Sekundární osteoporóza u běžných endokrinopatií

Sekundární osteoporóza doprovází jako komplikace řadu endokrinních onemocnění včetně jejich subklinických poruch. V popředí klinického obrazu může dominovat základní endokrinní onemocnění. Někdy ale až přítomnost osteoporotické zlomeniny může upozornit na doposud nepoznané primární onemocnění.

Souhrn

Na rozdíl od postmenopauzální osteoporózy sekundární osteoporóza doprovázející endokrinopatie může postihnout také mladé ženy nebo muže. Pacienti se známým endokrinním onemocněním rizikovým z hlediska skeletu (hypertyreóza, primární hyperparatyreóza, hyperkortizolismus a hypogonadismus) nebo s jeho anamnézou by měli podstoupit denzitometrické, základní klinické a laboratorní vyšetření zaměřené na kostní metabolismus. Na druhou stranu každý pacient s nově zjištěnou osteoporózou, osteoporotickou zlomeninou nebo klesající hodnotou kostního minerálu a novou zlomeninou i přes léčbu musí být vyšetřen v rozsahu doporučeném Společností pro metabolická onemocnění skeletu tak, aby se mohla odhalit doposud nepoznaná endokrinopatie. Léčba základního onemocnění je předpokladem pro restituci kostního metabolismu, nicméně často musíme přistoupit k antiosteoporotické léčbě. Základním pilířem léčby sekundární osteoporózy u endokrinopatií jsou zejména bisfosfonáty. Současně se vedle dostatečného příjmu vápníku snažíme také upravit častý nedostatek vitamínu D.

Summary

Zajíčková, K. Secondary osteoporoses in common endocrinopathies Numerous endocrine disorders, including the subclinical forms, may result in secondary osteoporosis. The clinical picture can be made up of the primary endocrine disease. On the other hand, an osteoporotic fracture signifying serious bone involvement may precede the diagnosis of the underlying disease. Unlike postmenopausal osteoporosis, the secondary osteoporosis in endocrine disorders occurs in younger women and also in men. Patients with the present endocrinopathy hazardous for the skeleton (hyperthyroidism, primary hyperparathyroidism,hypercortisolism or hypogonadism) or with history of the disease should undergo bone densitometry with basic clinical and laboratory tests focused on bone metabolism. Moreover, every recently diagnosed osteoporosis, fragility fractures or decreasing bone mineral density and new fractures while on therapy should prompt a work-up recommended by the local Society for metabolic bone diseases to reveal an underlying endocrine cause. Treatment of the underlying disease is essential; however, an antiosteoporotic therapy is often required. Bisphosphonates are the mainstay of the treatment for secondary osteoporosis associated with endocrine diseases. Correction of vitamin D deficiency and adequate calcium supplementation should be initiated.

K postižení kostního metabolismu dochází u řady endokrinopatií (Tab. 1).(1, 2) Sekundární osteoporózu může způsobit také hormonální léčba, především glukokortikoidy (Tab. 2).(1) V následujícím přehledu bude probrán vztah mezi kostním metabolismem, hypertyreózou, primární hyperparatyreózou, hyperkortizolismem, hypogonadismem a diabetes mellitus. V úvodu každé podkapitoly je krátce probrán mechanismus účinku příslušných hormonů na kostní metabolismus.(2) V textu je často zmiňovaný systém OPG-RANKL (osteoprotegerinligand receptoru aktivující nukleární faktor ?B), který zprostředkovává působení řady hormonů a cytokinů na kostní remodelaci. (3)

Tab. 1 Endokrinopatie spojené s rizikem sekundární osteoporózy a/nebo zlomenin

Tab. 2 Hormonální léčba spojená s rizikem sekundární osteoporózy a/nebo zlomenin

Hypertyreóza

Hormony štítné žlázy (T4 – tetrajódtyronin, T3 – trijódtyronin) hrají důležitou roli ve vývoji skeletu v dětském věku, v dospělosti významně ovlivňují kostní metabolický obrat.(3) Jaderné receptory pro T3 (především TR?1) byly izolovány na osteoblastech i osteoklastech.(4) Na kostních buňkách se exprimuje také receptor pro TSH (TSHR). Řada klinických a experimentálních studií ukázala přímý vztah mezi hladinou TSH a úrovní kostního obratu.(4) Hypertyreóza (zvýšená hladina T4 a T3 se snížením TSH) bez ohledu na příčinu vede k úbytku BMD (bone mineral density, denzita kostního minerálu) a k osteoporóze se zvýšeným rizikem zlomenin.(1, 3, 4) Hypertyreózu doprovází zvýšený kostní obrat se zkráceným remodelačním cyklem. K úbytku kostní hmoty dochází zejména v místech skeletu bohatých na kortikální kost, jakými jsou např. distální třetina předloktí a krček femuru.(3) V praxi tedy hypertyreóza představuje pro skelet jednoznačné riziko.

Pacienty se snažíme co nejrychleji přivést do eutyreózy, která vede k normalizaci kostního obratu. Úbytek BMD je pravděpodobně reverzibilní, záleží na délce trvání hypertyreózy. Celkový efekt hypertyreózy na skelet dále ovlivňuje věk a pohlaví. Rizikovou skupinu představují především postmenopauzální ženy. Anamnéza prodělané hypertyreózy je indikací k provedení denzitometrického vyšetření (DXA, dual-energy X-ray absorptiometry) u postmenopauzálních žen a starších mužů. I přes normalizaci BMD přetrvává ale podle některých autorů riziko zlomenin po dobu až pěti let od diagnózy hypertyreózy.(5) V případě denzitometricky ověřené osteoporózy nebo přítomné zlomeniny je inantiresorpční léčba, která vedle eutyreózy přispěje k normalizaci kostního obratu (např. bisfosfonáty, u žen hormonální substituční terapie, HRT nebo modulátory estrogenních receptorů, SERM).(1, 4)

Ve vztahu subklinické hypertyreózy (snížení TSH s normální hladinou tyreoidálních hormonů) a kostního metabolismu panuje větší výsledková kontraverze. Prospektivní sledování žen starších 65 let s hodnotou TSH méně než 0,1 mIU/l ukázalo trojnásobně zvýšené riziko zlomenin krčku kosti stehenní a čtyřnásobně zvýšené riziko obratlových zlomenin ve srovnání se skupinou žen s normální hodnotou TSH.(7) U subklinické hypertyreózy pravděpodobně záleží na míře snížení TSH. Za rizikovější se považuje snížení TSH pod 0,1 mU/l, a to zejména u žen v menopauze či mužů starších 60 let. V této situaci je ve vztahu ke kostnímu metabolismu třeba zvážit, co je příčinou subklinické hypertyreózy a pokusit se navodit eutyreózu (tyreostatická léčba, tyroidektomie). Iatrogenně navozená subklinická hypertyreóza při supresní léčbě T4 u pacientů s anamnézou diferencovaných nádorů štítné žlázy vede k významnému úbytku BMD u postmenopauzálních žen, zatímco u mladších mužů a premenopauzálních žen hodnotu BMD významně neovlivňuje.(6)

Ve vztahu k riziku nádorového onemocnění je třeba posoudit, zda je nutná suprese TSH pod 0,1 mU/l, a nebo stačí snížení TSH k dolnímu referenčnímu limitu. U starších pacientů s nutností této léčby kontrolujeme DXA, pacienty zajistíme suplementací vápníkem (1000–1200 mg/den) a vitamínem D (800–1000 IU/den) tak, aby koncentrace 25-hydroxyvitamínu D v séru byla alespoň 75 nmol/l.(1) V případě zjištěné osteoporózy přistoupíme k vlastní antiosteoporotické léčbě. Kostní obrat by u subklinické hypertyreózy neměl být zvýšený, nicméně řada studií ukázala, že u postmenopauzálních žen k normalizaci kostního obratu je třeba také návrat TSH do referenčních mezí. TSH prostřednictvím OPG-RANKL snižuje kostní obrat a působí tak pravděpodobně osteoprotektivně.(4) Přes nepochybný negativní dopad hypertyreózy na skelet také hypotyreóza ovlivňuje kostní metabolismus.(4) Deficit T3 a T4 vede ke sníženému kostnímu metabolickému obratu. I když hodnota BMD neklesá, několik velkých populačních studií ukázalo, že hypotyreóza je spojena s významně zvýšeným rizikem zlomenin.(8)

Primární hyperparatyreóza

Primární hyperparatyreóza (PHPT) patří vedle tyreopatií mezi časté endokrinopatie. Postihuje 1–3 % postmenopauzálních žen, tedy populaci rizikovou z hlediska nízké BMD a zlomenin.(1, 3) Nejčastější příčinou PHPT je adenom příštítného tělíska. Setrvalé zvýšení parathormonu (PTH) aktivuje cestou RANKL osteoklasty, a tak ve svém důsledku působí osteoresorpčně.(9) V laboratorním obraze vedle hyperkalcémie a zvýšeného PTH nalézáme zvýšené hladiny ukazatelů kostního obratu (osteokalcin, kostní alkalická fosfatáza, kolagenní kroslinky). Po nefrolitiáze jsou osteoporóza a osteoporotické zlomeniny druhým nejčastějším důsledkem déle trvající PHPT. V klinické praxi díky rutinnímu vyšetření kalcémie převažuje mírná forma PHPT, tzv. asymptomatická PHPT, kdy jde o izolovaný laboratorní nález mírné hyperkalcémie bez orgánového postižení či subjektivních obtíží.(10) O zařazení pacienta do této kategorie rozhoduje vedle laboratorního nálezu také výsledek denzitometrického vyšetření (Tab. 3a). Setrvalá PHPT vede k úbytku zejména kortikální kosti.(9) Ta se podílí na 90 % objemu kostní hmoty v distální třetině předloktí, proto je u PHPT indikována DXA nejen v bederní páteři a proximálním femuru, ale právě i v distální třetině radia.(10) Klasický rtg obraz postižení skeletu u PHPT (osteitis fibrosa cystica) nalézáme vzácně jen u pokročilých forem onemocnění.

Osteoporóza nebo přítomnost osteoporotické zlomeniny představují jednu z indikací k provedení paratyroidektomie.(10) Pokud exstirpaci adenomu příštitného tělíska nelze indikovat, např. pro komplikovanou interní anamnézu, negativní vliv PTH na skelet částečně sníží antiresorpční léčba, především bisfosfonáty.(11) U žen kostní obrat snižuje, a tak má protektivní vliv také HRT nebo SERM. Recentní metaanalýza ukázala, že u mírné PHPT (sérová kalcémie ? 2,99 mmol/l) s nízkou hodnotou BMD je efekt paratyroidektomie a antiresorpční léčby srovnatelný ve vztahu k hodnotám BMD.(12) Zdá se tedy, že u mírných forem PHPT by šlo postupovat i konzervativně. Na druhou stranu neexistují spolehlivá data, zda konzervativní léčba dokáže také snížit riziko zlomenin. Kalcimimetika u pacientů s PHPT snižují sérovou kalcémii i PTH, na rozdíl od antiresorpční léčby však tato léčba nemá příznivý vliv na BMD.(10)

Jejich podávání by mělo být rezervováno pravděpodobně pro pacienty se závažnější hyperkalcémií (sérový vápník ? 3,0 mmol/l) v situacích, kdy pacient nemůže podstoupit paratyroidektomii nebo již prodělal neúspěšný chirurgický zákrok, který nevedl k normokalcémii. Ve vztahu k hodnotám BMD je pravděpodobně vhodná u těchto pacientů i kombinace kalcimimetik s bisfosfonáty.(9) Dlouholetá observační studie u pacientů s mírnou PHPT (asymptomatická forma) ukázala, že k významnému úbytku zejména kortikální BMD může dojít až po více než 10 letech trvání PHPT.(13) Navíc až 30 % pacientů s doposud asymptomatickou formou přechází v průběhu let do formy manifestní. A tak i pacienty s mírnou formou PHPT, kteří nepodstoupí paratyroidektomii a kteří nemají osteoporózu, je nutné sledovat. Vedle mineralogramu s kreatininem je doporučována DXA alespoň jednou za 2 roky (Tab. 3b).(10) Současně se snažíme korigovat častý nedostatek vitamínu D, který přispívá k úbytku BMD. I v případě konzervativního postupu u pacientů s PHPT podáváme šetrně malé dávky vitamínu D tak, aby sérová hladina 25OH vitamínu D byla alespoň 60 nmol/l.(9)

Tab. 3a Indikace paratyroidektomie u asymptomatické primární hyperparatyreózy* Tab.3b Klinické sledování pacientů s asymptomatickou primární hyperparatyreózou*

Hyperkortizolismus

I když Cushingův syndrom s prevalencí 1 : 500 000 nepatří mezi časté endokrinopatie, až 70 % pacientů s tímto syndromem má osteoporózu a více než 50 % z nich utrpí osteoporotickou zlomeninu, která může být jedním z prvních projevů doposud nepoznaného endogenního hyperkortizolismu.(14) V praxi se na steroidní osteoporóze podílí především terapeutické podávání glukokortikoidů (GK), které patří mezi vůbec nejčastější příčiny sekundární osteoporózy.(1) Této problematice je věnován samostatný článek. Hyperkortizolismus zasahuje do kostního metabolismu komplexně. Snižuje se resorpce vápníku v tenkém střevě a současně se zvyšují jeho ztráty do moči, a tak dochází k negativní bilanci vápníku v organismu.(3) Kortizol ovlivňuje sekreci gonadoliberinu a může navodit centrální hypogonadismus. Současně se zhoršuje svalová síla a koordinace, což přispívá ke zvýšenému riziku pádů a následně zlomenin.(14) Lokálně v kosti GK ovlivňují především funkci osteoblastů. Snižuje se sekrece osteokalcinu, kolagenu I a dalších osteoformačních ukazatelů.

Současně stoupá sekrece RANKL, a tak vedle potlačené kostní novotvorby dochází k aktivaci osteoresorpce.(14) Dochází zejména k úbytku trabekulární kosti, proto mezi typické zlomeniny při hyperkortizolismu patří zlomeniny obratlových těl a žeber.(3) Vyšetření kostního metabolismu patří mezi vyšetření první linie u pacientů s manifestním Cushingovým syndromem.(14) Po chirurgickém odstranění zdroje endogenního hyperkortizolismu dochází postupně k normalizaci kostního obratu, během prvního roku také výrazně klesá riziko zlomenin. Hodnota BMD se také zlepšuje, ale její návrat k normě může trvat až několik let. Z tohoto důvodu je v mezidobí doporučována léčba bisfosfonáty.(14) V běžné populaci se častěji než klasický Cushingův syndrom vyskytuje subklinická forma endogenního hyperkotizolismu, tzv. subklinický Cushingův syndrom (SCS) s prevalencí až 1 : 1000.(14) Zdrojem kortizolu bývá nejčastěji adrenální adenom. Vzhledem k tomu, že pacienti s SCS nemají klasické klinické projevy hyperkortizolismu, diagnóza SCS je potvrzena, platí-li alespoň dvě z následujících čtyř kritérií: zvýšený ranní sérový kortizol po supresi dexametazonem, zvýšený volný močový kortizol v moči za 24 h, chybějící pokles kortizolu v nočních hodinách nebo nízká sérová hodnota ACTH.(14)

SCS byl především asociován s rizikem metabolického syndromu. Ohledně jeho vztahu ke skeletu existují nejednotná data, nicméně v řadě studií byl dokumentován vztah mezi SCS a nízkou hodnotou BMD.(14) Práce italských autorů ukázala, že mezi pacienty s nově diagnostikovanou osteoporózou může být tento syndrom přítomen až v 5 %.(15) Tito pacienti měli navíc vedle denzitometricky ověřené osteoporózy současně i přítomnou zlomeninu obratlového těla. Vyloučení doposud nepoznaného endogenního hyperkortizolismu je proto součástí vstupního vyšetření u každého pacienta s nově diagnostikovanou osteoporózou a/nebo atraumatickou zlomeninou.(16) Jako screeningové vyšetření se většinou provádí stanovení volného močového kortizolu v moči sbírané 24 h. Podle některých autorů by vhodnějším testem k detekci SCS byla suprese ranního kortizolu po podání dexametazonu.(15) Chirurgické řešení SCS vede ke zlepšení metabolických parametrů (hypertenze, dyslipidémie, diabetes a obezita).(17) studií se však zdá, že vedle operace představuje podávání bisfosfonátů pro skelet také vhodnou alternativu u pacientů s SCC.(18)

Hypogonadismus

Hypogonadismy představují heterogenní skupinu stavů, jako jsou např. předčasná menopauza, hyperprolaktinémie, funkční hypotalamická amenorea nebo léčba inhibitory aromatázy u pacientek s karcinomem prsu či androgen-deprivační léčba u pacientů s karcinomem prostaty.(1) Estrogeny i androgeny ovlivňují příznivě funkci osteoblastů. Estrogeny navíc snižují sekreci prozánětlivých cytokinů, a tak inhibují osteoklastogenezi.(3) V dospělém věku a při stárnutí proto zejména estrogeny brání úbytku kostního minerálu a jejich nižší hladiny bývají spojeny s nálezem nízké BMD u obou pohlaví. Na systémové úrovni estrogeny stimulují resorpci vápníku v tenkém střevě, a tak přispívají k příznivé bilanci vápníku v organismu.(3) Anabolický účinek sexuálních steroidů na skelet ukazují dvě významná fyziologická období, jakými jsou puberta a menopauza. V prvních dvou letech od nástupu puberty se vytvoří až čtvrtina kostního minerálu. 90 % kostní hmoty je vybudováno před dosažením 18. roku. Zatímco androgeny stimulují periostální apozici novotvořené kosti, estrogeny hrají důležitou roli především v endostální apozici a při uzávěru růstových štěrbin.(19)

Menopauza je naopak spojena s významným poklesem BMD a vzestupem rizika osteoporotických zlomenin. V praxi se často setkáváme s pacientkami léčenými inhibitory aromatázy (anastrazol, letrozol) jako adjuvantní terapií u karcinomu prsu (Tab. 3). Léčbou navozený hypoestrinismus vede ke vzestupu kostního obratu a urychluje ztrátu BMD.(1) Tuto léčbu mohou podstupovat i mladší ženy, které díky navozené předčasné menopauze ztrácejí kostní minerál ještě rychleji.(20) Všechny pacientky léčené inhibitory aromatázy je vhodné zajistit suplementací vápníkem a vitamínem D. Při denzitometricky ověřené osteoporóze nebo přítomné zlomenině jsou lékem volby bisfosfonáty.(19) Podle některých zahraničních doporučení je tato léčba vhodná již preventivně při zjištěné osteopenii.(19) Mezi funkční hypotalamickou amenoreu se řadí mentální anorexie, u které se kombinuje výpadek estrogenů společně s proteinovou malnutricí. Tato porucha se objevuje často v pro skelet kritickém období adolescence, ve kterém dochází k budování vrcholové kostní hmoty. Až u 90 % pacientek s mentální anorexií je zjišťována osteopenie.(21)

Kostní obrat je díky nízkým hladinám estradiolu, IGF-I a dehydroepiandrosteronsulfátu utlumen.(21) Podávání hormonální kontracepce či hormonální substituční léčby pravděpodobně zmírní pokles BMD, ale nevede k normalizaci kostní hmoty.(22) Bisfosfonáty jsou bez efektu, jejich podávaní u žen ve fertilním věku je problematické. Až nutriční léčba a remise anorexie jsou spojeny se vzestupem zejména osteoformačních kostních ukazatelů a postupnou úpravou BMD.(22) I po obnovení menstruačního cyklu se ale u významného procenta žen hodnoty kostního minerálu nevrací k normě. Anamnéza mentální anorexie či jiné formy funkční hypotalamické amenorey představují riziko pro další vývoj BMD v průběhu života.(22)

Diabetes mellitus

Pacienti s diabetes mellitus typu 1 (DM1T) mají až 12násobně zvýšené riziko osteoporotických zlomenin a významně sníženou kostní hmotu.(23) Příčinou je především nedostatečný anabolický efekt inzulínu na skelet při inzulinopenii. Pacienti s diabetes mellitus typu 2 (DM2T) mají díky hyperinzulinémii naopak zvýšenou BMD. Nicméně WHI studie ukázala, že ženy s DM2T mají až o 20 % zvýšené riziko osteoporotických zlomenin nezávisle na hodnotě BMD či výskytu pádů ve srovnání s nediabetickou populací.(24) I přes dostatečné množství minerálu je kost u DM2T zvýšeně fragilní. Na narušené biomechanické kvalitě kosti se u pacientů s DMT2 podílí pravděpodobně snížený kostní metabolický obrat a produkty glykace navázané na kolagenní vlákna v kostní matrix.(25) Chronické komplikace diabetu, jakými jsou diabetická retinopatie a polyneuropatie, zvyšují sklon k pádům, a tak významně a nezávisle na BMD přispívají ke zvýšenému riziku zlomenin u diabetiků.(26) Léčba thiazolidindiony (TZD) u pacientů DMT2 je spojena se zvýšeným výskytem především nevertebrálních zlomenin (krček kosti stehenní, humerus).(1)

Některé studie ukázaly, že tato léčba je riziková pro skelet především u starších osob a zejména žen. Zdá se tedy, že efekt TZD je modifikovaný věkem a hormonálním stavem (estrogen).(25) TZD jako aktivátory transkripčního faktoru PPAR ( peroxisome proliferator-activated receptor) gama ovlivňují diferenciaci mezenchymových kmenových buněk ve prospěch adipocytů. V důsledku toho v kostním mikropostředí převažují tukové buňky nad osteoZ dosavadních sorpce. Bližší popis působení TZD je nad rámec toho článku, nicméně ve zkratce změny v kosti navozené TZD připomínají změny při akcelerovaném stárnutí kosti. Předmětem výzkumu je také pravděpodobný nepříznivý vliv TZD na hojení zlomenin u diabetiků vzhledem k potlačené kostní novotvorbě.(25) Vývoj nových TZD se snaží o selektivní aktivaci PPAR gama v tukové tkáni s omezením vlivu TZD na skelet.(28) V praxi ve vztahu ke skeletu se zdá být šetrná kombinační léčba antidiabetiky umožňující podávání co nejnižší dávky TZD.(25) Současné podávání bisfosfonátů pravděpodobně také omezí negativní vliv TZD na kostní hmotu.(1, 25)

Závěr

Sekundární osteoporóza doprovází jako komplikace řadu endokrinopatií.(1,2) Některé studie ukázaly, že i subklinické endokrinopatie (subklinická hypertyreóza, subklinický Cushingův syndrom) mohou vést k významnému úbytku kostní hmoty zejména u starších osob. (6, 14) Pacienti se známým endokrinním onemocněním rizikovým z hlediska skeletu nebo s jeho anamnézou by měli podstoupit denzitometrii, základní klinické a laboratorní vyšetření zaměřené na kostní metabolismus (sérový mineralogram, PTH, hladina 25OH vitamínu D, eventuálně kostní remodelační markery). Na druhou stranu také každý nový pacient s osteoporózou, osteoporotickou zlomeninou nebo klesající hodnotou kostního minerálu a novou zlomeninou i přes léčbu musí být vyšetřen tak, aby se mohlo odhalit doposud nepoznané primární onemocnění. Rozsah vyšetření zahrnující screening běžných endokrinopatií (Tab. 4) vychází z doporučení Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu.(16) Zatímco hypertyreóza a primární hyperparatyreóza vedou k úbytku kortikální složky kosti, u hyperkortizolismu a hypoestrinních stavů převažuje úbytek kosti trabekulární.(4, 9, 14, 19) Vzhledem k tomu je u poruch s úbytkem kortikální kosti vhodné vyšetřit denzitometricky také distální třetinu předloktí, kde může být úbytek BMD nejvýraznější.(10) Nejen u poruch s úbytkem kosti trabekulární denzitometrii vhodně doplňuje boční radiografie hrudní a bederní páteře k detekci zlomenin obratlových těl.(16) Léčba základního onemocnění je předpokladem pro restituci kostního metabolismu. Většina endokrinopatií je spojena se vzestupem kostního obratu, proto antiremodelační léčba bisfosfonáty patří mezi základní pilíře antiosteoporotické léčby. Současně se vedle dostatečného příjmu vápníku snažíme také upravit častý nedostatek vitamínu D.

Tab.4 Základní laboratorní vyšetření k vyloučení endokrinopatie jako příčiny sekundární osteoporózy*


O autorovi: MUDr. Kateřina Zajíčková, Ph. D.
Endokrinologický ústav, Praha

e-mail: kzajickova@endo.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Sekundární osteoporóza u běžných endokrinopatií
Ohodnoťte tento článek!