Selektivní modulátory estrogenových receptorů

V důsledku prodlužování střední délky života prožívají ženy v průměru třetinu svého života v postmenopauzálním období. Vyhasínání funkce ovarií provázené deficitem estrogenů postihuje mnoho orgánových systémů, ale především kostní hmotu, kardiovaskulární systém, urogenitální systém, prsní žlázu a pravděpodobně také kognitivní funkce…

MUDr. Tomáš Doležal

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie

Klíčová slova

estrogenové receptory • raloxifen • tamoxifen

Úvod

V důsledku prodlužování střední délky života prožívají ženy v průměru třetinu svého života v postmenopauzálním období. Vyhasínání funkce ovarií provázené deficitem estrogenů postihuje mnoho orgánových systémů, ale především kostní hmotu, kardiovaskulární systém, urogenitální systém, prsní žlázu a pravděpodobně také kognitivní funkce.

Přístupem volby v prevenci perimenopauzálních projevů i dlouhodobých postmenopauzálních komplikací je hormonální substituční léčba (HRT – hormone replacement therapy). Bylo prokázáno, že vedle úlevy od subjektivních klimakterických projevů hormonální substituční terapie zpomaluje úbytek kostní hmoty a snižuje incidenci kardiovaskulárních onemocnění. Podmínkou příznivého působení substituce estrogenů je dlouhodobé podávání HRT. Ukázalo se však, že polovina žen přerušuje užívání HRT do jednoho roku léčby, tedy v čase, kdy se protektivní účinky HRT nemohou projevit. Jedním z důvodů špatné compliance je fakt, že dlouhodobá léčba je spojena se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu prsu a při použití čistě estrogenové substituce také karcinomu endometria.

Optimálním léčivem pro prevenci a léčbu estrogenového deficitu v postmenopauzálním období by byla látka, která má zachovány agonistické účinky estrogenů v kostní hmotě, na lipidové spektrum a kognitivní funkce a zároveň antagonizuje účinek estrogenů v prsní žláze a endometriu. Zdá se, že podobné vlastnosti mají léčiva ze skupiny selektivních modulátorů estrogenních receptorů (SERM – Selective Estrogen Receptor Modulators).

Mezi selektivní modulátory estrogenních receptorů patří heterogenní skupina léčiv. Jejich společnou vlastností je tzv. tkáňově selektivní působení a schopnost modulovat funkce estrogenových receptorů. Patří sem všechny látky schopné vazby na estrogenové receptory, které však ve srovnání s přirozenými estrogeny mají tkáňově specifické účinky v estrogen-dependentních orgánech. Byly sem zařazeny také antiestrogeny tamoxifen, klomifen a toremifen, které vykazují určité estrogen-agonistické účinky.

Ke druhé generaci selektivních modulátorů estrogenových receptorů, které již byly vyvíjeny s myšlenkou tkáňové specificity, patří raloxifen, který je již od roku 1997 (registrace v USA) v klinické praxi, a mnoho látek, které jsou v různých fázích klinického zkoušení (idoxifen, droloxifen, miproxifen, levormeloxifen aj.). Jak raloxifen, tak tamoxifen kopírují účinky estrogenů na kardiovaskulární systém a kostní hmotu a působí jako antiestrogeny v prsní žláze. Zásadním rozdílem je, že tamoxifen má v endometriu vlastnosti parciálního agonisty a jeho použití je spojeno s mírným vzestupem karcinomu endometria. Raloxifen má v endometriu účinky čistého antiestrogenu.

Estrogenové receptory

V lidském těle jsou přítomny dva typy estrogenových receptorů – a a b. Patří do rodiny receptorů pro steroidní hormony a působí jako transkripční faktory. Z cévních struktur je nejvyšší exprese a-estrogenových receptorů v endoteliálních buňkách a buňkách hladkého svalstva. Aktivace tohoto podtypu estrogenových receptorů vyvolává přímé účinky v cévní stěně, jako je vazodilatace nebo uvolnění oxidu dusnatého (NO). Estrogenové receptory b jsou přítomny v mnoha tkáních (např. děloha, ovaria, plíce, CNS, prostata) a také v lidských artériích a vénách, kde doplňují účinky zprostředkované receptorem a. V buňkách myokardu regulují expresi syntázy oxidu dusnatého.

Podle dnešního názoru vedle intracelulárně lokalizovaných receptorů pro estrogeny existují také transmembránové estrogenové receptory, které jsou odpovědné za okamžité (tzv. negenomové) účinky, např. rychlou vazodilataci.

Tkáňová specificita

Detailní mechanismus zodpovědný za tkáňovou specificitu SERM ještě nebyl vysvětlen, zdá se však, že roli zde hraje navození konformačních změn ve struktuře estrogenového receptoru, jejímž výsledkem je rozdílná exprese estrogeny regulovaných genů v různých tkáních. Estrogenní receptory jsou v podstatě ligandově aktivované nukleární transkripční faktory. Nedávno bylo zjištěno, že agonistické účinky raloxifenu v kostní hmotě jsou zprostředkovány aktivací genu pro lidský transformující růstový faktor-b3, který je důležitým regulátorem kostní remodelace. Významný byl také objev nového subtypu estrogenového receptoru. Distribuce dvou základních podtypů estrogenových receptorů ERa a ERb také vykazuje určitou tkáňovou specificitu, když ERa byly prokázány v prsní žláze, zatímco ERb jsou exprimovány především v kosti a cévách.

Raloxifen

Raloxifen byl původně vyvíjen jako léčivo k hormonální terapii karcinomu prsu u pacientek, které neodpovídají na léčbu tamoxifenem. Raloxifen se s vysokou afinitou váže na estrogenové receptory a i b. Preklinické i klinické studie s raloxifenem potvrdily jeho tkáňově specifické vlastnosti, které ho řadí mezi selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM). Raloxifen má estrogenové účinky na kostní hmotu a lipidové spektrum a zároveň je antagonistou estrogenů v endometriu a prsní žláze.

Farmakokinetika

Raloxifen je po perorálním podání rychle resorbován s výslednou biologickou dostupností 2 %. V cirkulaci je raloxifen z více než 95 % vázán na bílkoviny krevní plazmy. Při prvním průchodu játry je vysoce biotransformován a konjugován s kyselinou glukuronidovou. Vyloučen je převážně žlučí do stolice. Na jeho biotransformaci se nepodílí cytochrom P-450, a proto je riziko lékových interakcí na této úrovni malé. Biologický poločas raloxifenu je 27 h, což umožňuje podávání v jedné denní dávce. U pacientů s renální insuficiencí není nutné upravovat dávkování. Doporučenou dávkou raloxifenu je 60 mg denně.

Vliv na kostní hmotu

Vzhledem k příznivému ovlivnění kostní hmoty je prevence a léčba postmenoauzální osteoporózy zatím jedinou indikací raloxifenu. Registrace byla podložena třemi velkými randomizovanými placebem kontrolovanými studiemi, kterých se účastnilo více než 1800 žen a které probíhaly po dobu 24 měsíců. Publikované výsledky evropské studie se 601 ženou ukázaly signifikantní nárůst kostní denzity jak v průměru celého skeletu, tak v exponovaných oblastech bederní páteře a proximálního konce femuru. Při použité dávce 60 mg denně došlo k průměrnému nárůstu denzity o 1,6 %. Podobných výsledků bylo dosaženo ve dvou ostatních studiích. Ve studii sledující markery kostního obratu (alkalická fosfatáza, osteokalcin, kalcium v moči) snižoval raloxifen zmíněné parametry ve srovnatelné míře jako konjugované estrogeny.

Zatím největší studií sledující ovlivnění kostní hmoty u pacientek s postmenopauzální osteoporózou raloxifenem byla studie MORE (The Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) s 7705 účastnicemi, které byly sledovány po dobu 40 měsíců. Registrována byla denzita kostní hmoty a incidence zlomenin. Ve srovnání s placebem došlo k nárůstu kostní denzity v oblasti proximálního konce femuru o 2,1 (60 mg), resp. 2,4 % (120 mg) a obratlových těl o 2,6, resp. 2,7 %. Incidence zlomenin obratlových těl byla ve skupině placeba 10,1 %, 6,6 % ve skupině raloxifenu 60 mg a 5,4 % ve skupině raloxifenu 120 mg denně.

Závěrečná analýza studie MORE po 4 letech léčby ukázala vzestup denzity kostní hmoty v oblasti bederní páteře 3,3 % a v oblasti proximálního femuru o 1 %. Sérová koncentrace osteokalcinu poklesla o 26,2, resp. 31,1 % (raloxifen, 60 resp. 120 mg denně).

Kardiovaskulární účinky

Podávání raloxifenu u postmenopauzálních žen příznivě ovlivňuje lipidové parametry, když významně snižuje hodnoty LDL cholesterolu, ale neovlivňuje koncentrace HDL cholesterolu a triacylglycerolů. Ve srovnání s kombinovanou hormonální substituční léčbou byl pokles hladin LDL srovnatelný (12 vs. 14 %), ale ve skupině HRT došlo k vzestupu HDL cholesterolu o 10 % a triacylglycerolů o 20 %. Raloxifen podobně jako HRT významně snižuje plazmatické koncentrace homocysteinu a tumor-nekrotizujícího faktoru a (TNF-a). Na rozdíl od HRT, která zvyšuje jeho hodnoty, raloxifen neovlivňuje hladinu C-reaktivního proteinu.

Nepřítomnost ovlivnění HDL cholesterolu a triacylglycerolů navozuje otázku, jaké budou rozdíly v ovlivnění kardiovaskulární prognózy mezi HRT a SERM. V nedávné době byly publikovány dvě prospektivní kontrolované studie, které nepotvrdily předpokládané kardioprotektivní účinky HRT. Ovlivnění kardiovaskulární mortality a morbidity raloxifenem je cílem probíhající prognostické studie RUTH.

Ovlivnění endometria

Preklinické i klinické studie prokázaly, že raloxifen neovlivňuje histologický obraz endometria a ve dvou studiích s 969 postmenopauzálními ženami nebyl rozdíl ve výšce endometria ve srovnání s placebem. V jiné studii byl u 77 % žen užívajících čistě estrogenní substituci nalezen určitý stupeň proliferace endometria, zatímco ve skupině raloxifenu nebyl tento efekt popsán. V nedávné kanadské studii byl proliferační účinek prokázán také u kombinované HRT, ve skupině raloxifenu proliferační aktivita zjištěna nebyla. Ačkoliv jsou tyto krátkodobé účinky povzbudivé, nelze na jejich základě konstatovat, že raloxifen poskytuje dlouhodobou ochranu před karcinomem endometria.

Prevence karcinomu prsu

Povzbudivé výsledky s tamoxifenem v prevenci karcinomu prsu, dosažené ve studii BCPT, byly inspirací pro velkou prognostickou studii MORE (The Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) s raloxifenem. Multicentrické studie se střední dobou trvání 40 měsíců se účastnilo 7705 post menopauzálních žen trpících osteoporózou průměrného věku 66,5 let. Hlavním cílem sledování byl výskyt nově vzniklého karcinomu prsu. Bylo zjištěno, že raloxifen v dávce 60 mg denně snížil incidenci karcinomu prsu o 76 % a nádorů pozitivních na estrogenové receptory o 90 %. Aby bylo zabráněno jednomu případu karcinomu prsu, bylo třeba léčit 126 žen. Ve skupině raloxifenu došlo ke zvýšení rizika tromboembolické příhody (relativní riziko 3,1), ale incidence karcinomu endometria nebyla ovlivněna.

Po čtyřech letech podávání tamoxifenu bylo snížení rizika karcinomu srovnatelné, na úrovni 72% poklesu a poklesu estrogen-pozitivních nádorů o 84 %. Na srovnání raloxifenu s tamoxifenem v prevenci karcinomu prsu je zaměřena studie STAR, do které má být zařazeno 22 000 pacientek.

Kognitivní účinky

Retrospektivní observační studie naznačily příznivý vliv hormonální substituční terapie na prevenci úbytku kognitivních funkcí postmenopauzálních žen a ukázaly, že HRT snižuje riziko vzniku Alzheimerovy nemoci. Doposud to však neprokázala žádná prospektivní kontrolovaná studie, dvě velké studie právě probíhají. Nepřímými důkazy příznivého působení estrogenů na kognitivní funkce je koexprese estrogenových receptorů společně s receptory pro nervové růstové faktory a příznivý vliv na funkci enzymů cholinacetyltransferázy a acetylcholinesterázy.

Nedávno byly publikovány tříleté výsledky ovlivnění kognitivních funkcí raloxifenem ve studii MORE (7478 postmenopauzálních žen s osteoporózou). Ve skupině raloxifenu 60 mg denně ani ve skupině léčené 120 mg denně nebyly zaznamenány rozdíly v úrovni kognitivních funkcí po třech letech terapie.

Nežádoucí účinky

Raloxifen je velmi dobře snášen. Souhrnná analýza nežádoucích účinků ukázala, že léčba raloxifenem musela být z důvodu výskytu nežádoucích účinků přerušena u 11,4 % pacientek a 12,2 % pacientek užívajících placebo. Nejčastěji se objevují návaly horkosti (24,6 %) a křeče v dolních končetinách (5,9 %). Ve srovnání s HRT je výskyt návalů horkosti vyšší v případě raloxifenu (28,7 % vs. 5,9 % u cyklického a 3,1% u kontinuálního režimu). V prvních čtyřech měsících dochází ke zvýšenému riziku tromboembolických příhod (relativní riziko 3,1), a proto je raloxifen kontraindikován u žen s tromboembolickou nemocí aktivní či v anamnéze a také v těhotenství. Během tříleté léčby nebyly zaznamenány změny v hematologických, renálních nebo hepatálních parametrech.

Závěr

V jaké situaci je tedy současný stav zkušeností se selektivními modulátory estrogenových receptorů, zastoupenými zatím především raloxifenem, a jak vychází ze srovnání s hormonální substituční léčbou? Nejvýraznější výhodou raloxifenu je nepřítomnost proliferativního vlivu na endometrium a prsní žlázu, ve druhém případě je diskutováno možné použití raloxifenu v prevenci tohoto typu malignity. Srovnatelná je situace v ovlivnění kostní hmoty v prevenci a léčbě postmenopauzální osteoporózy. Ve prospěch HRT hovoří příznivější ovlivnění klimakterického syndromu a alespoň v observačních studiích prokázaný kardioprotektivní účinek. Nyní probíhají velké prospektivní studie jak s HRT, tak s raloxifenem, které by měly vnést jasno do této problematiky. Raloxifen v současnosti zůstává alternativou k hormonální substituční léčbě u těch pacientek, které ji z různých důvodů nemohou užívat.

Literatura

CLEMETT, D., SPENCER, CM. Raloxifene. Drugs, 2000, 60, p 379–411.

CUMMINGS, SR., ECKERT, SE., KRUEGER, KA. The effect of raloxifen on risk of breast cancer in postmenopausal woman. JAMA, 1999, 281, p. 2189–2197.

DELMAS, PD, BJANARSON, NH, MITLAK, BH. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentration, and uterine endometrium in postmenopausal woman. N Engl J Med,1997, 337, p. 1641–1647.

DELMAS, PD., ENSRUD, KE., HARPER, K., et al. Effects of raloxifene on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis: 4-year results from the MORE trial. J Bobe Mineral Res, 2000, 15(Suppl. 1), S. 556.

ETTINGER, BE., BLACK, DM., MITLAK, B. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA, 1999, 282, p. 637–645.

LOSORDO, DW., KEARNEY, M, KIM, EA, JEKA NOWSKI, J, ISNER, JM. Variable expression of the estrogen receptor in normal and atherosclerotic coronary arteries of premenopausal women. Circulation, 1994, 89, p. 1501–1510.

MITLAK, BH, COHEN, FJ. Selective estrogen receptor modulators. Drugs, 1999, 57, p. 653 –663.

SCOTT, JA., Da CAMARA, CD., EARLY, JE. Raloxifene: a selective estrogen receptor modulator. Am Family Physician, 1999, 60, p. 1131–1139.

YAFFE, K, KRUEGER, K, SARKAR, S, et al. Congitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. JAMA, 2001, 344, p. 1207–1213.

e-mail: tomas.dolezal@lf3.cuni.cz

Tab. – Klasifikace selektivních modulátorů estrogenových receptorů

Selektivní modulátory estrogenových receptorů
Ohodnoťte tento článek!