Sideropenická anémie

SOUHRN Anémie jsou významným celosvětovým zdravotním problémem ovlivňujícím mortalitu matek a dětí, fyzickou výkonnost a kvalitu života obyvatelstva i náklady na zdravotní péči. Anémie z nedostatku železa (sideropenická anémie) je historicky nejrozšířenějším typem anémie v populaci, tvoří přibližně 50 % všech anémií. Rychlý vývoj metod molekulární diagnostiky a technický pokrok v oblasti nedoskopických a zobrazovacích metod významně přispěly k pochopení regulace metabolismu železa a ke zpřesnění diferenciální diagnostiky. Největší důraz je však třeba stále klást na profylaktická opatření, která mohou vést k významnému snížení mortality a morbidity v souvislosti se sideropenickou anémií. KLÍČOVÁ SLOVA železo v organismu * metabolismus železa * nedostatek železa * resorpce železa

Anémie jsou významným celosvětovým zdravotním problémem ovlivňujícím mortalitu matek a dětí, fyzickou výkonnost a kvalitu života obyvatelstva i náklady na zdravotní péči.(1, 2) Celosvětová prevalence anémie podle statistik z roku 2010 je 32,9 %, postihuje tedy více než 2,4 miliardy obyvatel planety. Anémie z nedostatku železa (sideropenická anémie, SA) je historicky nejrozšířenějším typem anémie v populaci, tvoří přibližně 50 % všech anémií.(3) Postihuje tedy více než 1,2 miliardy lidí. Vyskytuje se ve všech částech světa, její výskyt v jednotlivých zemích je však velmi variabilní a do značné míry závisí na socioekonomické úrovni.
Příčinou sideropenické anémie je nedostatek železa v organismu. Incidence sideropenické anémie je vysoká především v rozvojových zemích, kde se vyskytuje se u 30-65 % obyvatelstva. V zemích s vyšší socioekonomickou úrovní se zásluhou preventivních programů její výskyt v posledním desetiletí výrazně snížil.(4) Zejména díky fortifikaci přípravků umělé kojenecké výživy železem a prevenci deficitu u těhotných se pohybuje mezi 5-23 %. Vysoká incidence však stále zůstává v zemích střední a jižní Asie (55-64 %), v subsaharské Africe a andských oblastech Jižní Ameriky (52 %).
Sideropenická anémie se vzhledem k rychlému růstu dítěte nejčastěji vyvíjí v kojeneckém a adolescentním věku, v dospělosti potom u žen v těhotenství a v období kojení. Příčinou jsou zvýšené nároky na přísun železa při rychlém růstu a v průběhu těhotenství, u žen v reprodukčním věku potom přirozené ztráty krve při menstruačním krvácení. Ve všech oblastech a věkových skupinách je proto její výskyt vyšší u ženského pohlaví.(4)

METABOLISMUS ŽELEZA V ORGANISMU

Železo (Fe) jako druhý nejrozšířenější kov zemské kůry a nejhojnější ze stopových prvků je nezbytné pro růst a přežití organismů. Je nejen jednou ze základních stavebních a funkčních složek molekul zajišťujících transport kyslíku – hemoglobinu a myoglobinu, mimoto je nezbytné i pro funkci řady důležitých enzymů: kataláz, akonitáz, ribonukleotid-reduktáz, peroxidáz a cytochromoxidáz. Tyto enzymy katalyzují chemické reakce zajišťující transport elektronů a syntézu DNA a jsou tedy nezbytnými katalyzátory reakcí oxidativního metabolismu, buněčného růstu a proliferace. Jako nedílná součást těchto systémů se Fe účastní transportu O2 a elektronů (Obr. 1).
Železo hraje důležitou roli také v imunitní odpovědi organismu. Intracelulární působení železa je nezbytné pro baktericidní funkci makrofágů, protože přispívá k produkci toxických kyslíkových radikálů, a tím k nitrobuněčné destrukci některých fagocytovaných mikroorganismů. Deficit železa negativně ovlivňuje proliferaci a diferenciaci B a Th 1 lymfocytů, zatímco přetížení železem vede k dysfunkci NK buněk, snížení cytotoxicity neutrofilů a změnám poměru CD4 a CD8 lymfocytů. Volné železo je pro buňky potenciálně toxické, protože v tzv. Fentonově reakci katalyzuje tvorbu volných kyslíkových radikálů. Vznikající radikály mohou být toxické pro řadu makromolekul včetně proteinů a DNA, mohou indukovat peroxidaci lipidů buněčných membrán, případně poškození nitrobuněčných struktur. Vzhledem k obrovskému biologickému významu na straně jedné a potenciální toxicitě volného železa na straně druhé musí být přísun Fe do buněk a jeho celkový obsah v organismu precizně regulovány. Pro tyto účely se vyvinuly specializované bílkoviny určené pro získávání, transport nebo ukládání Fe ve vázané netoxické formě.
Celkově je v organismu dospělého člověka obsaženo 3-5 g Fe (přibližně 35-45 mg železa/kg hmotnosti). Denně se na produkci erytrocytů a buněčný metabolismus spotřebuje 20-25 mg Fe, které je získáváno recyklací stárnoucích erytrocytů v makrofázích. Denní příjem železa je limitován na 1-2 mg Fe, stejné množství Fe je z organismu vylučováno pocením, deskvamací epiteliálních buněk, močí a menstruační krví.

REGULACE METABOLISMU ŽELEZA V ORGANISMU

Udržování rovnováhy mezi spotřebou a příjmem železa a jeho uvolňováním ze zásob je nezbytné, protože neexistuje žádný mechanimus, kromě náhodných ztrát železa krvácením a deskvamací střevního epitelu, kterým by se nadbytečné železo mohlo z organismu vyloučit. Regulace homeostázy železa probíhá na dvou úrovních: na úrovni buněk a na úrovni celého organismu.
Na buněčné úrovni probíhá koordinace exprese proteinů zapojených do příjmu, transportu (TFR1) a uskladnění (feritin) železa a také exprese prvního enzymu hemové syntézy (erytroidně specifické syntetázy 5-aminolevulové kyseliny, ALAS2). Tato regulace zahrnuje ovlivňování transkripce, stability mRNA, translace a posttranslační úpravy. Dva cytoplazmatické proteiny označované jako IRP1 a IRP2 (iron regulatory proteins – IRPs) ovlivňují ve vztahu k aktuální hladině železa v buňce přepis mRNA výše zmíněných genů.(5) Regulace homeostázy železa na úrovni organismu je založena na kontrole koncentrace železa v plazmě a v extracelulárních tekutinách a na jejím udržování na stabilní hladině. Klíčovou roli v kontrole homeostázy železa hraje humorální faktor hepcidin.(6) Tento nízkomolekulární peptid byl poprvé popsán v roce 2001 a původně byl považován za protein s imunologickou aktivitou. Zajišťuje komunikaci mezi místy střádání Fe (hepatocyty a makrofágy) a místy, kde se Fe vstřebává (enterocyty), spotřebovává (erytroidní buňky) nebo recykluje a uvolňuje do krevního oběhu (makrofágy). Exprese hepcidinu je kromě hladiny železa regulována i nezávislým mechanismem – zánětlivými procesy různého původu (bakteriální infekce; chronické záněty, autoimunitní a nádorová onemocnění), které vedou ke zvýšené produkci cytokinů. Ke stimulaci produkce hepcidinu dochází prostřednictvím interleukinu 6 (IL-6), který je produkován neutrofily, a Kupferovými buňkami jater. Zvýšení hladiny hepcidinu vede cestou blokády exportu Fe z buněk k jeho zadržení v enterocytech a makrofázích, a tím snížení jeho hladiny v plazmě. Při zánětlivých onemocněních je tedy vstřebávání Fe v enterocytech výrazně omezeno a proto podávání preparátů Fe při infekcích a zánětech nemá smysl. Zvýšená hladina hepcidinu se tak významně podílí na rozvoji anémie chronických chorob. Hepcidin se na membráně buněk (enterocytů, hepatocytů, makrofágů) váže na protein feroportin – jediný membránový exportér Fe.(7) Dochází tak k bloku uvolňování železa z těchto buněk a snížení jeho hladiny v plazmě. Přísun železa do organismu je tedy regulován mírou jeho vstřebávání v enterocytech (Obr. 2).
Syntéza hepcidinu je naopak snižována při nedostatku železa a u stavů,

které vyžadují akceleraci erytropoézy, a tedy i zvýšený přísun železa, jako jsou anémie, neefektivní erytropoéza a hypoxie.(8) U některých anémií s akcelerovanou erytropoézou, jako jsou talasémie a kongenitální dyserytropoetická anémie, je neefektivní erytropoéza doprovázena vysokou hladinou železa v plazmě a jeho ukládáním v parenchymatózních tkáních. Zjistilo se, že hladina hepcidinu je u těchto pacientů překvapivě nízká až nedetekovatelná, což svědčí pro fakt, že signály přicházející od erytroidních buněk jsou nadřazeny signálům informujícím o stavu železa v organismu. Výsledkem je snížení hladiny hepcidinu a zvýšená absorpce železa navzdory jeho dostatečným zásobám v organismu. Mechanismus, kterým je modulována produkce hepcidinu při různé aktivitě erytropoézy, byl odhalen teprve nedávno. Erytroidní buňky kontrolují homeostázu Fe prostřednictvím uvolňování erytroferonu.(9) Ten inhibuje transkripci hepcidinu s cílem zajistit dostatečný přísun železa pro aktivovanou erytropoézu při deficitu Fe, hypoxii a léčbě erytropoetinem.
Dalším důležitým proteinem, který reguluje expresi hepcidinu, je transmembránová serinová proteáza neboli matriptáza-2. Matriptáza-2, kódovaná genem TMPRSS6 (type II transmembrane serine protease 6), je negativním regulátorem exprese hepcidinu (Obr. 3). Inaktivační homozygotní mutace TMPRSS6 u myší (tzv. „Mask mice“) je spojena s velmi vysokou hladinou hepcidinu, která způsobuje systémový nedostatek železa a vede k rozvoji těžké sideropenické anémie, jež neodpovídá na léčbu preparáty železa (iron refractory iron deficiency anemia, IRIDA).(10)

Zatímco přísun železa střevní absorpcí je precizně regulován, lidský organismus není schopen vyloučit nadbytečné Fe, které se ukládá v organismu například po opakovaném podávání transfúzí. Proto se vyvíjí stav označovaný jako přetížení železem, který může vést k poškození tkání a orgánů (jater, pankreatu, srdce, hypofýzy).

KLASIFIKACE NEDOSTATKU ŽELEZA

Pro stav, kdy snížené množství železa v organismu brzdí produkci hemoglobinu a ostatních strukturálních látek, ve kterých je obsaženo, používáme označení sideropenie.
Sideropenická anémie se snížením hladiny hemoglobinu, hematokritu a s obrazem typické mikrocytózy a hypochromie erytrocytů se obvykle vyvíjí postupně přes fázi tzv. prelatentní sideropenie – deficit zásobního železa – a latentní sideropenie – deficit zásobního železa s částečným deficitem erytrocytárního železa.

EPIDEMIOLOGIE

Přes nadbytek železa v životním prostředí je jeho nedostatek z globálního hlediska nejčastějším nutričním deficitem postihujícím přibližně čtvrtinu světové populace. Sideropenická anémie je i v dnešní době nejčastěji se vyskytujícím druhem anémie, a to jak u dětí, tak u dospělých. Incidence sideropenické anémie je vysoká především v rozvojových zemích, kde se vyskytuje až u 30-65 % obyvatelstva, V letech 1990-2010 došlo u obou pohlaví k jejímu poklesu, ten byl výraznější u mužů. K poklesu o 3-5 % došlo v jihovýchodní Asii, vysoká incidence zůstává ve střední Asii a subsaharské Africe.(4) V zemích s vyšší socioekonomickou úrovní se díky preventivním programům, a to zejména fortifikaci přípravků umělé kojenecké výživy železem a prevencí deficitu u těhotných, její výskyt v posledních dvou desetiletích snížil a pohybuje se mezi 5 a 23 %. Při posledním průzkumu u dětí ve věku 6-36 měsíců

v 19 evropských zemích však byly překvapivě zjištěny značné rozdíly ve výskytu mezi jednotlivými zeměmi v rozmezí 3-50 %. V zemích západní Evropy je výskyt výrazně nižší.(11) Deficit železa se vyskytuje ve dvou hlavních formách: absolutní a funkční. Absolutní deficit železa je důsledkem snížení až vyčerpání celkových zásob v organismu. Funkční deficit je charakterizován jako stav, při kterém jsou zásoby Fe normální nebo dokonce zvýšené, Fe je však deponováno v makrofázích a jeho nabídka pro erytropoézu je výrazně snížená.

Absolutní a funkční deficit železa se mohou vyskytovat současně. Absolutní deficit železa je příčinou sideropenické anémie. Funkční deficit železa doprovází akutní i chronické záněty a je typický pro anémii chronických chorob. V jeho patogenezi se uplatňuje především zvýšená hladina hepcidinu.

ZDROJE ŽELEZA PRO ORGANISMUS

Zdrojem železa v potravě jsou hlavně živočišné bílkoviny, kde je nacházíme v podobě vázané na hem a jako nehemové železo. Hemové železo se vyskytuje v hemoglobinu a v myoglobinu (svalstvo všech savců a ryb). Vstřebávaní hemového železa je mnohem efektivnější než vstřebávaní železa anorganického, navzdory tomu je jeho regulace zatím velmi málo prozkoumána. Jako transportní protein pro hem se uplatňuje tzv. hem carrier protein 1 (HCP 1). Je prokázáno, že hem se z hemoglobinu a myoglobinu uvolňuje působením kyseliny solné a fermentů trávicích šťáv. Nehemové železo se v lumen gastrointestinálního traktu vyskytuje hlavně ve formě trojmocného Fe3+. Na rozdíl od hemového železa je resorpce této formy železa ovlivněna přítomností řady faktorů, které mohou resorpci ovlivnit jak pozitivně, tak i negativně, takže tato může kolísat až desetinásobně. Čaje a mléko se vstřebáváním výrazněji interferují a mohou je výrazně ovlivnit.

PŘÍČINY NEDOSTATKU ŽELEZA

Sideropenie nebo sideropenická anémie se může rozvinout u dříve zdravých jedinců při nedostatečném přísunu železa v obdobích jeho zvýšené spotřeby: v kojeneckém, předškolním a adolescentním věku, ztrátami při menstruačním krvácení, těhotenství a laktaci, ztrátami krve při mikrotraumatech střevní sliznice u profesionálních atletů.(12) Často se však vyvíjí jako příznak jiného onemocnění, především při zvýšených ztrátách krve z trávicího traktu u široké škály onemocnění nebo při poruchách absorpce železa střevní sliznicí (Tab. 1).
Nejčastější příčinou poruchy absorpce železa jsou celiakie a infekce Helicobacter pylori. (13, 14, 15) Dnešní možnosti endoskopických technik umožňují diagnostikovat většinu patologických procesů. Kapslová endoskopie odhalí i patologické nálezy v úsecích střeva, které při standardní endoskopii nejsou dosažitelné. Příčiny ztrát krve ze střeva mohou být velmi raritní.(16, 17, 18, 19) Sideropenická anémie doprovázející plicní a urologická onemocnění je výrazně vzácnější. Jednotlivé příčiny se mohou kombinovat.
Typickým příkladem kombinace relativního a absolutního deficitu železa je Crohnova choroba, u které se jedná o typickou anémii doprovázející chronická onemocnění spojená s absolutním deficitem železa, ke kterému přispívají různě závažné ztráty krve z gastrointestinálního traktu. Proto je pacientům s Crohnovou chorobou nutné v některých případech dodávat železo, a to především parenterální cestou.
Atypické případy sideropenické anémie vznikají v důsledku vrozených poruch metabolismu železa. Jejich příčinou jsou mutace genů kódujících proteiny zajišťující transport železa v krevním oběhu, nebo přes membránu buněk účastnících se metabolismu Fe. Většina z nich byla objevena až v posledních 10 letech. Některé z nich jsou paradoxně doprovázeny přetížením železem v některých orgánech.

KLINICKÉ PŘÍZNAKY SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

Vzhledem k tomu, že se sideropenická anémie většinou vyvíjí postupně, organismus se může na sníženou hladinu hemoglobinu pozvolna adaptovat, což lze pozorovat především u dětí. U části pacientů (20-30 %) se rozvíjí tzv. anemický syndrom – soubor obecných subjektivních příznaků vznikajících jako důsledek poruchy zásobování tkání kyslíkem. Patří k nim: únava, slabost, snížená schopnost koncentrace, menší fyzická výkonnost, ortostatická hypotenze, závratě, chladná akra, bolesti hlavy, palpitace, hučení v uších, edémy končetin. Zřetelné projevy anemického syndromu vznikají většinou až při poklesu hemoglobinu pod 70-80 g/l. Pokročilé formy sideropenické anémie jsou doprovázeny výskytem angulární stomatitidy, glositidy, předčasným vypadáváním a lomivostí vlasů a lomivostí a ragádami ústních koutků, v některých případech alopecií. Charakteristická i je i tzv. pika – tj. nutkavé pojídání hlíny, jílu, omítky nebo ledu (pagofagie), což může vést i k nahromadění toxických látek obsažených v uvedených substancích. Nedostatek železa je považován za příčinu Plummerova-Winsonova syndromu (synonymum Kellyův-Patersonův syndrom). Souvislost sideropenické anémie a syndromu neklidných nohou nebyla jednoznačně prokázána. Anémie může být zjištěna náhodně, v některých případech mohou dominovat příznaky onemocnění, které anémii vyvolalo, například bolesti břicha a průjmy u celiakie nebo Crohnovy choroby.
Při klinickém vyšetření můžeme u těžké sideropenické anémie zjistit bledost kůže a sliznic, tachykardii, modré zbarvení sklér, ulcerace a fisury koutků úst, vyhlazený jazyk, ploché a velmi vzácně i lžičkovité nehty (koilonychie). V některých studiích bylo poukázáno na souvislost sideropenické anémie s poklesem kognitivních funkcí a předčasné demence.(20) Je nutné zdůraznit, že deficit Fe v období růstu dítěte, hlavně v období kritickém pro vývoj centrálního nervového systému, může mít vedle vývoje anémie negativní vliv na růst a vývoj dítěte.(21) Narušení funkce enzymů obsahujících Fe může vést k poruchám syntézy DNA, poruchám tkáňového dýchání, oxidativní fosforylace a metabolismu porfyrinů, syntézy kolagenu, k poruchám funkce granulocytů, vývoje nervové tkáně a tvorby neurotransmiterů. Všechny tyto změny mohou mít v období růstu a diferenciace tkání vážné důsledky: zpomalení růstu a psychomotorického vývoje dítěte a poruchy kognitivních funkcí, které mohou být ireverzibilní nebo se objevit později v době, kdy anémie již není přítomna. U školních dětí byl popsán negativní vliv na učení a soustředivost.(22, 23, 24)

DIAGNOSTICKÝ PŘÍSTUP

Ke stanovení diagnózy sideropenické anémie je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu včetně retikulocytů a nátěru periferní krve a biochemické vyšetření parametrů metabolismu železa. Základní informaci o tíži a typu anémie poskytuje podrobná analýza krevního obrazu. Je vhodné zhodnotit následující parametry: · hladinu hemoglobinu (Hb), · střední objem erytrocytu (MCV) a koncentraci Hb v erytrocytu (MCH), · počet retikulocytů, · šíři distribuce erytrocytů (RDW).
K přesnějšímu zhodnocení je možno využít dalších nových parametrů, které jsou dostupné v moderních automatických analyzátorech nové generace: · procento hypochromních erytrocytů (HYPO%), · obsah hemoglobinu v retikulocytech (CHr).
Typickým nálezem u sideropenické anémie je mikrocytóza, později hypochromie erytrocytů. Hladina Hb odráží tíži anémie, MCV potom charakterizuje stupeň mikrocytózy. Může být přítomna trombocytóza, která je vysvětlována stimulací receptoru pro trombopoetin zvýšenou hladinou erytropoetinu. Z pohledu hematologa je důležité detekovat časné změny parametrů erytrocytů, které odrážejí nedostatek železa pro erytropoézu. Jednou z možností je identifikovat nově vznikající erytrocyty s deficitem železa v době, kdy jsou vyplavovány z kostní dřeně jako retikulocyty. Jedním z nověji používaných ukazatelů snížené hemoglobinizace erytrocytů, a tím skutečného snížení zásob Fe dostupného pro erytropoézu, je zvýšené procento hypochromních retikulocytů a/nebo erytrocytů (HYPO%) a obsah hemoglobinu v retikulocytech. Oba ukazatele poskytují přímou informaci o dostupnosti a využití Fe pro erytropoézu v kostní dřeni. CHr je parametr hodnotící deficit Fe v erytrocytech v reálném čase (48 hodin), parametr HYPO% je považován za průměrný časový marker erytropoézy s deficitem železa v časovém rozmezí 20-120 dní. Snížení CHr je tedy indikátorem aktuálního deficitu Fe pro erytropoézu, HYPO% je markerem déletrvajícího nedostatku Fe pro erytropoézu. Oba parametry mohou být užitečné hlavně při diagnóze funkčního deficitu Fe.
Vyšetření biochemických parametrů metabolismu železa je nutno provést komplexně. Hodnocení jednotlivých parametrů, jako například izolované hodnocení hladiny sérového železa, je chybné a zavádějící. Pro sideropenickou anémii jsou typické následující nálezy: · snížená hladina železa v séru, · snížená saturace transferinu, · zvýšená celková vazebná kapacita pro železo, · snížená hladina feritinu v séru, · zvýšená hodnota solubilního transferinového receptoru

(S-TfR).
Zvýšená hladina S-TfR je výrazem nedostatku železa pro erytroidní buňky v kostní dřeni. Hladina feritinu je ukazatelem prostých zásob Fe a její snížení je jasným ukazatelem deficitu železa v organismu. Feritin je však současně reaktantem akutní fáze zánětlivé odpovědi organismu a jeho syntéza je stimulována zánětlivým procesem. Normální hladina feritinu nevylučuje proto jednoznačně nedostatek železa. Jsou stále hledány další možnosti, které zpřesní rozlišení sideropenické anémie s typickým absolutním deficitem Fe a anémie doprovázející chronická onemocnění (ACHN), která je druhým nejčastějším typem anémie v populaci a současně nejčastější anémií u hospitalizovaných nemocných. K odlišení SA a ACHN je možno použít stanovení poměru S-TfR k feritinu (S-TfR/log feritin index). Při hodnotě vyšší než 2 se s největší pravděpodobností jedná o sideropenickou anémii s absolutním deficitem Fe.(25) Ke zjištění prevalence subklinického deficitu je možné využít stanovení hladiny parametru zinek-protoporfyrinu (ZPP). Metoda je založená na měření hladiny ZPP v erytrocytech. Při nedostatku železa se v posledním kroku syntézy do hemu inkorporuje do protoporfyrinu IX místo Fe zinek a zvyšuje se tak hladina ZPP.
Poměrně spolehlivým ukazatelem zásob železa v organismu je vyšetření kostní dřeně, které se však provádí pouze zřídka v indikovaných případech. Používá se tzv. Pearlsova reakce ke stanovení barvitelného Fe a zhodnocení počtu sideroblastů a siderofágů.
Z klinického hlediska je v některých případech stále užitečné provedení jednoduchého absorpčního testu se železem, který může odhalit poruchu resorpce Fe (například u skryté celiakie, časné fáze Crohnovy nemoci nebo IRIDA). Vypovídá o míře absorpce Fe do krevního oběhu. Je založen na zhodnocení vzestupu hladiny Fe v séru v odstupu jedné a dvou, případně tří hodin po perorálním podání 20 mg prvkového železa. Hladina Fe v séru nižší než 80 mikrog/dl svědčí o nedostatečném vstřebávání Fe a je kromě výše uvedených příčin typická pro anémii chronickcýh chorob (ACD) (Tab. 1).

Při potvrzení diagnózy sideropenické anémie je nejprve vždy nutno pátrat po příčině, která anémii vyvolala.
U dětí by měla být vždy vyloučena oligosymptomatická nebo asymptomatická forma celiakie. U žen by vždy mělo být provedeno podrobné gynekologické vyšetření.
Vzhledem k faktu, že kromě těhotenství a ztrát Fe menstruační

krví jsou nejčastější příčinou SA ztráty Fe z gastrointestinálního traktu (GIT), je důležité onemocnění GIT vyloučit. Důležitým vyšetřením je analýza vzorku stolice na okultní krvácení, která může odhalit skryté krvácení do trávicího traktu v důsledku celé šály onemocnění (Tab. 1). Příčinou sideropenické anémie může být i infekce Helicobacter pylori (HP). Souvislost sideropenické anémie s infekcí HP byla již jednoznačně prokázána.(14, 15) Infekce HP může probíhat asymptomaticky. Při léčbě doprovázející anémie je pozorována horší odpověď na léčbu nebo rychlá recidiva anémie po vysazení preparátů železa. K plné úpravě anémie je většinou nutná eradikace infekce. Vzhledem k frekvenci infekce HP v populaci je vhodné při diagnóze sideropenické anémie provést i vyšetření stolice na přítomnost antigenu HP.
Při pozitivitě okultního krvácení je zdroj krvácení většinou nutno ověřit endoskopickým vyšetřením, které může odhalit zdroj krevních ztrát (Tab. 1). V lokalizacích nedostupných pro endoskop je možno použít nových technik, například kapslové endoskopie. DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA

V zemích s vysokou incidencí talasémie (země jižní Evropy a severní Afriky, arabské státy, jižní a jihovýchodní Asie), ale i v ostatních oblastech je vždy třeba odlišit talasémii minor a alfa-talasémii, které mají parametry erytrocytů velmi podobné jako SA, avšak obraz velmi podobný mikrocytární anémii a zcela odlišné parametry metabolismu Fe: normální hladiny feritinu, Fe v séru i vazebné kapacity pro železo. Diagnostické problémy se mohou vyskytnout při diagnostice deficitu železa u anémií chronických chorob, u kterých se často kombinuje absolutní a funkční deficit železa. Velmi důležité je odlišit vzácné vrozené mikrocytární anémie, jako jsou např. sideropenická anémie rezistentní na léčbu železem (iron resistent iron deficient anemia, IRIDA), vzácnou kongenitální sideroblastickou anémii nebo extrémně vzácnou anémii při poruše funkce DMT1 proteinu. Výše uvedené anémie mohou mít podobné parametry krevního obrazu, dají se však odlišit detailním rozborem ukazatelů metabolismu železa. Zásoby železa v organismu jsou u těchto anémií dostatečné, některé jsou dokonce doprovázeny přetížením železem a léčba preparáty železa je zbytečná a zatěžující (Tab. 2).

LÉČBA SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

V kontextu léčby sideropenické anémie je nutné zmínit její prevenci. U dětí do tří let věku je prováděna formou fortifikace přípravků určených pro kojeneckou výživu železem (mléko a cereální výrobky). Důležitá je i prevence nedostatku železa v období těhotenství a kojení, která je v jednotlivých zemích prováděna různým způsobem. Systematicky prováděná prevence byla v posledních 15 letech příčinou výrazného snížení incidence sideropenické anémie především ve většině vyspělých zemí světa u dětí i dospělých. Významný efekt na snížení incidence anémie v rozvojových zemích může mít i podání antihelmintik.(26) Pravidelné profylaktické podávání železa je indikováno vždy u nedonošených dětí od dvou měsíců do jednoho roku vzhledem k nižším zásobám Fe v organismu a rychlejšímu růstu. Rozvoj sideropenické anémie je jinak v této skupině dětí nevyhnutelný. V ostatních případech, ve kterých je indikace preventivního podávání Fe pouze relativní (např. u dialyzovaných pacientů), je vhodné nejprve přesně stanovit skutečný stav zásob železa v organismu.
Léčba preparáty železa je indikována ve všech případech diagnostikované sideropenické anémie, je ale oprávněná i u prokázané prelatentní a latentní sideropenie. Cílem léčby jsou úprava anémie a doplnění zásob železa. Pokud je to možné, je před zahájením léčby vždy doporučeno pokusit se o eliminaci příčiny vedoucí ke vzniku anémie.

OBECNÉ ZÁSADY LÉČBY SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

Přípravky používané pro léčbu sideropenické anémie by měly splňovat následující požadavky: · dobrou biologickou dostupnost, · minimální vedlejší účinky, · co nejmenší interakce se složkami potravy nebo dalšími léky podávanými ve stejnou dobu, · přiměřené a stabilní galenické vlastnosti, · přijatelnou lékovou formu pro jednotlivé věkové kategorie (důležité hlavně u batolat a předškolních dětí).
Při léčbě sideropenické anémie je většinou plně dostačující perorální podávání preparátů železa. V některých případech je indikována parenterální aplikace. Pro léčbu sideropenické anémie jsou k dispozici přípravky s nemodifikovaným nebo modifikovaným uvolňováním železa (tzv. retardované formy solí železa). U přípravků s modifikovaným uvolňováním je sůl železa uvolňována postupně, takže nedochází k větší koncentraci železa na jednom místě, což bývá hlavní příčinou nežádoucích účinků. Výhodou retardovaných forem je tedy hlavně snížení frekvence nežádoucích účinků podávání Fe.
Pro léčbu sideropenické anémie u dětí i dospělých jsou používány převážně soli dvojmocného železa, a to většinou síran železnatý, méně často glukonát, fumarát a chlorid železnatý. V poslední době jsou pro léčbu sideropenické anémie u dětí k dispozici preparáty obsahující železo v komplexu s polysacharidy. Polární kyslíkové skupiny cukrů tvoří koordinační komplexy s atomy Fe. Dobře hydratované mikrosféry komplexu polysacharidu a železa zůstávají v roztoku stabilní při poměrně širokém rozmezí pH. Nejvíce jsou používány polymaltózové komplexy, které mají podle dostupných údajů méně nežádoucích účinků. Některé z preparátů s polymaltózovými komplexy obsahují trojmocné Fe3+. Otázka vstřebávání trojmocného Fe je však dodnes otevřená.

DÁVKOVÁNÍ PREPARÁTŮ ŽELEZA A ZPŮSOB PODÁNÍ

Dětem se sideropenickou anémií podáváme denně 3-5 mg elementárního Fe/kg/den, maximální dávka je 180 mg/den. U kojenců dáváme přednost formě kapek, které jsou podávány ve třech denních dávkách 30 minut před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. U batolat je většinou doporučován sirup v jedné denní dávce.
Jak vyplývá z výše uvedeného textu, nedonošeným dětem je nutno podávat preparáty Fe po celou dobu 1. roku života. Doporučuje se preventivní dávka: 2-3 mg elementárního Fe/ kg/den ve formě kapek.
U starších dětí a dospělých je preferováno podávání tablet, a to v jedné nebo dvou denních dávkách v závislosti na tíži anémie minimálně půl hodiny před jídlem.
Rychlost resorpce železa ve sliznici duodena se mění podle: zásob železa v organismu, množství a formy podaného železa, přítomnosti látek usnadňujících nebo zpomalujících vstřebávání v potravě a stavu sliznice duodena. Možná vazba železa na různé složky potravy (fytáty, škrob, taniny aj.) je důvodem pro obecná doporučení doby podávání preparátů železa: měly by být podávány nalačno, tedy 30-60 minut před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Je-li lék podáván při jídle, může být jeho resorpce výrazně snížená (až 8krát). U rozpustných lékových forem s nemodifikovaným uvolňováním železa je pravděpodobnost vazby železa na složky potravy vyšší než u lékových forem s modifikovaným uvolňováním.
V našich podmínkách je léčba zahajována obvykle preparáty obsahujícími síran železnatý. Síran železnatý je nejběžněji používanou solí železa s dobrou biologickou dostupností, dobrou účinností a přijatelnou cenou. U 20-30 % pacientů se objevují nežádoucí účinky léčby. Mohou být příčinou non-compliance pacienta.
Některými autory je doporučováno podání menší celkové dávky preparátů železa večer před spaním nalačno, což může vést ke snížení nežádoucích účinků. Snížená gastrointestinální motilita ve spánku může zvýšit absorpci Fe.
Někteří autoři doporučují pro zahájení léčby sideropenické anémie u dětí použití glukonátu železnatého, u kterého je v některých pracích popisována lepší snášenlivost. Rozdíly v resorpci železa jsou mezi jednotlivými preparáty s nemodifikovaným uvolňováním Fe s obsahem solí dvojmocného železa zanedbatelné.
V případě vedlejších účinků je možno zvolit retardované tablety s modifikovaným uvolňováním pro velmi dobrou snášenlivost. V systematickém review 106 studií, zahrnujícím 10 515 pacientů léčených různými preparáty Fe, bylo prokázáno, že přípravky s dvojmocným železem s modifikovaným uvolňováním Fe mají jednoznačně nižší procento nežádoucích účinků ve srovnání s preparáty s nekontrolovaným vstřebáváním Fe.(27) Současné podávání kyseliny askorbové zvyšuje resorpci Fe. Kyselinu askorbovou je možno podávat zvlášť, současně s nekombinovanými preparáty železa. Lze použít i některé kombinované preparáty, které ji přímo obsahují.
V poslední době se objevují práce doporučující intermitentní podávání Fe v jedné dávce každých 5-7 dní. Studie v rozvojových zemích ukazují, že tento způsob podávání je stejně efektivní jako denní podávání a compliance pacientů i rodičů nemocných dětí je přitom lepší.(28) Autoři zdůvodňují srovnatelný efekt faktem, že při denním podávání může dojít k blokádě vstřebávání Fe v enterocytu až na několik dní, železo podávané v těchto dnech se proto nevstřebává.
Otázka vstřebávání trojmocného Fe v případě některých preparátů s polymaltózovými komplexy je dodnes příčinou diskusí mezi hematology. Byla publikována řada prací srovnávající efekt podávání solí dvojmocného železa a polymaltózového komplexu obsahujícího trojmocné železo (Fe3+). Výsledky nejsou zatím zcela jednoznačné, i když většina novějších prací popisuje stejný výsledný efekt těchto sloučenin na úpravu anémie i srovnatelné nežádoucí účinky ve srovnání se síranem železa. Některé práce prokazují při studii in vitro nižší vazbu Fe3+ s polymaltózou na jednotlivé složky potravy a léky. Jsou však i práce, které se staví k používání těchto preparátů skepticky. Vycházejí z tvrzení, že trojmocné železo musí být pro resorpci redukováno na dvojmocné, jinak má minimální vstřebatelnost. Tyto otázky jsou zatím předmětem diskuse.(29) Volba preparátu závisí tedy do značné míry na individuální toleranci přípravku.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY PERORÁLNÍ LÉČBY

Jsou popisovány u 10-40 % pacientů, bývají většinou mírné. K vedlejším účinkům perorální léčby preparáty obsahujícími soli dvojmocného železa patří pocit plnosti, nauzea, zácpa, někdy naopak průjem. Gastrointestinální příznaky jsou vyvolány uvolněním většího množství ionizovaného Fe, které při vyšší lokální koncentraci dráždí sliznici žaludku a duodena. Snížení vedlejších účinků u preparátů s pomalým uvolňováním železa je způsobeno právě nižší lokální koncentrací ionizovaného železa. U tekutých lékových forem používaných u kojenců a batolat je někdy popisováno tmavé zbarvení skloviny.
Při podávání přípravků s pomalým uvolňováním železa pacientům

se zánětlivým onemocněním tlustého střeva je nutno mít na paměti riziko zhoršení průjmů. V případě nežádoucích účinků je možno dávku léku přechodně snížit nebo přejít na jiný preparát.
V dětském věku je potřeba dbát i na prevenci otrav preparáty železa, a to hlavně u malých dětí. Akutní otrava po náhodném požití tablet s obsahem železa patří mezi urgentní stavy. Závažné gastrointestinální příznaky se objevují po požití dávky 20 mg/kg elementárního Fe a systémovou toxicitu lze očekávat při požití dávek 60 mg/kg a vyšších. Základní zásadou léčby otravy železem je odstranění co největšího množství reziduálního železa z gastrointestinálního traktu a intravenózní podání desferioxaminu (preparát Desferal), který váže toxické volné železo.

PARENTERÁLNÍ PODÁVÁNÍ ŽELEZA

V případech, kdy perorální léčba není možná nebo není účinná, je možno podávat Fe parenterálně. K indikacím parenterálního podání patří: · prokázaná malabsorpce, · dlouhodobé krevní ztráty, které nelze dostatečně substituovat

perorálním podáváním, · nespolupráce nemocného, · nutnost podávání erytropoetinu, např. u pacientů na dialýze, · prokázaný absolutní deficit železa u pacientů s Crohnovou

chorobou a ulcerózní kolitidou.
Vzácně je parenterální aplikace Fe používána u pacientů s výraznou iritací trávicího traktu při perorálním podávání železa. V poslední době je některými autory doporučováno preventivní parenterální podávání Fe těhotným ženám s anémií.(31) Pro parenterální aplikaci jsou využívány sloučeniny obsahující železo výhradně v trojmocné formě. K dispozici je nízkomolekulární dextran, glukonan železitý, oxid železitý se sacharózou a železitý roztok s karboxymaltózou. Nejnověji je používán ferumoxytol – superparamagnetický oxid železa – původně kontrastní látka používaná při vyšetření magnetickou rezonancí.(32) Dávkování a frekvence aplikací je různá u jednotlivých sloučenin. Parenterální podávání Fe má riziko vzniku řady nežádoucích účinků jak lokálních (iritace cévní stěny, zabarvení kůže v místě vpichu), tak i celkových (artralgie, hypotenze, slabost, cefalea, nauzea, urtikarie až nejzávažnější anafylaktické reakce). Vedlejší účinky jsou připisovány uvolnění zánětlivých cytokinů, jako jsou interleukin-1 a TNF. I přesto, že riziko anafylaktických reakcí je při aplikaci novějších preparátů (polymaltózové komplexy, ferumoxytol) nízké (pod 1 %), je parenterální podávání doporučováno realizovat ve zdravotnickém zařízení s příslušným vybavením pro řešení komplikací.(33) Zatímco u perorální léčby se není nutno obávat předávkování, při parenterální léčbě je nezbytné dávku propočítat podle aktuálního deficitu a hmotnosti pacienta.

SLEDOVÁNÍ EFEKTU LÉČBY

Při účinné terapii můžeme očekávat vzestup počtu retikulocytů mezi 4. a 10. dnem léčby. Hladina hemoglobinu by měla po čtyřech týdnech léčby stoupnout o 20 g/l. Při správně indikované a vedené léčbě můžeme očekávat úpravu anémie do 1-2 měsíců, pro doplnění zásob železa je však zpravidla nutno pokračovat v léčbě v celkové délce 3-5 měsíců podle závažnosti anémie.
Pokud do čtyř týdnů od zahájení léčby nedojde k žádnému zlepšení hladiny Hb, je nutno hledat příčinu špatné odpovědi na perorální léčbu Fe (Tab. 3).
U dětí může být příčinou špatné odpovědi na léčbu například úplné odmítání léku (především u batolat) nebo jeho nežádoucí účinky. V těchto případech je nejprve vhodné snížit dávku léku, při přetrvávání potíží změnit preparát. Pokud je jisté, že lék byl správně podáván a odpověď nesplňuje naše očekávání, je vhodné léčbu vysadit a pátrat po jiné příčině mikrocytární anémie, především po vzácných onemocněních gastrointestinálního traktu (např. angiodysplazie, hemangiomy, polypy) nebo vrozených poruchách metabolismu železa.

VROZENÉ PORUCHY METABOLISMU ŽELEZA

Etiologie vrozených poruch metabolismu železa s obrazem mikrocytární anémie byla odhalena teprve v posledním desetiletí díky novým poznatkům o regulaci metabolismu železa a pokrokům v molekulárněgenetické diagnostice. Tyto vzácné anémie mají nedostatečnou odpověď na léčbu preparáty železa (IRIDA) a/nebo atypické parametry metabolismu železa, které neodpovídají nálezům u sideropenické anémie. Stručný přehled je uveden v Tab. 2.
U skupiny pacientů s tzv. anémií z nedostatku železa, která nereaguje na léčbu železem neboli IRIDA (z angl. iron refractory iron deficiency anemia) byly nedávno popsány recesívní inaktivační mutace genu TMPRSS6.(34) TMPRSS6 kóduje negativní regulátor hepcidinu matriptázu-2 (Obr. 2). Její inaktivace proto způsobuje nadměrnou syntézu hepcidinu, což následně vede k zablokování exportu železa z enterocytů a makrofágů. Pacienti mají velmi nízkou hladinu železa v plazmě, neodpovídají na perorální preparáty železa, můžou však částečně odpovědět na léčbu parenterálním železem. U některých osob s mírnějšími klinickými projevy byly nalezeny pouze heterozygotní mutace TMPRSS6. Předpokládá se, že některé polymorfismy v tomto genu by mohly zodpovídat za mírnější formy IRIDA nebo působit jako modifikující faktor u hereditární hemochromatózy.
Specifickou podskupinu mikrocytárních anémií představují sideroblastické anémie, které jsou charakteristické přítomností prstenčitých sideroblastů v kostní dřeni. Tyto patologické erytroidní prekurzory s masívními zásobami železa v mitochondriích odrážejí poruchu jeho využití v této organele. U pacientů s hereditární sideroblastickou anémií a izolovaným erytroidním fenotypem se nejčastěji setkáváme s recesivními mutacemi v prvním enzymu hemové syntézy ALAS2.(35) Protože se gen kódující ALAS2 nachází na X chromosomu, hovoříme o sideroblastické anémii s dědičností vázanou na chromosom X (XLSA, z angl. X-linked sideroblastic anemia). Postiženi jsou vesměs muži a kromě mikrocytózy se s věkem postupně rozvíjí i přetížení železem, které může být příčinou úmrtí v relativně mladém věku. Podle umístění mutace v ALAS2 pak někteří pacienti odpovídají na léčbu pyridoxinem, který je metabolizován na kofaktor důležitý pro enzymatickou aktivitu ALAS2, pyridoxal 5‘-fosfát.
Těžké mikrocytární anémie vznikající v důsledku mutací genu pro DMT1 protein se vyskytují pouze ojediněle, první případ byl popsán právě u české pacientky. Anémie je provázena přetížením železem v parenchymatózních orgánech, léčba preparáty Fe je zde kontraindikována. Částečný efekt může mít podání erytropoetinu.(36)

ZÁVĚR

Sideropenická anémie je stále významným problémem světového zdravotnictví. Rychlý vývoj metod molekulární diagnostiky významně přispěl k pochopení regulace metabolismu železa a ke zpřesnění diferenciální diagnostiky. Technický pokrok v oblasti endoskopických a zobrazovacích technik umožnil diagnostikovat řadu vysvětlujících patologických nálezů – především v oblasti gastrointestinálního traktu, které v minulosti nebylo možné odhalit. Vývoj nových léků regulujících metabolismus železa (antihepcidiny, minihepcidiny aj.) přináší do budoucna nové možnosti léčby některých dosud neléčitelných poruch metabolismu železa.(37) Největší důraz je však třeba stále klást na profylaktická opatření, která mohou vést k významnému snížení mortality a morbidity v souvislosti se sideropenickou anémií.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. BRABIN, BJ., HAKIMI, M., PELLETIER, D. An analysis of anemia and pregnancy related maternal mortality. J Nutr, 2001, 131(2S-2), p. 604S-614S, discussion p. 614S-615S. 2. BRABIN, BJ., PREMJI, Z., VRHOEFF, F. An analysis of anemia and child mortality. J Nutr, 2001, 131(2S-2), p. 604S-614S, discussion p. 646S-64BS.
3. KASSEBAUM, NJ., JASRASARIA, R., NAGHAVI, M., et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood, 2014, 123, p. 615-624.
4. STEVENS, GA., FINUCANE, MM., DE-REGIL, LM., et al., and the Nutrition Impact Model Study Group (Anaemia). Global, regional, and national trends in haemoglobin concentration and prevalence of total and severe anaemia in children and pregnant and non-pregnant women for 1995-2011: a systematic analysis of population-representative data. Lancet Glob Health, 2013, 1, e16-e25.
5. MUCKENTHALER, MU., GALY, B., HENTZE, MW. Systemic iron homeostasis and the iron-responsive element/iron-regulatory protein (IRE/IRP) regulatory network. Annu Rev Nutr, 2008, 28, p. 197-213.
6. GANZ, T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol, 2004, 11, p. 251-254. 7. NEMETH, E., TUTTLE, MS., POWELSON, J., et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science, 2004, 306, p. 2090-2093.
8. NICOLAS, G., CHAUVET, C., VIATTE, L., et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest, 2002, 110, p. 1037-1044.
9. KAUTZ, L., JUNG, G., VALORE, EV., et al. Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat Genet, 2014, 46, p. 678-684.
10. DU, X., SHE, E., GELBART, T., et al. The serine protease TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science, 2008, 320, p. 1088-1092.
11. EUSSEN, S., ALLES, M., UIJTERSCHOUT, L., et al. Iron intake and status of children aged 6-36 months in Europe: a systematic review. Ann Nutr Metab, 2015, 66, p. 80-92. 12. HINTON, PS. Iron and the endurance athlete. Appl Physiol Nutr Metab, 2014, 39, p. 1012-1018.
13. FREEMAN, HJ. Iron deficiency anemia in celiac disease. World J Gastroenterol, 2015, 21, p. 9233-9238.
14. HERSHKO, C., SKIKNE, B. Pathogenesis and management of iron deficiency anemia: emerging role of celiac disease, Helicobacter pylori, and autoimmune gastritis. Semin Hematol, 2009, 46, p. 339-350.
15. MUHSEN, K., COHEN, D. Helicobacter pylori infection and iron stores: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter, 2008, 13, p. 323-340.
16. FERNANDES, A., FERREIRA, AM., SERRA, P., et al. Intestinal ganglioneuromatosis: an unusual aetiology for occult gastrointestinal bleeding. BMJ Case Rep 2015; 2015. 17. RAITHEL, M., HAHN, M., DONHUIJSEN, K., et al. Eosinophilic gastroenteritis with refractory ulcer disease and gastrointestinal bleeding as a rare manifestation of seronegative gastrointestinal food allergy. Nutr J, 2014, 13, p. 93. 18. BOLLINGER, E., RAINES, D., SAITTA, P. Distribution of bleeding gastrointestinal angioectasias in a Western population. World J Gastroenterol, 2012, 18, p. 6235-6239. 19. DECOCK, S., FROST, D. Case report: Aortoduodenal fistula presenting as iron-deficiency anaemia. Acta Clin Belg, 2011, 66, p. 393-394.
20. ANDRO, M., LE SQUERE, P., ESTIVIN, S., GENTRIC, A. Anaemia and cognitive performances in the elderly: a systematic review. Eur J Neurol, 2013, 20, p. 1234-1240. 21. RADLOWSKI, EC., JOHNSON, RW. Perinatal iron deficiency and neurocognitive development. Front Hum Neurosci, 2013, 7, p. 585.
22. CONGDON, EL., WESTERLUND, A., ALGARIN, CR., et al. Iron deficiency in infancy is associated with altered neural correlates of recognition memory at 10 years. J Pediatr, 2012, 160, p. 1027-1033.
23. FALKINGHAM, M., ABDELHAMID, A., CURTIS, P., et al. The effects of oral iron supplementation on cognition in older children and adults: a systematic review and meta-analysis. Nutr J, 2010, 9, p. 4.
24. LOZOFF, B., JIMENEZ, E., HAGEN, J., MOLLEN, E., et al. Poorer behavioral and developmental outcome more than 10 years after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics, 2000, 105, E51.
25. INFUSINO, I., BRAGA, F., DOLCI, A., et al. Soluble transferrin receptor (sTfR) and sTfR/log ferritin index for the diagnosis of iron-deficiency anemia. A meta-analysis. Am J Clin Pathol, 2012, 138, p. 642-649.
26. GULANI, A., NAGPAL, J., OSMOND, C., SACHDEV, HP. Effect of administration of intestinal anthelmintic drugs on haemoglobin: systematic review of randomised controlled trials. BMJ, 2007, 334, p. 1095.
27. MANASANCH, J., CASTELO-BRANCO, C., CANCELO-HIDALGO, MJ., et aI. Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review. Proceedings of the 16th Wolna European Conference, 2010.
28. SCHULTINK, W., GROSS, R., GLIWITZKI, M., et al. Effect of daily vs twice weekly iron supplementation in Indonesian pre-school children with low iron status. Am J Clin Nutr, 1995, 61, p. 111-115.
29. SANTIAGO, P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview. Scientific World Journal, 2012, p. 846824.
30. OKAM, MM., MANDELL, E., HEVELONE, N., et al. Comparative rates of adverse events with different formulations of intravenous iron. Am J Hematol, 2012, 87, E123-124.
31. KHALAFALLAH, AA., DENNIS, AE., OGDEN, K., et al. Three-year follow-up of a randomised clinical trial of intravenous versus oral iron for anaemia in pregnancy. BMJ Open, 2012, 2, pii: e000998.
32. LOPEZ, A., CACOUB, P., MACDOUGALL, IC., et al. Iron deficiency anaemia. Lancet, 2016, 387, p. 907-916.
33. RAMPTON, D, FOLKERSEN, J., FISHBANE, S., et al. Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management. Haematologica, 2014, 99, p. 1671-1676.
34. DE FALCO, L., TOTARO, F., NAI, A., et al. Novel TMPRSS6 mutations associated with iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Hum Mutat, 2010, 31, E1390-1405. 35. BOTTOMLEY, SS. Congenital sideroblastic anemias. Curr Hematol Rep, 2006, 5, p. 41-49.
36. POSPISILOVA, D., MIMS, MP., NEMETH, E., et al. DMT1 mutation: response of anemia to darbepoetin administration and implications for iron homeostasis. Blood, 2006, 108, p. 404-405.
37. VAN EIJK, LT., JOHN, AS., SCHWOEBEL, F., et al. Effect of the antihepcidin Spiegelmer lexaptepid on inflammation-induced decrease in serum iron in humans. Blood, 2014, 124, p. 2643-2646.

Tabulka

Tab. 1 Příčiny sideropenické anémie

A: fyziologické stavy: populační skupiny s vysokým rizikem rozvoje
sideropenie
1. kojenci a děti do 5 let
2. adolescenti (12-18 let)
3. těhotné a kojící ženy
4. dlouhodobí dárci krve
5. vrcholoví (výkonnostní, závodní, elitní?) běžci
B: patologické stavy
1. malabsorpce
léčba antacidy/(vysoké pH žaludku)
nadměrný příjem látek snižujících vstřebávání Fe (otruby, taniny,
fytáty, škrob)
přítomnost jiných kovů konkurujících vstřebávání železa (Co, Pb)
ztráta/absorpčních schopností enterocytů (celiakie, Crohnova choroba,
infekce Helicobacter pylori, masívní infestace střeva parazity)
resekční výkony na žaludku nebo tenkém střevě
protilátky proti transferinovému receptoru
2. ztráty krve
krvácení do trávicího traktu
recidivující epistaxie
gastritida
vředová choroba žaludku a duodena
Meckelův divertikl
mlékem indukovaná enteropatie
parazitózy
varixy jícnu a žaludku
maligní nádory žaludku a střev
polypy (Peutzův-Jeghersův syndrom aj.)
nespecifické střevní záněty
arteriovenózní malformace
angiodysplazie
hemangiomy
divertikly tlustého střeva
hemoroidy
ztráty krve z urogenitálního traktu
dysfunkční metroragie
chronické infekce
nefropatie s hematurií
nádorová onemocnění
plicní ztráty krve
plicní hemosideróza
tuberkulóza
bronchiektázie
3. záněty, infekce (kombinace absolutního a funkčního deficitu
železa)
chronická onemocnění ledvin
nespecifické střevní záněty
revmatoidní artritida
chronické srdeční selhání
4. defekty transportu Fe v krevním řečišti, na buněčných membránách
nebo v erytroidních buňkách mutace genu pro transferin
IRIDA
mutace genu pro DMT1 protein
defekty biosyntézy hemu

Tab. 2 Vybrané vrozené poruchy metabolismu železa

Proces
regulace homeostázy železa
transport a oxidace železa
syntéza hemu

Protein
matriptáza-2
TF
DMT1
feroportin
Cp
ALAS2

Onemocnění
IRIDA
atransferinémie
HMA, hemosideróza
jater*
hemochromatóza
typ 4a
hemochromatóza
typ 4b
aceruloplazminémie
sideroblastická anémie
vázaná na X chromosom

Klinické projevy
HMA
HMA, anémie, přetížení tkání Fe
HMA, přetížení jater Fe
predominantní přetížení makrofágů Fe, ojediněle anémie
přetížení parenchymálních tkání Fe
ukládání Fe v hepatocytech a makrofázích, anémie
ukládání Fe v mt erytrocytů, anémie

Tab. 3 Příčiny špatné odpovědi na léčbu

non-compliance
přetrvávající ztráty krve
nedostatečná délka léčby
vysoké pH
podávání antacid
léčba H2-blokátory
léčba inhibitory protonové pumpy
poruchy absorpce/utilizace železa
olovo
intoxikace hliníkem (hemodialyzovaní pacienti)
chronický zánět
nádorové onemocnění
chybná diagnóza
talasémie, vzácné hemoglobinopatie
anémie chronických chorob
IRIDA
sideroblastická anémie
jiné vzácné poruchy metabolismu železa **

SUMMARY Pospisilova, D. Sideropenic anaemia Anaemias are a serious global healthcare issue, affecting the mortality of both mothers and children, physical performance and quality of life of the population, as well as healthcare expenses. Iron-deficiency anaemia (sideropenic anaemia) is historically the most common type of anaemia in the population, accounting for some 50% of the cases. A rapid development of methods of molecular diagnostics and technological progress in the field of endoscopic and imaging methods significantly contributed to understanding the metabolism of iron in the organism and and to enhancing the precision of differential diagnostics. Prophylactic measures however still remain the most important factor when it comes to lowering morbidity and mortality in connection with sideropenic anaemia. KEY WORDS iron in the organism * iron metabolism * iron insufficiency * resorption of iron

O autorovi| Prof. MUDr. Dagmar Pospíšilová, Ph. D. Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Dětská klinika e-mail: dagmar.pospisilova@fnol.cz

Obr. 1 Distribuce železa v lidském organismu
Obr. 2. Regulace resorpce Fe Hepcidin reguluje expresi feroportinu na bazolaterální membráně enterocytu. U sideropenické anémie je zvýšena exprese DMT1, která vede ke zvýšenému vychytávání Fe do enterocytu. Matriptáza-2 tlumí produkci hepcidinu v jaterních buňkách, protože štěpí mHJV, který se pak nemůže zapojit do aktivace BMP6/SMAD4 signální dráhy a tím stimulovat syntézu hepcidinu. Sekrece hepcidinu je tedy potlačena a feroportin maximálně exprimován na bazolaterální membráně. Železo je ve zvýšené míře exportováno feroportinem do krevního oběhu a tak je zajištěn jeho dostatečný přísun pro erytropoézu. Snížení hladiny hepcidinu a zvýšená aktivace feroportinu vede rovněž k exportu železa z makrofágů do krevního oběhu, čímž se dále zvyšuje jeho nabídka pro erytropoézu.
Obr. 3 Fáze vývoje nedostatku železa a základní ukazatele krevního obrazu a metabolismu železa

Ohodnoťte tento článek!