Sepse z pohledu koagulačních změn

Autor popisuje současný pohled na vztah sepse a koagulačních změn. V dnešním pohledu na koagulační procesy hraje vedle humorální složky významnou roli i složka buněčná a od statického modelu přecházíme k dynamickému pohledu. U sepse se nejčastěji setkáváme s diseminovanou intravaskulární koagulací, život ohrožující komplikací, která je důsledkem narušené rovnováhy mezi jednotlivými složkami hemostatických mechanismů. Autor shrnuje možnosti léčby tohoto závažného stavu a přehled studií, ve kterých byly testovány inhibitory krevního srážení.

Summary

Penka, M. Sepsis in terms of coagulation changes

The author describes a current view on the relationship between sepsis and coagulation changes. In today’s view on coagulation processes both cellular and humoral components play a major role and we move from static model to a dynamic view. In sepsis we most commonly encounter disseminated intravascular coagulation, a life-threatening complication that arises from disturbed balance between the different components of hemostatic mechanisms. The author summarises treatment options for this serious condition and the overview of studies, in which blood coagulation inhibitors were tested.

Dnešní pohled na koagulační procesy se od doby, kdy se rozlišovala jen zevní a vnitřní cesta aktivace koagulace a mírně strnulý model koagulační kaskády, poněkud změnil. V dnešním nazírání hraje vedle humorální významnou roli i buněčná složka a od statického modelu přecházíme k dynamickému pohledu. Ten rozlišuje tři fáze krevního srážení: fázi iniciace, amplifikace a propagace.

Iniciace je dána především expresí tkáňového faktoru na povrchu buněk s generací prokoagulačního účinku aktivovaných faktorů IX, X a II.

Ve fázi amplifikace hrají nejvýznamnější roli krevní destičky, kdy v místě iniciace koagulace dochází za jejich pomoci k akumulaci faktorů a k umocnění prokoagulačních stimulů.

Při propagaci dochází na povrchu krevních destiček k interakci faktorů a kofaktorů krevního srážení, k dalšímu „rozhoření“ koagulační reakce vedoucí ke vzniku významného množství trombinu, který konvertuje fibrinogen na fibrin.

Zmíněné neznamená, že by původní klasické teorie byly zcela opuštěny. Pouze je doplňují a kladou si za cíl proniknout hlouběji do tajů složitých procesů. Princip enzymatických reakcí je doplněn o vysvětlení regulačních mechanismů na úrovni enzymů (serinových proteáz) i jejich kofaktorů a dále o součinnost všech součástí, které se na procesech krevního srážení podílejí. Je akcentována také časová závislost intenzity tvorby trombinu na pokročilosti aktivačních změn a odlišuje se tvorba iniciálního množství trombinu, které slouží k indukci jeho excesivní produkce. Shrneme-li dosavadní poznatky, pak se dá říci, že je významnější role přiznána tkáňovému faktoru, že je lépe definováno propojení vnitřní a zevní cesty koagulace a především účast buněčné komponenty v procesech a regulaci krevního srážení. Podrobněji je také prostudována mnohostranná a několikastupňová funkce trombinu a formace fibrinové síťoviny.

Naléhavost studia koagulačních procesů v celé komplexnosti vychází z faktu, že koagulační procesy jsou procesy reaktivními a že zastavení krvácení není jediným, i když nejdůležitějším výsledkem jejich reakcí. Jejich změny jsou permanentní a jsou důsledkem působení různých zevních a vnitřních vlivů. Výsledkem má vždy být navození rovnovážného stavu, který má udržet krev v tekutém stavu, koluje-li v neporušeném cévním řečišti. V případě porušení jeho integrity pak vede k vytvoření trombu se zacelením zejícího otvoru cévní stěny a k zábraně úniku krve mimo cévu. Koagulační procesy, především procesy primární hemostázy – tedy krevní destičky – se však účastní i na obnově a udržování integrity a nesmáčivosti cévní stěny a také na celé řadě dalších procesů, od transportních až po imunitní reakce. Normálně podél 1000 m2 cévního povrchu koluje asi 1x 1012 destiček. Při jejich aktivaci dochází k expresi P-selektinu a dále k expresi destičkového fosfolipidu, který vstupuje do interakce nejen s koagulačními bílkovinami, ale i s mononukleáry a lymfocyty, které provázejí zánětlivou reakci.

U sepse se setkáváme často s kolísáním počtu destiček (což odráží také jejich významnou angažovanost) a tak subnormální hodnoty destiček nalézáme u cca 35–44 % septických nemocných. Počet destiček klesá u sepse především v prvních 4 dnech a jejich pokles koreluje s tíží sepse. Megakaryopoéza by mohla být, kvůli uvolňovaným cytokinům, u sepse provázena spíše vzestupem trombocytů, ale zároveň je vystupňována dřeňová hemofagocytóza, kvůli které se nakonec počet prekurzorů a produkce destiček snižují. Zmíněný P-selektin není jen prostředníkem adherence destiček k leukocytům a endoteliálnímu povrchu, ale je schopen zvyšovat i expresi tkáňového faktoru na monocytech. A právě tkáňový faktor, jak již bylo řečeno, je významným mediátorem počáteční aktivace koagulace. Solubilní P-selektin může pak být vcelku dobrým indikátorem zánětlivé reakce. Destičky jsou tedy významným zkříženým prvkem propojení koagulačních a zánětlivých procesů.
Vedle ovlivňování zánětu ze strany destiček se velmi uplatňuje i vliv trombinu, který se váže na receptory aktivované proteázami (PARs), jež se nalézají na endoteliálních buňkách, mononukleárech, destičkách, fibroblastech, keratinocytech, střevním a plicním endoteliu, buňkách hladké svaloviny a imunocytech, a zde může indukovat uvolňování zánětlivých mediátorů. Ovšem tím, že aktivuje systém proteinu C, jenž může suprimovat produkci TNF-?, IL-1 a IL-6 a snižovat interakci leukocytů a endoteliálních buněk, může zánětlivým procesům i bránit.

Nejčastější získanou poruchou krevního srážení je diseminovaná intravaskulární koagulace. Je to stav nadměrného srážení krve, který může mít nejrůznější příčinu. Závažnou příčinou bývají akutní a dramatické medicínské stavy, k nimž sepse bezpochyby patří. Nepřekvapí proto, setkáme-li se s tímto fenoménem i u sepse, kde se vytváří vzájemný kruh příčin a následků. Sepse vede ke stále větší alteraci procesů krevního srážení, poruchy krevního srážení vedou zase k prohlubování a nezvratnosti změn provázejících sepsi – od poškození cirkulace, struktury a funkce orgánů až po krvácení se všemi jeho důsledky.

Diseminovaná intravaskulární koagulace

Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) je klinický syndrom vznikající v důsledku narušení rovnováhy mezi jednotlivými složkami hemostatických mechanismů. Vždy doprovází jinou chorobu, jedná se často o život ohrožující komplikaci a je obtížné definovat jej – ať již klinicky nebo laboratorně.
DIC lze definovat jako syndrom nepřiměřeně aktivované koagulace s důsledkem tvorby mnohočetných trombů, které vedou k poruše cirkulace krve v orgánech a tkáních, jejich poškození a selhávání jejich funkce, a přitom i k vyčerpání hemokoagulačního potenciálu a jen těžko definovatelné komplexní odezvě na ně.

Etiopatogeneze

Syndrom DIC je způsobován zvýšeným průnikem substancí aktivujících srážení krve do oběhu, přímou intravaskulární aktivací koagulace, selháním inhibičních mechanismů koagulace a retikulohistiocytárního systému. Setkáváme se s ním u různých forem šoku, sepse, infekcí, otrav, metabolických rozvratů, maligních onemocnění, cévních anomálií a malformací, jaterních onemocnění, gynekologických a porodnických komplikací, chirurgických zákroků, traumat, popálenin, vrozených onemocnění či v důsledku působení léků, krevních derivátů nebo transfúzních přípravků.

Z patofyziologického hlediska je při DIC nejvýznamnější okolností současný výskyt trombinu a plazminu v systémové cirkulaci. Trombin štěpí fibrinogen, aktivuje kofaktory krevního srážení, aktivuje krevní destičky; aktivuje ale také inhibiční systémy koagulace. Výsledkem jsou fibrinová depozita především v mikrocirkulaci s následným orgánovým poškozením. Cirkulující plazmin štěpí nejen fibrinogen a fibrin, ale i koagulační faktory a další plazmatické proteiny (např. složky komplementu). To má za následek výrazně kratší poločas plazmatických faktorů a inhibitorů (u antitrombinu i méně než 3 hodiny), a tím i jejich zvýšenou spotřebu. Na stav hemostatických systémů mohou však mít za určitých situací vliv i další faktory vedoucí k aktivaci koagulace, jako např. stupeň aktivace monocytů (významný zdroj tkáňového faktoru), množství uvolněných cytokinů (IL-1, TNF) a enzymů s proteolytickou aktivitou uvolněných z leukocytů a dalších buněk (elastáza, katepsin B atd.). Poměr aktivace koagulace (= množství trombinu) a aktivace fibrinolýzy (= množství plazminu) se odráží v klinických projevech a v celé škále příznaků – od trombóz různého rozsahu až po krvácení různé intenzity a ve vícečetných lokalitách. Vazba procesů hemostázy na komplement, kininogen-kininový, prekalikrein-kalikreinový a další systémy má potom za následek závažné systémové změny projevující se až zhroucením oběhu s hypotenzí a šokem.

Ať již dochází k rozvoji DIC z jakýchkoliv příčin, společným rysem pro všechny formy je: a) existence spouštěcího mechanismu, b) poškození tkání v důsledku poruchy perfúze vitálně důležitých orgánů, c) nedostatek hemostaticky účinných látek z vyčerpání jednotlivých systémů. Výskyt DIC se liší v závislosti na příčině vzniku a jeho zastoupení u jednotlivých stavů uvádí Tab. V souvislosti se sepsí hraje významnou roli účinek endotoxinu u gramnegativních sepsí s účinkem přímé aktivace koagulace nebo exprese lipopolysacharidových struktur u grampozitivních sepsí a u přídatné aktivace koagulace.

Tab. – Zastoupení DIC u jednotlivých stavů

Klinický obraz

Z klinického hlediska rozlišujeme akutní (dekompenzovanou či high-grade) a chronickou (kompenzovanou, low-grade) DIC. Akutní DIC je život ohrožující stav vyžadující intenzívní péči. Doprovází akutní závažné stavy a stavy ohrožení života (viz etiologie) a významně přispívá ke zvyšování mortality základního onemocnění. Chronická forma DIC je spojena s prolongovanou alterací hemostatických mechanismů s tendencí k permanentní kompenzaci změn s následkem nevýrazné klinické symptomatologie.

Klinickými projevy jsou:
* makro- a mikrotrombóza (s následným selháváním cílových orgánů)
* krvácení (od ranného až po mnohočetná krvácení mnohdy neztišitelného charakteru)
* kombinace výše zmíněných projevů

Klinický obraz je dán a modifikován základním onemocněním, které ke vzniku DIC vedlo, v našem případě tedy sepse.

Diagnostika

Diagnostika sestává z komplexního vyhodnocení anamnézy, objektivního nálezu a laboratorního vyšetření. Anamnesticky se pátrá po onemocnění, které může být s DIC spojeno (viz etiologie).
V objektivním nálezu můžeme pozorovat příznaky základního onemocnění a dále klinické projevy poškození, resp. selhávání orgánů a krvácivou diatézu. Klinická symptomatologie může však být i nevýrazná nebo zastřená.
Laboratorní diagnostika: úvodem je třeba říci, že negativní laboratorní vyšetření nevylučují DIC a že navíc neexistuje test, který by měl maximální citlivost nebo maximální specifitu pro DIC.
K základnímu vyšetření patří: krevní obraz, stanovení počtu krevních destiček, protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), fibrinogen, antitrombin, etanol-gelifikační test k průkazu fibrinových monomerů a D-dimery, nebo fibrogen-fibrinové degradační produkty (FDP) a vyšetření nátěru krve na schistocyty.
Za nezbytné minimum se z hematologického hlediska považuje stanovení počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu, D-dimerů a antitrombinu.

Doplňkové vyšetření obsahuje: molekulární markery aktivace hemostázy (např. fibrinové monomery – FM, komplexy trombinantitrombin – TAT, protrombinový fragment 1 + 2 – F1 + 2, komplexy plazmin-antiplazmin – PAP, destičkový faktor 4 – PF4), protein C (PC), případně čas euglobulinové fibrinolýzy (EF). Nehematologická laboratorní vyšetření obsahují parametry ke sledování stavu nemocného podle povahy základní choroby či převažujícího poškození toho kterého z parenchymatózních orgánů (jaterních a renálních funkcí, stavu vnitřního prostředí, iontogramu a acidobazické rovnováhy, stavu výživy a další).
Z hlediska sepse je pak nezbytná mikrobiologická či kultivační identifikace etiologického agens a sledování mikrobiologického profilu v průběhu onemocnění.
DIC se diagnostikuje tím snadněji, čím je pokročilejší. Laboratorní nálezy jsou velmi variabilní a obtížně interpretovatelné.
U akutních stavů je nutné ke sledování intenzity procesu provádět vyšetření v krátkodobých intervalech (za 3–4 hodiny). Intervaly sledování lze prodlužovat v závislosti na úpravě stavu. K paušální diagnostice DIC byla vypracována řada skórovacích systémů; v současné době je doporučován algoritmus ISTH, jehož vyšší bodové hodnocení koreluje s narůstající mortalitou.

Přítomnost choroby spojené s DIC: 1. ne – pak dále nepátráme, 2. ano – pak se pokračuje dále: krevní destičky: > 100 x 109/l = 0 bodů (b.), < 100 x 109/l = 1 b., < 50 x 109/l = 2 b.
DD (FDP): nezvýšeny = 0 b., mírně zvýšeny = 2 b., silně zvýšeny = 3 b.
PT: < 3 s = 0 b., > 3 s < 6 s = 1 b., > 6 s = 3 b.
fibrinogen: > 1 g/l = 0 b., < 1 g/l = 1 b.
Kalkulace > 5 bodů = zjevná (overt) DIC < 5 bodů = nezjevná (non-overt) DIC – opakovat testy další dny

Diferenciální diagnóza

1. „DIC like syndromy“ – mikroangiopatické hemolytické syndromy – TTP (trombotická trombocytopenická purpura) a HUS (hemolyticko-uremický syndrom), které mohou být komplikovány DIC a mohou se v této komplikaci skrýt. Bývají zde však přítomny teploty, proměnlivá neurologická symptomatologie, bývá diagnostikována hemolýza a selhání ledvin. Je příznivá odezva na léčebnou vysokoobjemovou plazmaferézu.
2. Jaterní postižení bez DIC – provázené sníženou syntézou působků tvořených v játrech, mnohdy i trombocytopenií, nejsou však vyjádřeny známky hyperkoagulace (pozitivita TAT, DD) a konsumpce provázené reaktivní fybrinolýzou.
3. Nedostatek vitamínu K, antagonisté vitamínu K a jiné typy antikoagulační léčby.
4. Kanyly a permanentní cévky s heparinovou zátkou.
5. Masivní krevní převody a hemodiluce mohou vést k nedostatku některých látek, pokud jejich úbytek převýší jejich syntézu či substituci. Pozor ale na případy, kdy masivní transfúze je skutečně DIC komplikována.
6. Mimotělní oběh představuje po stránce etiopatogenetické kombinovanou alternativu možnosti záměny – jednak pozitivitou schistocytů, jednak masivní transfúzí.
7. Stavy se zvýšeným titrem FDP a D-dimerů (operace, porody, traumata).
8. Lupus antikoagulans, především tzv. „katastrofická forma“, u níž může rovněž docházet ke vzniku DIC, k odlišení slouží průkaz antifosfolipidových protilátek.
9. HIT/HITT – heparinem navozená trombocytopenie s nebo bez trombózy – v anamnéze je údaj o předchozí heparinizaci, nicméně i tento stav může být samotnou DIC komplikován.

Terapie diseminované intravaskulární koagulace

1. Základním prvkem léčby je odstranění vyvolávající příčiny, resp. léčba základního onemocnění.
2. Udržování a monitorování vitálních funkcí (na jednotkách intenzívní péče).
3. Přerušení aktivace koagulace:
* K tomuto účelu je, zvláště při postižení cirkulace mozku a ledvin, možno uvažovat o nasazení heparinu. Tato léčba však není přijímána bez výhrad, nejsou k dispozici jednoznačně pozitivní výsledky této léčby. Doporučována je snad pouze u syndromu mrtvého plodu a některými autory u akutní promyelocytární leukémie. Tam, kde je heparin podáván, nemá překročit dávku 15 j./kg tělesné hmotnosti a hodinu kontinuální infúze nefrakcionovaného heparinu. Zásady podávání nízkých dávek nebo nízkomolekulárních heparinů se řídí obecnými principy pro tento způsob léčby.
* Za účelem přerušení aktivačních procesů, resp. za účelem korekce koagulační poruchy s poklesem hladiny antitrombinu může být zvažována substituce koncentrátem antitrombinu (AT) v závislosti na kolísání jeho plazmatické hladiny, která v tomto případě nekoresponduje s biologickým poločasem AT (2–3 dny), ale je odrazem aktivity procesu, kterou lze podchytit opakovaným laboratorním vyšetřením. Je však vhodná opatrnost, protože v souvislosti se substitucí antitrombinu k dosažení jeho vysokých hodnot bylo u pacientů souběžně léčených heparinem pozorováno krvácení. Podle dosavadních studií však substituce antitrombinem paušálně doporučována není (A/Ib).
Naproti tomu dosavadní studie svědčí pro efektivitu substituce proteinu C – viz níže (24 µg/kg/h po 4 dny – A/Ib) – většinou v rekombinantní a aktivované formě. Tato léčba není doporučena (a má být přerušena) při poklesu destiček pod 30x 109/l.
4. Dalším opatřením je substituční léčba. Ta zahrnuje: Čerstvě zmraženou plazmu v dávce 30 ml/kg tělesné hmotnosti při hodnotách APTT vyšších než 1,5 R (C/IV).
Krevní destičky. I když nejsou lékem první volby, podáváme koncentrát destiček nejlépe získaný na separátoru od jednoho dárce v dávce 1 jednotka na 10 kg tělesné hmotnosti, klesá-li počet trombocytů pod 50x 109/l (C/IV), s cílem dosáhnout hodnoty > 100x 109/l.
Někteří autoři doporučují substituci fibrinogenu při poklesu jeho hodnoty pod 1,0 g/l (3 g/24 h – C/IV), jiní naopak před touto substitucí z obavy před podnícením konsumpce varují. Koncentráty jiných faktorů (FVIII, FIX, FVIIa) či jejich komplexů (protrombinový komplex – aktivovaný nebo neaktivovaný) podáváme podle stavu a laboratorního nálezu vždy po konzultaci hematologa. Je nutno mít na paměti, že tyto preparáty mají trombogenní účinky.
Upozorňujeme na důležitost vlastní intenzity procesu při akutní DIC, která určuje mnohdy nutnost kontinuálního podávání substitučního přípravku (plazmy). Substituční léčba (především plazmou) je asi nejvýznamnější součást léčebných algoritmů DIC. V případě neztišitelného krvácení lze podat i rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa).
5. Antifibrinolytika – většina autorů před podáním těchto preparátů pro jejich trombus stabilizující účinek varuje. Některými autory je kyselina tranexamová doporučována pro podání u DIC provázející akutní promyelocytární leukémii a u stavů s excesivně vystupňovanou hyperfibrinolýzou.
6. Léčba je přísně individuální a měla by být prováděna ve spolupráci s hematologem.
7. Léčbu vedeme po dobu trvání vlivu patogenetického spouštěcího mechanismu a po dobu destabilizace poměrů krevního srážení.

Prognóza

Prognóza DIC je určena závažností, intenzitou a trváním vyvolávající příčiny, stavem jaterního parenchymu, cévního endotelu a kostní dřeně. Mortalita závisí přímo na věku nemocného, tíži klinických projevů, závažnosti laboratorního nálezu a povaze základního onemocnění.

Prevencece

Nejúčinnější prevencí je předcházet stavům vyvolávajícím DIC, kterým předejít lze (riziková těhotenství, preexistující hyperkoagulační defekt koagulace, prevence úrazů apod.).
Tam, kde je známá specifická příčina, která může navodit hyperkoagulační syndrom, DIC, je nutná specifická profylaxe (defekty inhibitorů koagulace, které za jistých okolností již samy vyžadují léčbu nebo za rizikových okolností profylaxi). Antitrombotická prevence, profylaxe či léčba (nejčastěji heparinem) jsou prostředkem ke stabilizaci koagulační nerovnováhy a umožní předejít závažnějšímu prohloubení koagulační poruchy. V případě, že se v průběhu jiného onemocnění zjistí progresivní patologické změny v koagulogramu, je nutné provést další kroky k jejich objasnění a zajištění souběžné léčby této komplikace.

Substituční léčba koncentráty inhibitorů

Léčba antitrombinem je indikována v případě poklesu jeho hladiny – za hranici lze pokládat 60 %. Tato hodnota již nemocného ohrožuje vznikem trombotických projevů. Při substituci u DIC se doporučuje substituovat k normálním hodnotám, někteří autoři doporučují 100–150 %. Jedná se o dynamický proces snižování antitrombinu a je doporučeno podávat preparát v intervalech odpovídajících spíše intenzitě procesu a nikoliv v intervalech odpovídajících biologickému poločasu AT. Ten činí 3–4 dny, ale např. u sepse je zkrácen na několik hodin. Kontraindikace substituce antitrombinem nejsou známy, i když při současném podávání heparinu může být pozorován zvýšený výskyt krvácení. Ke sledování léčby je vhodné monitorování jeho biologické inhibiční aktivity. Biologicky účinná hodnota AT je podmínkou účinné heparinizace, proto je indikací jeho podání rovněž neúčinnost léčby heparinem při nedostatku AT.

Dalším přirozeným inhibitorem koagulace, resp. kofaktorů krevního srážení, je protein C (PC). Koncentrát proteinu C používaný k léčbě purpury fulminans novorozenců u homozygotního defektu proteinu C a k léčbě kumarinových nekróz může být využit rovněž u septických stavů (především meningokokové sepse). Podobně jako antitrombin má také protein C vedle antikoagulačních i protizánětlivé účinky. V poslední době je pozornost věnována také regulaci v úvodu koagulačních procesů – a to na úrovni tkáňového faktoru z hlediska jeho specifické přirozené inhibice TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Všem posledně jmenovaným působkům je z hlediska koagulačního ovlivnění změn provázejících sepsi věnována pozornost multicentrických studií.

Studie

V souvislosti se sepsí je z hlediska koagulačního nejvýznamnější DIC, z hlediska léčby koagulopatie – a nyní, jak se ukazuje, nejen z hlediska koagulopatie samotné, ale i z hlediska ovlivnění zánětu – je hodnocena účinnost substituce inhibitorů krevního srážení, které vzbudily naději a pozornost.
Jedná se tedy o antitrombin, protein C a specifický inhibitor tkáňového faktoru – TFPI.
Zmíněné inhibitory byly testovány ve velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studiích fáze III u pacientů s těžkou sepsí.

Ve studii PROWES (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) – velké randomizované placebem kontrolované studii fáze III – byl testován rekombinantní aktivovaný protein C a srovnáván s placebem s vyhodnocením základního end-pointu – mortality. Ve studii byla podávána dávka 24 µg/kg/h po dobu 96 hodin. Jako jediná ze zmíněných 3 studií prokázala statisticky významné snížení mortality ve skupině nemocných léčených proteinem C. Studie proběhla na 164 akademicky koordinovaných pracovištích 11 zemí (Severní Amerika, Západní Evropa, Brazílie, Jižní Afrika, Austrálie a Nový Zéland). Podobné výsledky přinesla studie ENHANCE, byl zde však pozorován vyšší výskyt krvácení. V pediatrii proběhla studie RESOLVE, která nepřinesla ani profit, ani navýšení krvácivých projevů po podání rhAPC.

KyberSept hodnotí substituci antitrombinem, kdy pacienti dostávali kumulativní dávku 30 000 IU podávanou v kontinuální infúzi trvající 4 dny. Cílem bylo zvýšení hladiny antitrombinu na 200 %. Tato studie byla asi největším zklamáním, protože se nepodařilo prokázat benefit léčby. Ani studie z předchozí doby nepřinesly jednoznačné informace o profitu, který se dal očekávat. Studie OPTIMIST testovala rekombinantní TFPI 0,025 mg/kg/h v kontinuální infúzi pod dobu 96 hodin. Podmínkou k zařazení do studie byly dva sepsí poškozené orgány a prodloužení PTINR. Výsledky nepotvrdily benefit podávání rTFPI a nepřinesly snížení mortality. Zajímavostí této studie je fakt, že lék byl účinný v první polovině studie, kdežto ve druhé již nikoliv.

Zajímavá byla také role heparinu ve zmíněných 3 studiích. Zatímco ve studii PROWESS byla u skupiny pacientů léčených heparinem nižší mortalita, nebylo pozorováno totéž u zbývajících dvou. Faktem však je, že stran podávání heparinu nebyli pacienti randomizováni, byli léčeni různou dávkou a byli léčeni spíše v pozdním stadiu onemocnění. Ve studii OPTIMIST v rameni placeba byla mortalita zřetelně nižší u nemocných, kteří dostávali heparin, než u těch, kteří jej nedostávali (29,8 % vs. 42,7 %).
Jednou z nejvýznamnějších příčin smrti u sepse je multiorgánové selhání. K němu dochází vlivem poškození mikrocirkulace, především nitrocévními mnohočetnými tromby vznikajícími v důsledku diseminované intravaskulární koagulace.

Antitrombotická terapie (heparinem) by tedy měla být (přinejmenším teoreticky) účinná, bohužel heparin nebyl dosud cílevědomě v tomto směru testován. V rámci studií, u nichž byl podáván jako souběžná léčba, byly nastaveny takové koncepce, které nedovolovaly samostatné vyhodnocení jeho efektu. Podobně substituce antitrombinem byla poskytována bez ohledu na jeho hladinu, a tedy nesrovnávala skupinu s jeho korekcí k normálním hodnotám proti těm, u nichž k defektu, a tudíž i nutnosti korekce nedocházelo. Navíc dosahování vysoké hladiny antitrombinu nemuselo být prospěšným cílem, protože mohlo zvrátit nastavovanou rovnováhu koagulace směrem k hypokoagulaci, a tím i zvyšovat riziko nepříznivého vývoje. Studie nejsou navíc prováděny unifikovaně a standardizovaně a je jistě žádoucí, aby se v daném směru některé aspekty nastavily k možnosti skutečně spolehlivé interpretace.


O autorovi: Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.
Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické hematologie

e-mail: m.penka@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!