Rychle progredující glomerulonefritidy – novinky v léčbě

Souhrn

Rychle progredující glomerulonefritidy jsou definovány jednak klinicky rychlým poklesem renální funkce a jednak histologicky jako glomerulonefritidy s více než 50 % srpků. Nejčastější příčinou jsou ANCA-asociované vaskulitidy, zatímco anti-GBM (glomerulární bazální membrána) choroba a rychle progredující glomerulonefritidy u imunokomplexových chorob (např. systémového lupus erythematodes) jsou vzácnější. Pro prognózu pacientů je zásadní včasné stanovení správné diagnózy a neprodlené zahájení terapie. Terapií volby jsou vysokodávkované kortikosteroidy a cyklofosfamid, někdy spolu s plazmaferézami (popř. imunoadsorpcí). Mezi novější léčebné alternativy patří zejména rituximab, i když zkušenosti s jeho využitím u těžších rychle progredujících

glomerulonefritid či pacientů s pulmo-renálním syndromem jsou zatím limitované. Výsledky již probíhajících a budoucích studií by měly napovědět více o přesné indikaci plazmaferézy u pacientů s rychle progredující glomerulonefritidou a ověřit účinnost a bezpečnost novějších léčebných alternativ.

Klíčová slova: rychle progredující glomerulonefritidy • ANCA • protilátky proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM) • rituximab • vaskulitida Summary

Hruskova, Z., Tesar, V. Rapidly progressive glomerulonephritis – innovations in therapy Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN) is defined clinically by the rapid decrease of renal function and histologically as crescentic glomerulonephritis with more than 50% crescents. The most common cause of RPGN is ANCA-associated vasculitis while anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) disease and RPGN caused by immune complex diseases (e.g. systemic lupus erythematosus) are relatively rare. Early establishment of the right diagnosis and immediate treatment are crucial for patients’ prognosis. First choice therapy includes high-dose corticosteroids and cyclophosphamide, with plasma exchange (or immunoadsorption) added in some cases. Newer therapeutic possibilities include especially rituximab even though there is limited experience with its use in the settings of more severe RPGN or pulmo-renal syndrome. Results of currently ongoing and future trials should help to establish the exact role of plasma exchange in the therapy of RPGN, and prove efficacy and safety of novel therapeutic options.

Key words rapidly progressive glomerulonephritis • ANCA • anti-glomerular basement membrane (anti-GBM) antibodies • rituximab • vasculitis Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) jsou definovány jednak klinicky – rychlým poklesem renální funkce, obvykle s nefritickým syndromem s proteinurií a glomerulární hematurií (někdy makroskopickou) a často také oligurií; jednak histologicky – glomerulonefritidy s více než 50 % (někdy se uvádí více než 70 %) srpků, vznikajících následkem těžkého postižení glomerulů (Obr.).(1, 2, 3) Příčinou RPGN může být poměrně heterogenní skupina onemocnění, a i když se jedná o méně častý bioptický nález, je v diferenciální diagnostice (nejasných) případů akutního zhoršení renální funkce třeba na RPGN myslet, neboť včasné stanovení diagnózy a neprodlené zahájení terapie je nutnou podmínkou pro zabránění ireverzibilní ztrátě renální funkce.
RPGN jsou obvykle děleny do tří skupin podle přítomnosti a distribuce imunodepozit v imunofluorescenčním obraze v renální biopsii na:(2, 4 ) 1. typ 1 (10 %) – s lineárními depozity IgG podél glomerulární bazální membrány (GBM). Tento typ je spojen s přítomností protilátek proti GBM (anti-GBM choroba, dříve také Goodpasteurova choroba); 2. typ 2 (10–15 %) – s granulárními depozity imunoglobulinů a komplementu. Může být projevem různých imunokomplexových onemocnění, např. IgA nefropatie, lupusové nefritidy nebo membranoproliferativní glomerulonefritidy (GN), ale i akutní postinfekční GN aj.; 3. typ 3 (75–80 %) – s tzv. pauciimunitním obrazem v imunofluorescenci s malým množstvím nebo zcela chybějícími imunodepozity. Tento typ je charakteristický pro ANCA-asociované vaskulitidy (AAV), které jsou v 90–95 % spojené s přítomností cirkulujících ANCA protilátek, tj. protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies).
Zatímco AAV se nejčastěji vyskytují u pacientů v 5.–7. dekádě života, imunokomplexové RPGN (zejména IgA nefropatie a lupusová nefritida) jsou častější u mladších pacientů a anti-GBM má vrchol výskytu u mladých mužů ve 2.–3. dekádě a druhý (menší) pak v 6.–7. dekádě.
Stanovení diagnózy je založeno na klinickém obraze, vyšetření autoprotilátek a renální biopsii. RPGN mohou být doprovázeny krvácením do plic (pak hovoříme o pulmo-renálním nebo dříve také Goodpasteurově syndromu), někdy bývají přítomny systémové (nespecifické) příznaky (např. artralgie, teploty, únava, úbytek váhy) a patrny mohou být (velmi variabilní) extra-renální projevy systémové vaskulitidy.
Imunologické vyšetření zahrnuje v první fázi vyšetření ANCA a anti-GBM protilátek (výsledky by měly být dostupné do 24 hodin). V případě typického klinického obrazu a pozitivních protilátek je možné ihned zahájit příslušnou terapii a renální biopsie může být i odložena, i když má nepochybně význam nejen pro potvrzení diagnózy, ale i prognózu a volbu terapie. Pokud jsou ANCA a antiGBM protilátky negativní, stává se renální biopsie naléhavější, vhodné je vyšetřit hladiny komplementu (C3, C4), hladinu IgA, anti-nukleární protilátky, protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA), revmatoidní faktor, ASLO a případně kryoglobuliny.
Terapie RPGN by měla být přizpůsobena základní diagnóze, pravdou však je, že tradiční terapeutický přístup je společný a zahrnuje vysokodávkované (pulzní) kortikosteroidy, cyklofosfamid a často také plazmaferézy. Kortikosteroidy potlačují zánětlivou reakci, cyklofosfamid zastavuje produkci autoprotilátek a cílem plazmaferézy je rychlé odstranění patogenních cirkulujících autoprotilátek (či jiných patogenních substancí). V poslední době byly u RPGN testovány i novější léčebné možnosti, nejvíc zkušeností je doposud k dispozici s rituximabem. Vzhledem k vzácnosti i závažnosti RPGN je složité u této diagnózy organizovat randomizované studie, data z větších studií jsou dostupná zejména u AAV a poznatky získané u AAV jsou přenášeny do léčby ostatních typů RPGN. Ale i u AAV byli mnohdy pacienti s těžkou RPGN ze studií vylučováni, a tak je nutno spoléhat na menší studie a observační data, i když ta mohou být zatížena publikační bias. V následující části bude uveden přehled současných i novějších terapeutických možností u jednotlivých typů RPGN.

Kazuistika

Muž, 68 let, byl přijat na interní oddělení pro suspektní bronchopneumonii: tři týdny trvající kašel, febrilie, únavu a elevaci zánětlivých parametrů nereagující na podanou antibiotickou terapii. Na rentgenovém snímku hrudníku byly popsány rozsáhlé infiltráty, zjištěna byla také maxilární sinusitida. Dále byla přítomna purpura na DK a pacient si stěžoval na artralgie, v moči byl zjištěn smíšený močový nález, S-kreatinin byl jen mírné zvýšený (106 µmol/l). Bylo doplněno imunologické vyšetření a zjištěna vysoká pozitivita ANCA protilátek (PR3-ANCA nad 100 IU/ml), stav byl uzavřen jako ANCA-asociovaná vaskulitida (granulomatóza s polyangiitidou) a pacient byl přeložen na naši kliniku k renální biopsii a léčbě. Po přijetí bylo patrné postupné horšení renální funkce a přes zahájení kombinované imunosupresivní terapie pulsy metylprednisolonu a podání jednoho pulsu cyklofosfamidu došlo k progresi renální insuficience s nutností zahájení dialyzační léčby během týdne. V renální biopsii byla prokázána pauciimunitní nekrotizující GN s objemnými epitelovými srpky, splňující morfologickou část kritérií RPGN, vzhledem k tomuto nálezu i klinickému horšení byly indikovány také plazmaferézy (7krát). Po terapii dochází následně k postupnému zlepšení stavu, po měsíci mohla být ukončena dialyzační terapie. Indukční terapie cyklofosfamidem byla ale komplikována opakovanými infekčními obtížemi. Přes antiinfekční terapii (antibiotika, antimykotika) trvala elevace zánětlivých parametrů (CRP přes 100 mg/l) a bylo zjištěno zhoršení nálezu na HRCT plic, trvala pozitivita PR3-ANCA protilátek, renální parametry byly stabilizovány na úrovni S-kreatininu kolem 200 µmol/l. Pacient byl pro závažný průběh onemocnění, trvající aktivitu, omezenou odpověď a komplikace terapie cyklofosfamidem indikován k léčbě rituximabem, který byl podán v dávce 2krát 1 g po 14 dnech. Po léčbě rituximabem dochází během tří měsíců ke zlepšení stavu, zlepšení nálezu na HRCT plic a normalizaci CRP. Pacient byl dále léčen udržovací terapií rituximabem v dávce 1 g a 6 měsíců do celkové doby léčby dva roky. Jeho klinický stav byl dobrý, CRP nízké, renální parametry i plicní nález stabilní.

ANCA-asociované vaskulitidy (AAV)

AAV jsou nekrotizující vaskulitidy malých (až středních) cév bez (nebo jen s malým množstvím) imunodepozit, obvykle (i když ne vždy) spojené s výskytem ANCA protilátek. ANCA mohou být u AAV namířeny proti proteináze 3 (PR3-ANCA), pak v imunofluorescenci obvykle vykazují cytoplazmatický typ fluorescence (c-ANCA), nebo je cílovým antigenem myeloperoxidáza (MPO-ANCA) a typ imunofluorescence je perinukleární (p-ANCA). Mezi AAV řadíme tři klinicko-patologické jednotky, a to granulomatózu s polyangiitidou (GPA, dříve známou pod názvem Wegenerova granulomatóza) – častěji PR3-ANCA pozitivní; mikroskopickou polyangiitidu (MPA) – častěji MPO-ANCA pozitivní; a eozinofilní granulomatózu s polyangiitidou (EGPA, dříve syndrom Churga a Straussové) – častěji MPO-ANCA pozitivní, ale také ANCA negativní.(5) Jak již bylo zmíněno, AAV (zejména GPA a MPA, jen vzácně EGPA) jsou nejčastější příčinou RPGN. Prognóza neléčené systémové AAV bývala velmi špatná (roční mortalita činila až 90 %) a po zavedení kombinované imunosupresivní terapie do praxe se výrazně zlepšila (s dosažením remise až u 80–90 % pacientů). Renální postižení u AAV, zejména pokud je již vstupně nutná dialyzační léčba, zůstává ale významným problémem negativně ovlivňujícím celkové přežití pacientů a zhoršující kvalitu jejich života. Během pěti let od diagnózy dosáhne až 20–30 % pacientů s AAV konečného stadia renálního selhání (end-stage renal disease, ESRD) s nutností náhrady funkce ledvin – buď přímým následkem RPGN, doutnající mírnou aktivitou onemocnění a/nebo pozvolnou neimunologickou progresí.(6) Faktory ovlivňující renální přežití pacientů s AAV byly hledány v mnoha studiích, ty nejčastěji zmiňované zahrnují např. nálezy v renální biopsii (počet normálních glomerulů, index chronicity), renální funkci v době diagnózy či odpověď na první indukční terapii.(7) Celkově tato data jednoznačně ukazují, že pro dobrou prognózu pacientů jsou zcela zásadní včasná diagnóza a terapie. Na druhou stranu v tuto chvíli neexistuje jasně definovaný práh „chronicity“, od kterého by již „nemělo cenu“ pacienty léčit – i při vysokém zastoupení jizevnatých změn a nízké glomerulární filtraci v době diagnózy je naděje na obnovení renální funkce a potenciální benefit léčby tak převažuje její rizika.(8) V italské studii, jejímž cílem byla validace patologické klasifikace vaskulitid dělící glomerulonefritidy u AAV na fokální, srpkovitou, sklerotickou a smíšenou třídu podle poměrně jednoduchého 50% pravidla,(9) bylo i u sklerotické třídy (tj. s nálezem ? 50 % zaniklých glomerulů v renální biopsii) pětileté renální přežití 51 %.(10) Optimální délka léčby u pacientů, kteří zůstanou dependentní na dialýze a nemají extrarenální projevy, je již předmětem větších diskusí, ale převažuje názor, že dlouhodobá udržovací terapie u těchto pacientů není indikována.(11)

SOUČASNÁ TERAPIE RPGN U AAV

Terapii AAV lze obecně rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je předejít vzniku relapsů onemocnění. Zlatým standardem v léčbě systémové vaskulitidy byl od 70. let 20. století terapeutický režim s dlouhodobě (minimálně jeden rok) podávaným perorálním cyklofosfamidem a postupně detrahovanou dávkou kortikosteroidů (vstupně 1 mg prednisonu/kg/den, terapie může být v úvodu zahájena podáním tří pulsů metylprednisolonu a 250 mg až 1 g po tři po sobě jdoucí dny). Režim byl ale spojen s vysokým množstvím nežádoucích účinků i vysokým výskytem relapsů po ukončení terapie.(12) Randomizovaná studie CYCAZAREM(13) porovnávající u pacientů s AAV po dosažení remise pokračování v terapii perorálním cyklofosfamidem (CYC) proti časnému převedení na léčbu azathioprinem (AZA) v dávce 2 mg/kg/den prokázala, že míra přežití pacientů, počet relapsů po 18 měsících ani doba bez aktivity onemocnění se mezi jednotlivými skupinami nelišily a azathioprin se tak vzhledem ke své poměrně dobré bezpečnosti stal lékem volby pro udržovací terapii AAV. Jiná studie, CYCLOPS,(14) porovnávající denní perorální CYC v dávce 2 mg/kg/ den a intravenózní pulsní podání CYC v dávce 15 mg/puls a 2–3 týdny s redukcí dávky na věk a renální funkci (Tab.) pak zase prokázala, že terapie intravenózním cyklofosfamidem je stejně účinná v navození remise, při významném snížení kumulativní dávky CYC téměř na polovinu a sníženém výskytu leukopenie při pulzním podávání. Závažné nežádoucí účinky byly v obou větvích studie stejné. Přestože dlouhodobé sledování pacientů této studie(15) následně ukázalo, že pulsní CYC je spojen s vyšším rizikem relapsu než perorální CYC (39,5 % vs. 20,8 % relabujících pacientů za více než čtyři roky sledování), vyšší frekvence relapsů neměla vliv ani na mortalitu pacientů, ani na renální funkci na konci sledování, a jak perorální (používaný častěji v USA), tak pulzní CYC (používaný zejména v Evropě) lze stále považovat za standardní indukční terapii generalizované AAV. Obě výše zmíněné studie zahrnovaly pacienty s renálním postižením, přesto vyloučeni byli pacienti se sérovým kreatininem nad 500 µmol/l. Dnes je ale intravenózní cyklofosfamid běžně využíván i u vstupně dialyzovaných pacientů s AAV. Výsledky retrospektivní studie(16) u 41 pacientů s AAV a nutností dialýzy léčených intravenózním cyklofosfamidem a plazmaferézami potvrdily nízkou mortalitu a minimálně stejnou účinnost na renální přežití jako výsledky studie MEPEX (viz dále), v níž byly využity plazmaferézy a cyklofosfamid perorální.

PLAZMAFERÉZY V LÉČBĚ RPGN U AAV

Léčebná výměnná plazmaferéza (v nejčastěji používaném režimu sedm výkonů během 14 dnů, aspoň první 2–3 výkony denně) je dle KDIGO guidelines doporučena v léčbě pacientů s AAV s nutností dialýzy nebo rychle rostoucím sérovým kreatininem a navrhována u pacientů s krvácením do plic.(11) Přestože je v této indikaci plazmaferéza hojně využívána, důkazy z randomizovaných studií tak zcela jednoznačné nejsou.(17) V největší studii MEPEX(18) (randomizovaná studie porovnávající u 137 pacientů s těžkou renální formou AAV s S-kreatininem nad 500 µmol/l přidání plazmaferézy vůči přidání intravenózního metylprednisolonu ke standardní terapii) byla sice ve srovnání s metylprednisolonem prokázána vyšší účinnost plazmaferéz pro obnovení renální funkce (69 % vs. 49 % po třech měsících, snížení rizika renálního selhání v 1. roce o 24 %), ale po mediánu sledování čtyři roky již nebylo možné prokázat prospěch terapie plazmaferézou (ve srovnání s pulsy metylprednisolonu) na výskyt renálního selhání či mortalitu.(19) Podle výsledků velké metaanalýzy(20) vedou plazmaferézy u AAV ke snížení rizika závislosti na dialýze v čase 12 měsíců (relativní riziko [RR]: 0,64; 95% konfidenční interval [CI]: 0,47–0,88), ale nevedou ke snížení celkové mortality (RR: 1,01; 95% CI: 0,71–1,43).
Jedním z důvodů vysoké mortality v obou větvích mohla být i vysoká dávka cyklofosfamidu podávaná ve studii MEPEX. V novějších studiích byla proto patrná snaha při terapii plazmaferézou snížit kumulativní dávku cyklofosfamidu buď podáním intravenózního cyklofosfamidu ve studii u dialyzovaných pacientů, která již byla zmíněna výše,(16) nebo snížením dávky perorálního cyklofosfamidu z 2–2,5 mg/kg/den na 1–1,5 mg/kg/ den, opět při zachování podobné účinnosti na renální přežití a dosažení nízké mortality.(21) Některá centra využívají plazmaferézu v léčbě AAV i u pacientů s renálním postižením a více zachovanou renální funkcí. V dánské retrospektivní studii(22) byli pacienti s AAV a renálním postižením s GFR < 60 ml/min diagnostikovaní po roce 2007 porovnáni s historickou kohortou pacientů, kteří v této indikaci léčeni plazmaferézou nebyli. Pacienti léčení plazmaferézou měli významně menší výskyt kombinovaného cílového parametru (úmrtí, ESRD, relaps). U přežívajících pacientů léčených plazmaferézou bylo také prokázáno větší zlepšení renální funkce (rozdíl v eGFR 36,1 vs. 19,7 ml/min, p = 0,03). Zajímavé bylo, že příznivý efekt plazmaferézy byl patrný u pacientů s pozitivitou PR3-ANCA, ale ne MPO-ANCA.
V porovnání se stavem u těžké renální vaskulitidy je u pacientů s intraalveolárním krvácením k dispozici ještě méně dat o účinnosti plazmaferéz a údaje pocházejí jen z menších studií. (23) Již probíhající randomizovaná studie PEXIVAS(24) porovnávající u pacientů s renální insuficiencí s GFR pod 50 ml/min a/nebo s plicním krvácením účinnost přidání plazmaferéz ke standardní terapii s terapií bez plazmaferézy (studie zároveň porovnává vysokou (standardní) a nízkou dávku kortikosteroidů) by měla více objasnit význam a indikaci plazmaferéz u pacientů se závažnými formami AAV, ale výsledky této studie budou k dispozici až za několik let.

RITUXIMAB V LÉČBĚ RPGN U AAV

Rituximab, chimerická monoklonální protilátka proti antigenu CD20, se na základě výsledků dvou randomizovaných studií RAVE(25) a RITUXVAS,(26) které shodně prokázaly jeho srovnatelnou účinnost v indukční léčbě AAV v porovnání s cyklofosfamidem (jak perorálním – RAVE, tak pulzním intravenózním – RITUXVAS), stal dnes již běžně využívanou alternativou v indukční léčbě AAV u pacientů s kontraindikací k a/nebo netolerujících podání cyklofosfamidu. S výhodou je možné využít zejména jeho potenciálně vyšší účinnost u (opakovaně) relabujících pacientů (mezi relabujícími pacienty ve studii RAVE dosáhlo remise bez nutnosti podání prednisonu v šesti měsících 67 % pacientů léčených rituximabem, ale jen 42 % pacientů léčených cyklofosfamidem).
Ve studii RITUXVAS, ve které byli rituximabem léčeni i pacienti s těžším renálním postižením (medián GFR ve větvi s rituximabem byl 20 ml/min, 24 % vyžadovalo dialýzu), byla léčba rituximabem (v dávce 4krát 375 mg/m2 po týdnu) doplněna v úvodu o dva pulsy cyklofosfamidu. Ve studii RAVE nebyl rituximab podáván spolu s cyklofosfamidem, ale pacienti s/ S-kreatininem nad 354 µmol/l nebyli do studie vůbec zařazováni. Účinnost a bezpečnost léčby rituximabem (bez současného podání cyklofosfamidu) u pacientů s těžkou renální vaskulitidou tak zatím zůstává nejistá. Dostupná jsou data z multicentrické retrospektivní studie,(27) která u 37 pacientů s AAV a GFR pod 20 ml/min neprokázala rozdíl v účinnosti na renální parametry ani celkové přežití mezi skupinou léčenou pouze rituximabem (a kortikosteroidy, n = 12) a skupinou léčenou zároveň cyklofosfamidem (n = 25).
Dnes je rituximab stále častěji využíván u AAV nejen v léčbě indukční, ale i v léčbě udržovací. Ve studii MAINRITSAN byla po indukční léčbě cyklofosfamidem udržovací terapie rituximabem (v dávce 500 mg podaných v čase 0 a 2 týdny a 6, 12 a 18 měsíců) účinnější v udržení remise než standardní terapie azathioprinem. Ani tato studie ale nebyla zaměřena na pacienty s těžším renálním postižením, vstupní medián GFR u pacientů ve studii byl 64 ml/min.
U pacientů s AAV a renálním selháním (ESRD) je nutno volit některou z metod náhrady funkce ledvin. Metodou volby by měla být transplantace ledvin, která by ale podle současných doporučení měla být provedena až po 12 měsících v kompletní remisi. Perzistující pozitivita ANCA protilátek (zejména PR3-ANCA) je obecně u pacientů s AAV spojena s vyšším rizikem relapsu, ale nepovažuje se za kontraindikaci provedení transplantace.(11)

Anti-GBM choroba

Anti-GBM choroba je podle nové klasifikace vaskulitid řazena mezi imunokomplexové vaskulitidy malých cév, postihující glomerulární a/nebo plicní kapiláry, s lineární depozicí anti-GBM protilátek podél bazální membrány.(5) Plicní postižení způsobuje krvácení do plic a renální postižení nekrotizující srpkovitou GN. Přestože se nejedná o klasické imunokomplexové onemocnění (anti-GBM choroba je naopak příkladem imunopatologické reakce typu II – cytotoxické, zprostředkované protilátkami), při chorobě dochází k tvorbě imunokomplexů in situ, skládajících se z protilátek navázaných na bazální membránu glomerulárních nebo plicních kapilár. Anti-GBM protilátky jsou namířeny proti nekolagenní doméně 1 ?3 řetězce kolagenu IV. Dnes je pro onemocnění, které se může projevit i izolovaně jen v ledvinách nebo méně často izolovaně v plicích, preferován název anti-GBM choroba. Goodpasteurův syndrom je dřívější označení pro pulmo-renální syndrom (i jiné etiologie – např. při AAV), Goodpasteurova choroba je pak název používaný pro pulmorenální syndrom s pozitivitou

anti-GBM.(3)

U anti-GBM choroby je ještě více než u AAV nutno zdůraznit potřebu rychlého stanovení diagnózy a okamžitého zahájení terapie. Prognóza onemocnění výrazně závisí na vstupní úrovni renální funkce, pokud je onemocnění diagnostikováno při kreatininu pod přibližně 500 µmol/l, je šance na renální přežití dobrá, je-li však již pacient dialyzován, prognóza se výrazně zhoršuje. Podle KDIGO doporučení je u všech pacientů s anti-GBM indikována terapie kortikosteroidy, cyklofosfamidem a plazmaferézou, mimo pacientů bez extrarenálního postižení, závislých na dialýze, se 100 % srpků v renální biopsii.(11) Rozhodnutí neléčit pacienta ale musí být pečlivě zváženo, neboť i pacienti vyžadující dialýzu někdy renální funkci obnoví a existuje riziko pozdního vzniku plicního krvácení.(28) Standardní terapie zahrnuje kortikosteroidy, cyklofosfamid a plazmaferézy (denně po dobu 14 dnů nebo do dosažení negativity anti-GBM protilátek). Terapie kortikosteroidy bývá obvykle zahájena podáním intravenózních pulsů metylprednisolonu po tři dny. Cyklofosfamid byl dříve podáván zejména perorálně v dávce 2 mg/kg/den, novější studie ale popisují i možnost intravenózních pulsů cyklofosfamidu. Na rozdíl od AAV je u anti-GBM choroby riziko relapsu nízké a udržovací imunosupresivní terapie není indikována. Délka terapie cyklofosfamidem by měla být 2–3 měsíce, steroidy by měly být vysazeny do šesti měsíců. Pokud jsou však patrny trvající klinické známky aktivity onemocnění nebo trvá pozitivita anti-GBM protilátek, může být terapie prodloužena na 6–9 měsíců – ke snížení kumulativní dávky CYC je možné u pacientů vyžadujících delší dobu imunosuprese později použít i azathioprin.(29) U pacientů s ESRD na podkladě anti-GBM choroby je možné využít transplantace ledviny, která by ale měla být odložena, dokud nejsou anti-GBM protilátky negativní alespoň po dobu šest měsíců.(11) Až kolem 40 % pacientů s anti-GBM má zároveň pozitivní ANCA protilátky (častěji MPO-ANCA). Renální přežití pacientů s dvojitou pozitivitou ANCA a anti-GBM je podobné jako u izolované pozitivity anti-GBM, tedy horší než u AAV. Indukční terapie by měla být volena podle zásad léčby anti-GBM choroby, pacienti mají ale vyšší riziko relapsu než samotná anti-GBM choroba, a proto bývá podávána i léčba udržovací. Pro odhalení dvojité pozitivity protilátek, která může ovlivnit terapeutický postup, se doporučuje vyšetřovat anti-GBM protilátky a ANCA protilátky u nových pacientů s RPGN vždy současně.(28)

IMUNOADSORPCE A DVOJITÁ FILTRAČNÍ PLAZMAFERÉZA

Alternativami klasické léčebné výměnné plazmaferézy jsou imunoadsorpce nebo dvojitá filtrační plazmaferéza, které mohou vést k účinnějšímu a rychlejšímu odstranění autoprotilátek. Retrospektivní studie u 10 pacientů s anti-GBM chorobou prokázala dobrou účinnost imunoadsorpce, tři ze šesti vstupně dialyzovaných pacientů obnovili renální funkci, a tak autoři navrhují využít imunoadsorpci zejména u pacientů s vysokým procentem srpků a nutností dialýzy.(30) V čínské studii(31) byla ve skupině 28 pacientů s anti-GBM chorobou porovnávána účinnost imunoadsorpce s dvojitou filtrační plazmaferézou. Dvojitá filtrační plazmaferéza byla stejně účinná v odstranění anti-GBM protilátek jako imunoadsorpce, ale pacienti léčení dvojitou filtrační plazmaferézou měli menší pokles hladin celkového IgG, což může metodu zvýhodňovat.

RITUXIMAB V LÉČBĚ ANTI-GBM CHOROBY

Zkušenosti s léčbou rituximabem u anti-GBM choroby jsou zatím získávány z kazuistik a malých observačních studií. Některé studie a kazuistická sdělení popisují významné zlepšení renální funkce či odpojení od dialýzy po terapii rituximabem.(1) Zřejmě největší dosud publikovaný soubor pacientů s anti-GBM chorobou léčených rituximabem zahrnoval osm pacientů, u kterých byl rituximab indikován pro závažný průběh a/nebo refrakterní onemocnění.(32) Kompletní remise bylo dosaženo u sedmi z osmi léčených pacientů, u většiny pacientů došlo k vymizení anti-GBM protilátek a léčba rituximabem byla dobře tolerována; nebylo ale prokázáno, že by rituximab zvyšoval glomerulární filtraci.

Imunokomplexové glomerulonefritidy

Jedná se o velmi heterogenní skupinu onemocnění, která se poměrně vzácně manifestují pod obrazem RPGN. Patří mezi ně např.: – lupusová nefritida, – Henochova-Schönleinova purpura (IgA vaskulitida), – IgA nefropatie (bez známek vaskulitidy), – postiinfekční glomerulonefritida (streptokoky, stafylokoky,

gramnegativní baktérie), – idiopatická membranoproliferativní glomerulonefritida, – kryoglobulinemická nefritida, – fibrilární glomerulonefritida.
Terapie by měla být přizpůsobena základnímu onemocnění a závažnosti jeho průběhu. Léčba lupusové nefritidy je probrána v samostatném článku tohoto čísla časopisu. Jak je v něm zmíněno, rituximab je dnes využíván v off-label indikaci v léčbě refrakterní LN, v nedávné studii ale podání rituximabu v terapii RPGN při SLE s již pokročilou renální insuficiencí ale nezabránilo progresi k ESRD.(33) U pacientů se srpkovitou IgA nefropatií nebo Henochovou-Schönleinovou purpurou je doporučeno postupovat jako v léčbě RPGN u AAV. V léčbě refrakterní kryoglobulinemické nefritidy může být využit rituximab nebo plazmaferézy.(2)

Závěr – výhled do budoucna

Prognóza RPGN se v posledních desetiletích výrazně zlepšila a s lepším pochopením patogeneze onemocnění lze očekávat v blízkém budoucnu nové léčebné možnosti. Výsledky již probíhajících a budoucích studií by měly napovědět více o přesné indikaci plazmaferézy u pacientů s RPGN a ověřit účinnost a bezpečnost novějších léčebných alternativ.
Z již testovaných dalších léků jmenujme např. fostamatinib (inhibitor Syk kinázy), bortezomib (inhibitor proteosomu), erlotinib (inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro lidský epidermální růstový faktor – EGFR), eculizumab (anti-C5 monoklonální protilátka) nebo terapii autologními mezenchymovými kmenovými buňkami.(1) Budoucnost ukáže, které z těchto možností budou využity i v běžné klinické praxi.

Prohlášení: V. Tesař – poradni skupina Abbvie, Amgen, Baxter, Fresenius, Medical Care,; přednášky – Abbvie, Amgen, Baxter, GSK Medonet. Z. Hrušková – GSK (přednáška).

Literatura

1. GREENHALL, GH., SALAMA, AD. What is new in the management of rapidly progressive glomerulonephritis? Clin Kidney J, 2015, 8, p. 143–150.
2. MORONI, G., PONTICELLI, C. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis: Early treatment is a must. Autoimmun Rev, 2014, 13, p. 723–729.
3. TESAŘ, V., HONSOVÁ, E., RYŠAVÁ, R., HRUŠKOVÁ, Z. Glomerulopatie. In TESAŘ, V., VIKLICKÝ, O. (Eds), Klinická nefrologie. Praha : Grada 2015, 2. vyd, s. 91–164.
4. WEST, SC., ARULKUMARAN, N., IND, PW., PUSEY, CD. Pulmonary-renal syndrome: a life threatening but treatable condition. Postgrad Med J, 2013, 89, p. 274–283. 5. JENNETTE, JC., FALK, RJ., BACON, PA., et al. 2012 Revised international Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vasculitides. Arthritis & Rheum, 2013, 65, p. 1–11. 6. De GROOT, K., PUSEY, C. End-Stage Renal Disease and Vasculitis. In HOFFMAN, GS., WEYAND, CM., LANGFORD, CA., GORONZY, JJ., (Eds), Inflammatory Diseases of Blood Vessels. 2nd ed, Oxford, UK : Wiley-Blackwell, 2012, p. 534–543.
7. HRUSKOVA, Z., GEETHA, D., TESAR, V. Renal transplantation in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(Suppl 1), i159–i163 8. LEE, T., GASIM, A., DEREBAIL, VK., et al. Predictors of treatment outcomes in ANCA-associated vasculitis with severe kidney failure. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9, p. 905–913.
9. BERDEN, AE., FERRARIO, F., HAGEN, EC., et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol, 2010, 21, p. 1628–1636. 10. MORONI, G., BINDA, V., LEONI, A., et al. Predictors of renal survival in ANCAassociated vasculitis. Validation of a histopatological classification schema and review of the literature. Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(2 Suppl 89), S. 56–63.
11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl, 2012, 2, p. 139–274.
12. TESAR, V., HRUSKOVA, Z. Conventional induction and maintenance treatment of Antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis – still of value for our patients? Expert Opin Pharmacother, 2015, 16, p. 1683–1702.
13. JAYNE, D., RASMUSSEN, N., ANDRASSY, K., et al.; European Vasculitis Study Group.. N A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Engl J Med, 2003, 349, p. 36–44.
14. De GROOT, K., HARPER, L., JAYNE, DR., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2009, 150, p. 670–680.
15. HARPER, L., MORGAN, MD., WALSH, M., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann Rheum Dis, 2012, 71, p. 955–960.
16. PEPPER, RJ., CHANOUZAS, D., TARZI, R., et al. Intravenous cyclophosphamide and plasmapheresis in dialysis-dependent ANCA-associated vasculitis. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8, p. 219–224.
17. SZPIRT, WM. Plasma exchange in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis – a 25-year perspective. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(Suppl 1), i146–149. 18. JAYNE, DR., GASKIN, G., RASMUSSEN, N., et al.; European Vasculitis Study Group. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2007, 18, p. 2180–2188. 19. WALSH, M., CASIAN, A., FLOSSMANN, O., et al. Long-term follow-up of patients with severe ANCA-associated vasculitis comparing plasma exchange to intravenous methylprednisolone treatment is unclear. Kidney Int, 2013, 84, p. 397–402.
20. WALSH, M., CATAPANO, F., SZPIRT, W., et al. Plasma exchange for renal vasculitis and idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis: a meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2011, 57, p. 566–574.
21. SZPIRT, W., KRARUP, E., EGFJORD, M. Long-term outcome of low dose cyclophosphamide (CYC) and plasma exchange (PLEX) induction in ANCA-associated vasculitis (AAV). Abstract. ANCA workshop. Paris : La Presse Médicale, 2013, 42, p. 754. 22. GREGERSEN, JW., KRISTENSEN, T., KRAG, SR., et al. Early plasma exchange improves outcome in PR3-ANCA-positive renal vasculitis. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30(Suppl 70), S39–S47.
23. KLEMMER, PJ., CHALERMSKULRAT, W., REIF, MS., et al. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar haemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis, 2003, 42, p. 1149–1154.
24. WALSH, M., MERKEL, PA., PEH, CA., et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): protocol for a randomized controlled trial. Trials, 2013, 14, p. 73.
25. STONE, JH., MERKEL, PA., SPIERA, R., et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med, 2010, 363, p. 221–232.
26. JONES, RB., TERVAERT, JW., HAUSER, T., et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med, 2010, 363, p. 211–220. 27. GEETHA, D., HRUSKOVA, Z., SEGELMARK, M., et al. Rituximab for treatment of severe renal disease in ANCA associated vasculitis. J Nephrol, 2015, May 19. [Epub ahead of print].
28. HELLMARK, T., SEGELMARK, M. Diagnosis and classification of Goodpasture‘s disease (ANTI-GBM). J Autoimmun, 2014, p. 48–49; p. 108–112.
29. GRECO, A., RIZZO, MI., De VIRGILIO, A., et al. Goodpasture‘s syndrome: a clinical update. Autoimmun Rev, 2015, 14, p. 246–253.
30. BIESENBACH, P., KAIN, R., DERFLER, K., et al. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with immunoadsorption. PLoS One, 2014, 9, e103568.
31. ZHANG, YY., TANG, Z., CHEN, DM., et al. Comparison of double filtration plasmapheresis with immunoadsorption therapy in patients with anti-glomerular basement membrane nephritis. BMC Nephrol, 2014, 15, p. 128.
32. TOUZOT, M., POISSON, J., FAGUER, S., et al. Rituximab in anti-GBM disease: A retrospective study of 8 patients. J Autoimmun, 2015, 60, p. 74–79.
33. DAVIES, RJ., SANGLE, SR., JORDAN, NP., et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: therapy failure in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus, 2013, 22, p. 574–582.
e-mail: zd.hruskova@seznam.cz

Tab. Redukce dávek pulzního cyklofosfamidu s ohledem na věk
a renální funkci

Věk (v letech) Kreatinin (mmol/l)
< 300 300–500
< 60 15 mg/kg/puls 12,5 mg/kg/puls
60–70 12,5 mg/kg/puls 10 mg/kg/puls

70 10 mg/kg/puls 7,5 mg/kg/puls

Podle studie CYCLOPS(14)

O autorovi| MUDr. Zdenka Hrušková, Ph. D., prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

Obr. Patogenetický mechanismus tvorby srpků Upraveno podle Moroni et al.(2)

Ohodnoťte tento článek!