři randomizované studie prokázaly, že pokračuje-li substituce růstovým hormonem i po dokončení lineárního růstu, dosáhnou nemocní větší maximální kostní hmoty, než pokud je okolo 15 let substituce ukončena.(33–35) Jeden soubor tyto výsledky nepotvrdil.(36) Je doporučeno pokračovat v substituci i po pubertě pro dosažení plného somatického vývoje.(37, 38) Kromě kostní hmoty má substituce příznivý vliv na tělesné složení.

U dospělých pacientů s deficitem růstového hormonu není rozdíl v měření kostní hmoty planimetricky a volumetricky. Údaje o stavu kostní denzity u nemocných s deficitem GH vzniklým v dospělosti se liší. Zdá se, že nižší kostní hmota je nacházena u mladších osob a u pacientů s těžší insuficiencí.(39) U starších nemocných je osteoporóza vzácnější.(40) Bylo také pozorováno, že muži mívají kostní hmotu nižší než ženy.(41) Je jasné, že současná porucha v ose gonadotropní(42) nebo nadměrná substituce kortikoidy či hormony štítné žlázy přispívá k úbytku kostní hmoty u pacientů s hypopituitarismem.(38) Lze shrnout, že asi u 35 % nemocných s insuficiencí vzniklou v dětství a u 20 % nemocných s nedostatečností vzniklou v dospělosti je T-skóre kostní hmoty nižší než 2,5 s. o., a tedy splňují kritéria osteoporózy.(38) Prevalence zlomenin je u nemocných s nedostatečností růstového hormonu zvýšena. Nevertebrální zlomeniny jsou třikrát častější.(27, 43, 44) Jde především o zlomeniny předloktí,(27, 43) což dokládá přednostní postižení kosti kortikální. Výskyt zlomenin koreluje se závažností insuficience GH a není ovlivněn přítomností dalších poruch funkce adenohypofýzy nebo jejich substitucí.(27, 42) Výskyt fraktur nekoreluje s postižením kostní hmoty.(45) Na vzniku fraktur se podílí rovněž snížení svalové síly a pokud je příčinou expanze hypofýzy také porucha zorného pole (46).

Efekt substituce na kost

Substituce GH vede ke zvýšení kostního obratu, jak to dokazuje vzestup markerů kostní resorpce i novotvorby. Účinek GH na kostní remodelaci je bifázický. Kostní resorpce dosahuje vrcholu za 3 měsíce a novotvorba za 6 měsíců. Účinek na kostní novotvorbu přetrvává mnoho let.(47–50) Biochemický účinek GH na markery kostního obratu je závislý na substituční dávce,(51) ale nikoliv na způsobu podávání. Růstový hormon působí vzestup sérového a močového vápníku, jednak mobilizací ze skeletu, ale také zvýšenou absorpcí ze střeva a reabsorpcí v ledvinných tubulech v důsledku zvýšení citlivosti k parathormonu.(52) Růstový hormon snižuje vylučování fosfátů močí a zvyšuje střevní absorpci fosforu, což vede ke zvýšení sérových hladin fosforu.(25)

Vliv substituce na kostní hmotu

Efekt substituce závisí na trvání léčby. Krátkodobé studie nezjistily vzestup kostní hmoty a v prvním půlroce může dojít k poklesu kostní hmoty, protože zvýšená resorpce předchází vzestupu novotvorby.(53) Později kostní hmota stoupá, ale signifikantní vzestup není zjišťován dříve než za 6–12 měsíců u dětí a za 18–24 měsíců u dospělých.(20) Vyšší kostní hmota je udržena i při dlouhodobé substituci trvající deset let.(54, 55) Na vzestupu kostní hmoty se jistě podílí i přírůstek hmoty svalové. Kost se přizpůsobuje zatížení a vzestup kostní masy a síly předchází po zahájení substituce změnám kostní denzity. Proto se někteří autoři domnívají, že kostní změny jsou u nemocných s nedostatkem růstového hormonu sekundární a odrážejí sníženou hmotu svalovou a její nárůst při substituci.(32) substituce na výskyt fraktur Průřezové studie popisují u nemocných s nedostatkem GH zvýšené riziko fraktur. U pacientů na substituci je toto riziko menší, respektive srovnatelné s kontrolní populací (Tab.). Slabinou těchto prací je skutečnost, že jde o průřezové studie a neexistuje žádná studie longitudinální, která by prokázala snížení počtu fraktur po zahájení substituce u nemocných s insuficiencí GH. Zdá se, že větší zlepšení nastává tam, kde substituce byla zahájena brzy po vzniku insuficience GH.(45)

Tab. Průřezové studie zabývající se rizikem fraktur u nemocných s nedostatkem růstového hormonu

Prediktory odpovědi kosti na růstový hormon

a) Pohlaví

Muži jsou citlivější k substituci růstového hormonu než ženy. Dochází u nich ke vzestupu kostní resorpce již za měsíc, zatímco u žen až za 3 měsíce.(58) U mužů dochází k vyššímu vzestupu kostní hmoty než u žen, u kterých je často jen stabilizována.(47, 59, 60) Holmer se spolupracovníky zjistili snížené riziko fraktury oproti kontrolní populaci u substituovaných mužů se vznikem nedostatečnosti v dospělosti.(57)

b) Věk, kdy vznikla nedostatečnost

GH Při vzniku v dětství dochází ke vzestupu kostní hmoty za 6–12 měsíců, zatímco při vzniku v dospělosti to může trvat 18 měsíců až 2 roky.(61)

c) Dávka růstového hormonu

Vyšší dávky vedou k poklesu kostní hmoty na počátku terapie, pravděpodobně pro zvýšenou kostní resorpci. Optimální jsou u dospělých dávky nižší, které vedou ke stejnému efektu.(51, 62) V dětství jsou potřebné dávky vyšší, stejně jako u žen substituovaných perorálně estrogeny. Cílem je dosažení věku přiměřené hladiny IGF-1 v séru.(21)

d) Přidružené onemocnění

Odpověď GH samozřejmě determinuje řada přidružených chorob. Z hypofyzárních poruch je nižší vzestup kostní hmoty pozorován u nemocných léčených pro Cushingovu chorobu a prolaktinom.(63)

Kombinovaná léčba růstovým hormonem a dalšími léky

Současné podávání alendronátu nebo pamidronátu na počátku substituce růstovým hormonem může zabránit počátečnímu poklesu kostní hmoty navozenému GH.(64) Také přidání bisfosfonátů nemocným s již zavedenou substitucí GH vede ke vzestupu kostní hmoty.(65, 66) Nedávno bylo prokázáno, že stejného nebo ještě většího efektu na kostní hmotu lze docílit podáváním 1 g fosfátu večer. Tato terapie vede k většímu vzestupu markerů kostní novotvorby i resorpce v důsledku vzeTab. hladin parathormonu. Samotná substituce GH vede ke zvýšení účinnosti parathormonu v kosti a ledvinách, ale jeho hladina klesá.(66)

Použití růstového hormonu k léčbě osteoporózy

Sekrece růstového hormonu se s věkem fyziologicky snižuje. Protože má GH anabolický účinek na kost a jeho nízká hladina snižuje citlivost k parathormonu, uvažovalo se o tom, že by léčba malou dávkou GH mohla být účinná v léčbě postmenopauzální osteoporózy u žen. Vliv na kostní hmotu byl však rozporuplný(67, 68) a metaanalýza publikovaných studií s terapií růstovým hormonem ve stáří příznivý efekt na kostní hmotu neprokázala.(69) Proto se GH v této indikaci neuplatnil. Glukokortikoidy navozená osteoporóza je způsobena především útlumem kostní novotvorby a nepříznivým účinkem na osteoblasty. Růstový hormon by mohl být v této situaci účinný, nehledě na skutečnost, že sekrece růstového hormonu je glukokortikoidy utlumena.

Zkušenosti s terapií GH při podávání farmakologických dávek kortikoidů jsou jen u dětí, kde léčba normalizuje nejen růst, ale také zlepšuje kostní hmotu.(70) Mentální anorexie představuje stav rezistence na růstový hormon. Jeho hladina je zvýšena, ale hladiny IGF-I jsou nízké. Osteopenie je u tohoto onemocnění závažným problémem. Terapie růstovým hormonem pod dobu 9 měsíců vedla ke vzestupu kostní hmoty u osteopenických nemocných, na rozdíl od pouhé substituce estrogeny.(71) V novější studii však změny kostní hmoty, ale ani kostních markerů nebyly při substituci vysokou dávkou GH zjištěny, protože hladiny IGF-1 zůstaly nízké.(72) Nedávno byl popsán příznivý účinek kombinované léčby růstovým hormonem a neridronátem u dětí s osteogenesis imperfecta. (73)

Akromegalie a kost

Aktivní akromegalie je spojena se zvýšením metabolického kostního obratu. Jsou zvýšeny jak markery resorpce, tak novotvorby, markery resorpce jsou však zvýšeny více(74, 75) a korelují jak s hladinou GH, tak s hladinou IGF-1, zatímco markery novotvorby korelují jen s hladinou IGF-1.(75) U aktivní akromegalie jsou zvýšené hladiny parathormonu, 1,25-dihydroxy-vitamínu D, vápníku a fosforu.(76) Údaje o kostní denzitě u aktivní akromegalie jsou rozporuplné. V menších sestavách bylo popisováno snížení kostní hmoty na páteři, tedy v oblasti s převahou trabekulární kosti, a normální nebo vyšší hmota na předloktí.(20, 77) Kromě aktiviVliv ty akromegalie hraje významnou úlohu také přítomnost sekundárního hypogonadismu u části nemocných. Ve větších sestavách hraje gonadální stav významnější úlohu než aktivita akromegalie a u aktivních akromegaliků s normální gonadální funkcí je kostní hmota vyšší i na páteři.(74) Při longitudinálním sledování po dobu 4 let měla aktivní akromegalie příznivý vliv na Z-skóre v oblasti páteře.(78) V největší dosud publikované sestavě neměla aktivita akromegalie na kostní hmotu významný vliv.(79)

Přestože kostní hmota není u aktivní akromegalie snížena, množí se v poslední době zprávy o zvýšeném výskytu fraktur u akromegaliků. Nejprve byla popsána vyšší incidence fraktur obratlů u postmenopauzických žen s aktivní akromegalií než u neakromegalických kontrol, a to bez závislosti na kostní hmotě.(80) Později byl prokázán zvýšený výskyt vertebrálních fraktur i u mužů, opět bez vztahu ke kostní hmotě. Muži s frakturou měli ale vyšší hladiny IGF-1 a delší trvání aktivní akromegalie.(42) V další sestavě mužů byla potvrzena pětinásobně zvýšená incidence fraktur obratlů u mužů, výskyt koreloval s aktivitou a délkou trvání akromegalie. U mužů s vyléčenou aktivitou akromegalie však byl výskyt fraktur také častější, zejména u diabetiků.(81) Nejnovější holandská sestava, zahrnující 126 osob s aktivitou akromegalie kontrolovaných po dobu alespoň dvou let, ukázala více než šestkrát vyšší riziko fraktury obratle než u kontrolní populace. Fraktury byly poněkud častější u mužů než u žen (u hypogonádních mužů téměř v 90 %). Nebyl vztah počtu a závažnosti fraktur ke kostní hmotě nebo markerům kostního metabolismu.(82) Autoři doporučují zařadit pravidelný snímek páteře do algoritmu sledování nemocných s akromegalií.

Podpořeno projektem „Výzkumné záměry“ MSM 0021620820.


O autorovi: Prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, 2. interní klinika – oddělení klinické hematologie

e-mail: capj@lfhk.cuni.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!