Sekvenční léčba metastatického karcinomu ledviny

Souhrn

Pacienti léčení cílenou léčbou pro metastatický renální karcinom mají často benefit ze sekvenční terapie, kdy je po progresi na terapii první linie nasazen jiný cílený lék. Existuje několik randomizovaných i nerandomizovaných studií, které nám poskytují jistou orientaci při výběru terapie druhé a třetí linie. Nejživější diskuse se v současnosti vede ohledně postavení mTOR inhibitorů ve vztahu k různým tyrozinkinázovým inhibitorům v sekvenci cílené léčby.

Klíčová slova
renální karcinom * cílená léčba * tyrozinkinázové inhibitory * inhibitory mTOR

Summary

Büchler, T. Sequential treatment of metastatic renal carcinoma Patients treated with targeted therapy for metastatic renal carcinoma often benefit from sequential therapy with several agents used in succession. Several randomised and nonrandomised studies have been published that offer some insight into optimal choice for 2nd and 3rd lines of therapy. The role of mTOR inhibitors versus vascular endothelial growth factor pathway inhibitors in the sequential therapy of mRCC is the subject of many discussions among experts.

Key words
renal cell carcinoma * targeted therapy * tyrosine kinase inhibitors * mTOR inhibitors

V posledním desetiletí dochází k rychlému rozvoji léčby metastatického renálního karcinomu (mRCC). Donedávna byla jedinou modalitou systémové terapie s prokazatelným efektem léčba cytokiny. Prospěch z ní však mělo jen poměrně malé procento nemocných. Nové léky cílené na signalizační dráhy růstového faktoru vaskulárního endotelu (VEGF) a kinázu mTOR (mammalian target of rapamycin) vedly k prodloužení života nemocných a zlepšení jeho kvality. Otázkou, do jaké míry ovlivnilo zavedení cílené terapie celkové přežití pacientů s mRCC jako populace, se nedávno zabývali Pak a spolupracovníci.(1) Ve své retrospektivní analýze 5176 nemocných na základě registru SEER zjistili, že medián specifického přežití vzrostl u nemocných léčených v letech 2005-2009 oproti období 1992-2004 z 13 na 16 měsíců DSS (p < 0,0001). Na tomto zlepšení přežití se podílela podskupina pacientů se světlobuněčným mRCC, zatímco u nemocných s nesvětlobuněčným karcinomem ledviny se přežití nezlepšuje (p = 0,32). Tento výsledek svědčí o přínosu cílené léčby, která se uplatňuje dominantně právě u světlobuněčného mRCC.
U části nemocných je možná sekvenční terapie různými cílenými léky. Sekvence cílených léků u pacientů s mRCC je intenzívně zkoumaným problémem a předmětem mnoha kontroverzí. Cílené léky pro mRCC pocházejí ze skupiny inhibitorů růstového faktoru pro cévní endotel (VEGF) nebo inhibitorů centrální signální molekuly mTOR. Jedním ze základních problému cílené léčby mRCC je její vysoká cena, která snižuje pravděpodobnost provedení komparativních a sekvenčních randomizovaných studií. Proto velká část údajů o sekvenční léčbě pochází z registrů a observačních studií.

První linie: světlobuněčný karcinom (dobrá a střední prognóza) STRATEGIE LÉČBY

V terapii první linie je díky řadě velkých a dobře provedených klinických studií několik možností, které jsou podloženy vysokým stupněm důkazu podle zásad evidence-based medicine. U pacientů s dobrou a střední prognózou podle Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, Tab. 1) jsou doporučeny tyrozinkinázové inhibitory (TKI) sunitinib a pazopanib nebo kombinace bevacizumabu a interferonu-? (IFN-?). U nemocných v kategorii vysoké riziko je léčbou první volby temsirolimus. Algoritmus léčby mRCC doporučený Modrou knihou České onkologické společnosti je uveden v Tab. 2.

SUNITINIB

Sunitinib je cíleným lékem ze skupiny TKI s účinností hlavně proti signální dráze VEGF. Je registrován pro první linii léčby pacientů s mRCC s dobrou nebo střed ní prognózou. V registrační randomizované studii byla monoterapie sunitinibem srovnávána s monoterapií IFN-? v první linii terapie světlobuněčného mRCC u pacientů s dobrou a střední prognózou podle MSKCC kritérií. Překřížení do ramene se sunitinibem po progresi na IFN-? bylo povoleno. Studie prokázala významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) ve prospěch sunitinibu (11 vs. 5 měsíců, p < 0,001). Statistická významnost prodloužení celkového přežití (OS) byla hraniční (26,4 měsíce vs. 21,8 měsíce, p = 0,051), nicméně se potvrdila po zohlednění překřížení pacientů do experimentálního ramene studie. Procento nádorových regresí dosáhlo 47 %, u dalších 40 % pacientů došlo ke klinicky významné stabilizaci choroby.(2, 3) Sunitinib je doporučován pro léčbu pacientů s mRCC a dobrou nebo střední prognózou. Existují data o jeho účinnosti jak v první linii léčby, tak ve druhé linii terapie u pacientů s progresí na cytokinech. Protože je nejčastěji používaným cíleným lékem u mRCC, existují relativně velké soubory popisující účinnost sekvenční terapie u pacientů s progresí na sunitinibu.

PAZOPANIB

Pazopanib je registrován pro první linii léčby mRCC u pacientů s dobrou a střední prognózou a pro druhou linii léčby u nemocných s progresí na léčbě cytokiny. Je to TKI s účinností hlavně na receptory VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) a c-kit. Ve studii fáze III pazopanib signifikantně prodloužil PFS ve srovnání s placebem (9,2 vs. 4,2 měsíce HR (95% CI) = 0,46 (0,34 – 0,62)).(4) Podle nedávno zveřejněných výsledků studie COMPARZ je pazopanib v první linii léčby ekvivalentní sunitinibu z hlediska léčebných výsledků (PFS pazopanib 8,4 měsíce, sunitinib 9,5 měsíce, HR (95% CI) = 1,047 (0,898-1,22)) a výhodnější z hlediska toxicity.(5) Studie COMPARZ byla ovšem kritizována, protože její protokol mohl „nadržovat“ pazopanibu (tj. nadhodnotit jeho účinnost a naopak podhodnotit jeho toxicitu ve srovnání se sunitinibem). I další randomizovaná studie s názvem PISCES prokázala lepší subjektivní snášenlivost pazopanibu ve srovnání se sunitinibem.(6) Sekvenční studie u pacientů s progresí na pazopanibu nejsou dostupné, v klinické praxi se postupuje na základě jeho aproximace k sunitinibu.(7)

BEVACIZUMAB

Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF používaná v léčbě několika solidních nádorů. Kombinace bevacizumab/ IFN-? byla zkoušena ve dvou randomizovaných studiích a v obou prokázala signifikantní zlepšení PFS oproti IFN-? samotnému (10,2 vs. 5,4 a 8,4 vs. 4,9 měsíce). Prodloužení OS oproti IFN-? však dosaženo nebylo. Kombinace bevacizumab/ IFN-? je doporučena pro první linii léčby mRCC pro pacienty s dobrou a střední prognózou.(8, 9) Nejvážnějšími nežádoucími účinky bevacizumabu v kombinaci s IFN jsou tromboembolie (4 %), zhoršené hojení ran a gastrointestinální perforace (méně než 1 %).
Dávku IFN-? lze sní žit na 3 MU třikrát týdně bez ovlivnění účinnosti terapie a při zlepšení tolerance léčby.(10) Optimální léčba po progresi na terapii bevacizumab/ IFN-? není zatím přesně definovaná, protože počet pacientů léčených touto kombinací v sekvenčních studiích byl malý. Ve studii 2. linie RECORD-1 s everolimem bylo jen 9 % nemocných předtím léčeno bevacizumabem, ve studii AXIS s axitinibem jen 8 %.(11, 12) Proto optimální sekvence cílených léků po progresi na kombinaci bevacizumab/IFN-? není jasná, v praxi se občas používá sorafenib na základě jeho účinnosti u pacientů předléčených cytokiny.(13)

První linie: nesvětlobuněčný karcinom

Terapie nesvětlobuněčných renálních karcinomů je stále předmětem výzkumu a stanovit jednoznačná doporučení je obtížné. Organizace randomizovaných studií pro pacienty s nesvětlobuněčným mRCC je velmi obtížná pro nízký výskyt a velkou heterogenitu této skupiny nádorů.
U pacientů se špatnou prognózou dle MSKCC je terapií volby temsirolimus na základě jeho registrační studie, která jako jediná z randomizovaných studií fáze III u mRCC zařadila i významný počet pacientů s nesvětlobuněčným RCC.(14) Sekvence dalších cílených léků po progresi na temsirolimu však není jasná. Nedávno byly zveřejněny první výsledky studie fáze II u papilárního mRCC, v níž pacienti léčení everolimem dosáhli mediánu PFS 7,6 měsíce (podle výzkumníků), resp. 3,7 měsíce (podle centrálního hodnocení) a 50 % pacientů přežívalo déle než 21 měsíců.(15) Další možností je zahájení terapie sunitinibem a pokračování v sekvenční léčbě dle doporučení pro světlobuněčný mRCC.

První linie: špatná prognóza Temsirolimus

Temsirolimus, selektivní inhibitor ki názy mTOR, v randomizované studii fáze III u pacientů se špatnou prognózou dle MSKCC statisticky signifikantně prodloužil jak přežití bez progrese, tak celkové přežití ve srovná ní s léčbou IFN-? (PFS 5,6 vs. 3,2 měsíce, OS 10,9 vs. 7,3 měsíce).(14) Léčba temsirolimem může vést k alergickým infúzním reakcím, hyperglykémii, kožním reakcím (47 %) a kašli (26 %). Inhibitory mTOR jsou deriváty imunosupresiva rapamycinu, a léčba může být tudíž komplikována oportunními infekcemi.
Temsirolimus je -lékem volby u nemocných se špatnou prognózou dle MSKCC. Situaci nicméně nelze interpretovat tím způsobem, že by temsirolimus měl v této skupině nemocných lepší účinnost než TKI. Jedná se jednoduše o nedostatek údajů z prospektivních studií s jinými léky pro tuto skupinu pacientů. Optimální sekvenční terapie po temsirolimu není známá, ale skupina pacientů se špatnou prognózou často není schopna další cílené léčby.

Druhá a třetí linie u nemocných s progresí na cílené léčbě zaměřené na VEGF STRATEGIE LÉČBY

Několik studií ukázalo, že na základě PFS v první linii léčby nelze předpovídat PFS pro 2. linii terapii.(16, 17) Po předchozí léčbě některým z inhibitorů VEGF receptoru (VEGFRi) se doporučuje everolimus či axitinib, u nichž byly pro tuto indikaci provedené úspěšné studie. Na základě dostupných údajů nelze upřednostnit sekvenci VEGFRi-mTOR-VEGFRi nebo VEGFRi-VEGFRi-mTOR. Rozhodování o nasazení léků se řídí komorbiditami daného nemocného a profilem toxicity léčby, který je odlišný pro inhibitory mTOR a TKI. U inhibitorů mTOR je potřeba vzít v úvahu vyšší výskyt hyperglykémie, hyperlipidémie, poškození plicních funkcí a imunosuprese, u TKI hypertenzi, průjem, mukozitidu, kožní toxicitu a kardiovaskulární příhody.
Pokud je z nějakého důvodu nemocný léčen v první linii samotnými cytokiny, lze volit sorafenib, pazopanib, axitinib nebo sunitinib. Terapie cytokiny v první linii se nicméně již považuje za překonanou, proto se jí dále v tomto přehledu nezabývám.

EVEROLIMUS

Everolimus v randomizované studii RECORD-1 u nemocných s onemocněním refrakterním na předchozí léčbu tyrozinkinázovými inhibitory VEGFR sunitinibem, sorafenibem nebo oběma uvedenými léky prodloužil PFS ve srovnání s placebem o tři měsíce.(11) I když byla u nemocných předléčených pouze jedním VEFGRi prokázána delší doba do progrese ve srovnání se nemocnými předléčenými dvěma VEGFRi (5,4 měsíce vs. 4,0 měsíce), léčba everolimem přichází v úvahu jak ve druhé, tak ve třetí linii. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekční komplikace (10 %), dušnost (7 %) a únava (5 %). Závažnou komplikací inhibitorů mTOR je pneumonitida (G3/4 u 2-3 % nemocných).

AXITINIB

Axitinib je TKI registrován na základě studie fáze III AXIS, srovnávající axitinib a sorafenib u nemocných, kteří progredovali na jedné předchozí systémové terapii (sunitinib, bevacizumab s interferonem-?, temsirolimus, cytokiny).(12) V rámci studie AXIS bylo léčeno 723 nemocných. Ve skupině nemocných léčených axitinibem bylo PFS 8,3 měsíce ve srovnání s 5,7 měsíce pro sorafenib. V podskupině nemocných předléčených sunitinibem bylo PFS 4,8 měsíce pro axitinib a 3,4 měsíce pro sorafenib. Ve srovnání s tím bylo v podskupině nemocných předléčených pouze cytokiny PFS 12,1 měsíce pro léčbu axitinibem a 6,5 měsíce pro sorafenib. Protože PFS bylo kratší u nemocných předléčených sunitinibem ve srovnání s nemocnými, kteří měli před axitinibem jen cytokiny, lze usuzovat na částečnou zkříženou rezistenci mezi TKI axitinibem a sunitinibem. Medián OS byl ve studii AXIS pro obě ramena stejný: 20,1 měsíce pro axitinib a 19,2 měsíce pro sorafenib. Nejčastějšími toxicitami stupně 3-4 byly hypertenze (16 %), průjem (11 %), únava (11 %), nechutenství (5 %) a hand-foot syndrom (5 %).

SORAFENIB

Sorafenib je registrován k léčbě pacientů s mRCC, u nichž došlo k progresi onemocnění během léčby cytokiny. Sorafenib se také ukázal účinným lékem v rámci sekvenční terapie v retrospektivních i randomizovaných studiích. (12, 18, 19, 20) Sorafenib byl zkoušen v dosud jediné randomizované studii zkoumající cílenou léčbu 3. linie. Studie GOLD (Global Oncologic Leanings for Dovitinib) byla otevřená multicentrická randomizovaná studie fáze III.(19) Zařazeno bylo 570 nemocných se světlobuněčným karcinomem předléčených jak VEGFRi, tak mTOR inhibitorem. Randomizace byla mezi dovitinib, nový multikinázový inhibitor, a sorafenib. Dovitinib kromě jiných kináz inhibuje i tyrozinkinázovou aktivitu fibroblastového růstového faktoru (FGFR), které se považuje za jeden z mechanismů sekundární rezistence na VEGFRi. Ve studii GOLD dosáhl medián PFS pro dovitinib 3,7 měsíce vs. sorafenib 3,6 měsíce (HR 0,86; p = 0,063). Medián OS byl rovněž prakticky stejný: 11,1 měsíce vs. 11,0 měsíce (HR 0,96; p = 0,357). Dovitinib měl mírně vyšší gastrointestinální toxicitu (68 % vs. 45 % průjem, 53 % vs. 29 % nevolnosti, 44 % vs. 16 % zvracení), naopak u sorafenibu byla vyšší kožní toxicita (palmoplantární erytrodysestézie 40 % vs. 11 %), hypertenze (28 % vs. 19 %) a alopecie (21 % vs. 1 %). Je otázkou, zda bude vývoj dovitinibu pokračovat. Na základě této studie lze nicméně za standard pro třetí linii léčby pacientů progredujících po VEGFRi a mTOR z dostupných léků považovat sorafenib.
Sorafenib si dobře vedl i ve studiích pro druhou linii léčby, do nichž byl nasazován v kontrolním rameni. (12, 20) Jak bylo uvedeno výše, PFS ve studii AXIS bylo u sorafenibu horší než u axitinibu, ale OS bylo shodné (v této studii nebylo povoleno překřížení ramen, což zvýrazňuje hodnověrnost tohoto výsledku).(12) V další randomizované studii fáze III INTORSECT se srovnávala účinnost sorafenibu vs. temsirolimu ve druhé linii léčby u nemocných předléčených sunitinibem. Mezi oběma rameny nebylo rozdílu v PFS (4,3 měsíce ve srovnání s 3,9 měsíce). Statisticky významného rozdílu bylo ovšem dosaženo pro OS (16,4 měsíce pro sorafenib vs. 12,3 měsíce pro temsirolimus).(20) Nasazení sorafenibu v sekvenční léčbě po jiných cílených lécích je v současnosti u nás blokováno zněním registračního omezení a platnými úhradovými podmínkami.

SEKVENČNÍ TERAPIE INHIBITOREM SUNITINIBEM A EVEROLIMEM: STUDIE RECORD-3

Studie RECORD-3 je první publikovanou randomizovanou studií, která srovnávala účinnost a bezpečnost dvou sekvencí cílené terapie.(21) Zkoumanými léky byly TKI sunitinib a mTOR inhibitor everolimus. Oba patří do standardního algoritmu léčby mRCC. RECORD-3 byla randomizovaná studie fáze II, která srovnávala sekvenci sunitinib-everolimus se sekvencí everolimus-sunitinib. Zařazeno bylo 471 nepředléčených pacientů s mRCC (85 % světlobuněčný RCC). Po progresi na prvním podávaném léku pacienti plánovaně přešli na lék druhý, který pak dostávali opět do progrese.
Střední doba sledování ve studii byla dva roky. Non-inferiorita everolimu v první linii nebyla prokázána. Medián PFS dosáhl 10,7 měsíce u sunitinibu a 7,9 měsíce u everolimu při poměru rizik (hazard ratio) 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,15-1,77, tj. statisticky signifikantní rozdíl ve prospěch sunitinibu). Zajímavé jsou výsledky kombinovaného přežití: PFS 21,1 měsíce everolimus-sunitinib vs. 25,8 měsíce sunitinib-everolimus, OS 32,3 měsíce v rameni sunitinib-everolimus a 22,4 měsíce v rameni everolimus-sunitinib (rozdíly zatím nejsou statisticky signifikantní, musíme počkat na další aktualizaci výsledků). Zachován zůstává tudíž současný léčebný algoritmus, kde je everolimus řazen až po VEGF inhibitorech. Zda však má být everolimus nasazen ve druhé linii, nebo až v liniích dalších po vyčerpání možností léčby zaměřené na VEGF, zůstává nadále nejasné. Důležitým poznatkem bylo, že jen přibližně 50 % pacientů v obou ramenech bylo schopno pokračovat terapií druhé linie podle plánu klinické studie.

Retrospektivní studie

Údaje o třetí linii léčby cílenými léky pocházejí většinou z onkologických registrů, včetně českého registru RENIS.(22) Recentně publikovaná retrospektivní studie autorů Iacovelli et al. se zaměřila na zjištění vlivu sekvenční léčby dvěma VEGFRi, následované mTOR inhibitorem (VEGFRi-VEGFRimTOR) a VEGFRi následované mTOR, a poté dalším VEGFRi (VEGFR-mTOR-VEGFRi).(23) Z celkového počtu 2065 nemocných z 23 italských center se dostalo do III. linie léčby pouze 281 nemocných (13,6 %). Medián celkového přežívání byl pro skupinu VEGFRi-VEGFRi-mTOR 50,7 měsíce ve srovnání s 37,8 měsíce po VEGFRi-mTOR-VEGFRi. Rozdíl byl statisticky signifikantní ve prospěch první uvedené sekvence.
Naopak v práci Busch et al. byly pozorovány poněkud odlišné výsledky: u 103 pacientů, kteří obdrželi tři linie léčby v uspořádání VEGFRi-VEGFRi-mTOR nebo VEGFRi-mTOR-VEGFRi, byla kombinovaná doba léčby druhé a třetí linie 10 měsíců pro VEGFRi-VEGFRi-mTOR vs. 12,2 měsíce pro VEGFRi-mTORi-VEGFRi – rozdíl nebyl signifikantní. V parametru OS pak bylo v první sekvenci dosaženo mediánu 33,7 měsíce, v druhé sekvenci 38,7 měsíce, ani zde nebyl rozdíl statisticky signifikantní.(24) Podobně ani analýza velké databáze 2705 nemocných pracovní skupiny International mRCC Database Consortium nezjistila rozdíly v OS pro sekvence VEGFRi-mTORi vs. VEGFi-VEGFi .(25) Tyto retrospektivní analýzy tudíž nepřinesly odpověď na otázku, jaká je optimální sekvence cílených léků.
Několik výzkumných skupin v poslední době publikovalo, že mnoho pacientů s mRCC není v běžné klinické praxi schopno podstoupit tři linie cílené léčby. Procento pacientů léčených třemi liniemi cílené terapie bylo v různých souborech jen 10-20 %.(22, 23, 26) I když sekvenční terapie třemi cílenými léky je spojena s delším celkovým přežitím, je pravděpodobné, že se na tomto výsledku nepodílí jen účinek léků, ale i příznivá biologie nemoci, které tuto sekvenční léčbu umožní. Výše uvedené výsledky retrospektivních analýz budou tudíž zatíženy jistým selekčním zkreslením.(27)

Závěr

Na základě klinických studií nelze zatím jednoznačně doporučit optimální sekvenci tří cílených léků.(27) V klinické praxi je třeba se rozhodovat podle stavu nemocného, komorbidit a očekávané toxicity jednotlivých léků. Zároveň musíme zohledňovat dostupnost jednotlivých cílených léků a podmínky jejich úhrady z veřejného zdravotního pojištění.

 

Tab. 1 Stratifikace nemocných s metastatickým renálním
karcinomem podle MSKCC
LDH > 1,5 násobek horní hranice normy
hemoglobin < dolní hranice normy
sérové kalcium > 2,5 mmol/l
Karnofsky index < 80
2 a více postižené orgány
interval < 1 rok od diagnózy do započetí systémové léčby **
(cytokiny nebo cílenými léky)
počet rizikových faktorů prognóza
0 dobrá
1-2 střední
3 a více špatná

Tab. 2 Doporučené algoritmy léčby metastatického renálního karcinomu podle České onkologické společnosti
První linie
Světlobuněčný karcinom Nesvětlobuněčný karcinom
dobrá/střední prognóza dle MSKCC špatná prognóza dle MSKCC
standardní léčba sunitinib temsirolimus není definována
bevacizumab+interferon-?
pazopanib
další možnosti sorafenib sunitinib temsirolimus
vysokodávkovaný interleukin-2 sunitinib
sorafenib
Druhá a další linie
Předchozí léčba inhibitorem VEGF Předchozí léčba cytokiny
(tyrozinkinázový inhibitor nebo bevacizumab)
standardní léčba everolimus sorafenib
axitinib pazopanib
axitinib
sunitinib
další možnosti dosud nepoužitý tyrozinkinázový inhibitor
(sunitinib, sorafenib)

S podporou grantu Operačního programu Vzdělávání pro konkurenceschopnost MZ ČR, EU a Evropského sociálního fondu v ČR: Edukační a informační platforma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání v lékařských a příbuzných medicínských oborech. CZ 2.07/2.4.00/31.0020. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících spolupracoval s firmou Pfizer (přednáška), Amgen (přednáška), Novartis (přednáška, placená konzultace), Bayer (cestovní grant).

Literatura

1. PAL, SK., NELSON, RA., VOGELZANG, N. Disease-specific survival in de novo metastatic renal cell carcinoma in the cytokine and targeted therapy era. PLoS One, 2013, 8, p. e63341.
2. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., TOMCZAK, P., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 115-124.
3. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., TOMCZAK, P., et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 3584-3590.
4. STERNBERG, CN., DAVIS, ID., MARDIAK, J., et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1061-1068.
5. MOTZER, RJ., HUTSON, TE., CELLA, D., et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2013, 369, p. 722-731.
6. ESCUDIER, B., PORTA, C., BONO, B., et al. and sunitinib: Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma – PISCES study, NCT 01064310. ASCO 2012, Abstract CRA4502.
7. BÜCHLER, T., FÍNEK, J., HÁJEK, J., et al. Další linie cílené léčby u nemocných s metastatickým renálním karcinomem s progresí na léčbě pazopanibem: expertní stanovisko České kooperativní skupiny pro metastatický renální karcinom. Klin Onkol, 2013, 26, s. 55- 57.
8. ESCUDIER, B., PLUZANSKA, A., KORALEWSKI, P., et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 2007, 370, p. 2103-2111.
9. RINI, BI., HALABI, S., ROSENBERG, JE., et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 2137-2143.
10. MELICHAR, B., BRACARDA, S., MATVEEV, V., et al. A multinational phase II trial of bevacizumab with low-dose interferon-?2a as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: BEVLiN. Ann Oncol, 2013,24, p. 2396-2402.
11. MOTZER, RJ., ESCUDIER, B., OUDARD, S., et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet, 2008, 372, p. 449-456.
12. RINI, BI., ESCUDIER, B., TOMCZAK, P., et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2011, 378, p. 1931-1939.
13. ESCUDIER, B., EISEN, T., STADLER, WM., et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 125-134.
14. HUDES, G., CARDUCCI, M., TOMCZAK, P., et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 2007, 356, p. 2271-2281.
15. ESCUDIER, B., BRACARDA, S., MAROTO, JP., et al. Open-label phase II trial of first-line everolimus monotherapy in patients with papillary metastatic renal cell carcinoma: RAPTOR final analysis. Presented at: European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands, Abstract 2706.
16. BUCHLER, T., PAVLIK, T., BORTLICEK, Z., et al. Objective response and time to progression on sequential treatment with sunitinib and sorafenib in metastatic renal cell carcinoma. Med Oncol, 2012, 29, p. 3321-3324.
17. AL-MARRAWI, MY., RINI, BI., HARSHMAN, LC., et al. The association of clinical outcome to front-line VEGF-targeted therapy with clinical outcome to second-line VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (Pts). J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl), Abstract 4555.
18. BUCHLER, T., KLAPKA, R., MELICHAR, B., et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma-data from the Czech registry. Ann Oncol, 2012, 23, p. 395-401.
19. MOTZER, R., SZCZYLIK, C., VOGELZANG, NJ., et al. Phase 3 trial of dovitinib vs sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma after 1 prior VEGF pathway-targeted and 1 prior mTOR inhibitor therapy. Presented at: European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract LBA34.
20. HUTSON, TE., ESCUDIER, B., ESTEBAN, E., et al. Temsirolimus vs sorafenib as second line therapy in metastatic renal cell carcinoma: results from the INTORSECT trial. Ann Oncol Suppl (Proc. ESMO), 2012, Abstract LBA22.
21. MOTZER, RJ., BARRIOS, CH., KIM, TM., et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib (SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol, 2013, 31 (Suppl.), Abstract 4504.
22. BUCHLER, T., BORTLICEK, Z., POPRACH, A., et al. Three lines of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A viable strategy? J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl), Abstract e15581.
23. IACOVELLI, R., CARTENí, G., STERNBERG, CN., et al. Clinical outcomes in patients receiving three lines of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: Results from a large patient cohort. Eur J Cancer, 2013, doi:pii: S0959-8049(13)00164-0. 10.1016/j.ejca.2013.02.032.
24. BUSCH, J., SEIDEL, C., ERBER, B., et al. Retrospective comparison of triple-sequence therapies in metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol, 2013, 64, p. 62-70.
25. HENG, DYC., RINI, BI., LEE, JL., et al. First-, second-, third-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Benchmarks for trials design from the International mRCC Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol, 2013, 31 (Suppl.), Abstract 4586.
26. LEVY, A., MENARD, J., ALBIGES, L., et al. Second line treatment of metastatic renal cell carcinoma: The Institut Gustave Roussy experience with targeted therapies in 251 consecutive patients. Eur J Cancer, 2013, 49, p. 1898-1904.
27. SUN, M., SHARIAT,SF., TRINH, QD., et al. An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma. Ther Adv Urol, 2013, 5, p. 121-128.

O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakuta a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika e-mail: tomas.buchler@ftn.cz

1)
R
Ohodnoťte tento článek!