Sjögrenův syndrom ve světle nových diagnostických kritérií

SOUHRN

Sjögrenův syndrom je chronické systémové autoimunitní onemocnění, které postihuje žlázy se zevní sekrecí. Dominujícím projevem je suchost sliznic, ale klinické spektrum zahrnuje celou škálu systémových komplikací. Mezi lety 1965 a 2002 bylo publikováno jedenáct sad klasifikačních/diagnostických kritérií SS. Kritéria Americko-evropské konsenzuální skupiny (AECG) zahrnující subjektivní příznaky i objektivní nálezy byla široce přijata a používána v klinické praxi i klinických studiích od roku 2002. V roce 2012 byla navržena alternativní kritéria Společností amerických revmatologů (ACR), která tvoří minimální sada tří objektivních příznaků. Letos byla publikována nová klasifikační kritéria vyvinutá s použitím metodiky ACR i Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), která obsahují prvky kritérií AECG i ACR. V tomto článku jsou podány charakteristiky jednotlivých složek klasifikačních kritérií Sjögrenova syndromu a popsán jejich vývoj během posledních patnácti let.

KLÍČOVÁ SLOVA

systémové revmatické onemocnění • Sjögrenův syndrom • žlázy se zevní sekrecí • suchost sliznic • fokusové skóre • klasifikační kritéria

SUMMARY

Kryštufkova, O. Sjögren’s syndrome in light of new diagnostic criteria Sjögren’s syndrome is a chronic, systemic autoimmune disease that affects the exocrine glands. The dominating feature is mucosal dryness, but the clinical spectrum includes wide range of the systemic complications. The 11 classification/ diagnostic criteria sets for SS were published between 1965 and 2002. The American-European Consensus Group (AECG) criteria consisting of both subjective symptoms and objective signs have been widely accepted and used in clinical practice and clinical trials since 2002. The alternative classification criteria including minimal set of three objective features were proposed by the American College of Rheumatology (ACR) in 2012. New set of classification criteria for primary SS was recently developed and published this year, using guidelines from the ACR and the European League Against Rheumatism (EULAR) and includes features of both AECG and ACR criteria. In this article the characteristics of the criteria components and the process of the SS classification criteria development during last fifteen years is described.

KEY WORDS

systemic revmatic disease • Sjögren’s syndrome • exocrine glands • dryness of mucous membranes • focus score • classification criteria

ÚVOD – KLINICKÁ SYMPTOMATOLOGIE

Sjögrenův syndrom (SS) je autoimunitní zánětlivé onemocnění, které postihuje žlázy se zevní sekrecí. Jedná se o druhé nejčastější systémové revmatické onemocnění (SRO) s převahou žen (9 : 1) ve věku 40–60 let. Odhady prevalence mezi 0,1 a 4,8 % se podle různých zdrojů liší na základě klasifikačních kritérií použitých pro epidemiologické studie.(1) V symptomatologii dominuje suchost sliznic, nicméně klinické spektrum zahrnuje celou škálu orgánových projevů. Onemocnění se může projevit samostatně, pak je označeno jako primární SS (pSS), nebo v kontextu jiných, většinou autoimunitních onemocnění jako sekundární SS.
Průběh je většinou chronický s postupnou progresí, nejčastěji pod obrazem kombinace suchosti, únavy a muskuloskeletální bolesti. Nicméně již v počátku nebo i v průběhu onemocnění se může objevit postižení různých orgánových systémů.(2) Diagnostiku komplikuje skutečnost, že onemocnění nemusí začínat projevy suchosti, ale těmito systémovými manifestacemi (tzv. „okultní“ SS).(3) Pestré spektrum klinických projevů je často důvodem diagnostických rozpaků a případného zpoždění stanovení diagnózy SS.
Suchost sliznic vzniká na podkladě zánětlivé lymfocytární infiltrace exokrinních žláz a epitelu. Následná porucha funkce slzných a slinných žláz vede k typickým projevům suchosti (sicca). Poškození epitelu rohovky a spojivky nedostatkem slz vede ke vzniku suché keratokonjunktivitidy s projevy xeroftalmie. Dysfunkce slinných žláz vyústí v suchost v ústech (xerostomie), často přecházející do oblasti nosohltanu. Xeroftalmie se projevuje především škrábáním a pálením očí, pocitem cizího tělesa či písku v oku, světloplachostí a únavou očí a může být komplikována ulceracemi rohovky a blefaritidou. Při pokročilé xerostomii je zhoršeno polykání suchých soust s nutností zapíjet jídlo i nočních doušků, vyskytují se pálení jazyka a změna chuti. Nedostatek antimikrobiálního působení slin vede ke zvýšené kazivosti zubů, předčasné ztrátě chrupu a vnímavosti ke kvasinkovým infekcím s angula´rni´ cheilitidou a výskytem sooru v ústech. Až polovina nemocných má již v době diagnózy měnlivé, bolestivé oboustranné otoky příušních žláz, které mohou být i asymetrické.
Postižení ostatních exokrinních žláz se manifestuje celou řadou dalších projevů (chrapot, suchost a krusty v nose, epistaxe, chronická rinofaryngitida, sinusitidy, otitis externa, dráždivý suchý kašel, rekurentní bronchitidy i pneumonie, gastritida s hypochlorhydrií, mírná chronická pankreatitida, vaginální suchost až atrofie, dyspareunie, sklon k poševním infekcím, xerodermie, pruritus, ekzémy, kožní hyperpigmentace).
Intenzita slizničních projevů je ovlivněna mnoha faktory včetně věku, lokálních změn, vlivu určitých léků a zevního i vnitřního prostředí. Sicca projevy jsou více vyjádřeny u starších jedinců částečně pro atrofii žláz související s věkem, ale také vlivem hormonálního stavu (výraznější po menopauze), různých komorbidit a medikace.
Únava je přítomna u převážné většiny nemocných (70 %) a je často doprovázena poruchami spánku (15 %), úzkostí (20 %) a depresemi (40 %).(4) Kloubní projevy má více než polovina nemocných, především charakteru symetrických bolestí drobných ručních kloubů a kolen. Artritida je neerozívní (16–30 %) a je častější u pacientů s pozitivitou revmatoidního faktoru (RF). Přítomnost protilátek proti citrulinovaným proteinům a erozívních změn by měla být důvodem pomyšlení na revmatoidní artritidu.(5) Myalgie nebo proximální svalová slabost patří k méně častým manifestacím. Výrazná svalová slabost s laboratorním a histologickým obrazem zánětlivé myopatie u osob s projevy suchosti je charakteristická pro overlap s myozitidou nebo sekundární SS.
Extraglandulární (EG) systémové projevy vznikají jednak v důsledku epiteliální lymfocytární invaze parenchymatózních orgánů (např. plic, ledvin či jater s projevy intersticiální pneumonitidy, nefritidy s distální renální tubulární acidózou či autoimunitní cholangoitidy) nebo poškození imunokomplexové povahy (s kožní vaskulitidou, periferní neuropatií či glomerulonefritidou). Postupně se ukázalo, že pestré spektrum EG projevů postihuje všechny orgánové systémy.(2, 5–11) Jejich podrobnější přehled je uveden tabelárně včetně odhadů prevalence (Tab. 1). Přítomnost a aktivita extraglandulárních projevů jsou spojeny s nepříznivým vývojem. Hlavní, život ohrožující komplikací jsou lymfoproliferativní malignity. Riziko lymfomu se zvyšuje za přítomnosti prognostických faktorů (těžké postižení příušních žláz, purpura, kryoglobulinémie, monoklonální gamapatie a hypokomplementémie), které mohou být přítomny již v době diagnózy.(12) Tyto rizikové faktory jsou rozšiřovány o další biomarkery (např. autoprotilátky anti-La/SSB a leukopenie(13)). Varovným signálem je náhle vzniklé zduření slinných žláz, zvláště pokud je doprovázeno splenomegalií a vymizením specifických protilátek anti-Ro a anti-La a zvýšením hladin paraproteinu.

OBJEKTIVNÍ VYŠETŘENÍ SICCA PROJEVŮ

Diagnostika SS zahrnuje vyšetření glandulárních, ale také průkaz extraglandulárních projevů, což vyžaduje mezioborovou spolupráci s oftalmology, stomatology, otorinolaryngology a dalšími odbornostmi. V následujícím textu bude podána charakteristika vyšetření funkce a poškození slzných a slinných žláz zahrnutých do aktuálních klasifikačních kritérií. S těmito testy mohou interferovat jiné příčiny suchosti a zduření slinných žláz. Jedná se o vedlejší účinky léků, infekce, metabolické onemocnění, atrofie sliznic věkem, nádory a stavy po radioterapii. Mezi nejčastější léky způsobující sicca příznaky patří diuretika, antihistaminika, anticholinergika, neuroleptika a antidepresiva. Zduření slinných žláz je často popisováno u virových infekcí, sarkoidózy, amyloidózy, endokrinologických onemocnění a lymfomu (Tab. 2).(10, 14)

VYŠETŘENÍ OČNÍCH PROJEVŮ

Funkce slzných žláz se hodnotí měřením produkce slz Schirmerovým testem. Měří se zvlhčená zóna standardizovaného proužku filtračního papírku vloženého do spodního spojivkového vaku. Pokud se za pět minut zvlhčí méně než 5 mm, je test považován za pozitivní pro průkaz xeroftalmie.(15) Schirmerův test bez anestetika měří současně bazální i reflexní sekreci. Pro správnou interpretaci vyšetření se doporučuje vyloučit denní užívání kapek na glaukom a nemocné s anamnézou operace rohovky nebo kosmetické operace víček v posledních pěti letech. Pro průkaz suché keratokonjunktivitidy se poškození epiteliálního očního povrchu vizualizuje vitálním barvením bengálskou červení nebo jiným barvivem, které označí devitalizované tkáně. Barvení lissaminovou zelení pacient lépe toleruje, ale hůře se hodnotí. Po aplikaci roztoku barviva do dolních fornixů obou očí je vyhodnoceno barvení mediální a laterální spojivky a rohovky podle skórovacího systému Van Bijstervelda (vBS).(16) Skóre se řídí uspořádáním skvrn barviva, které jsou bodovány od 1 do 3. Alternativní metoda využívá k barvení rohovky fluoresceinu (skóre 0–6) a k barvení bulbární konjunktivy lissaminovou zeleň (0–3).(17)

VYŠETŘENÍ SLINNÝCH ŽLÁZ

Funkčním testem objektivního průkazu hyposalivace je nestimulovaná sialometrie (u nás známý jako Škachův test). Pacient plive do kalibrované nádobky po dobu 15 minut sliny hromadící se spontánně v ústech. Hraniční hodnota nestimulované sialometrie je 1,5 ml a více za 15 minut,(18) resp. 0,1 ml a více za jednu minutu.(19) Salivace se mění vlivem mnoha faktorů (např. denní dobou, individuálními cirkadiálními rytmy, stupněm hydratace a lačnění, věkem, pohlavím, váhou a léky), což ovlivní senzitivitu a specificitu vyšetření. Sialografie velkých slinných žláz (nejčastěji příušní žlázy) poskytuje radiografické zobrazení vývodného systému velkých slinných žláz. Po retrográdní instilaci kontrastní látky hodnotí nerovnoměrnost distribuce kontrastní látky a abnormality v uspořádání a tvaru vývodného systému (dilatace, abnormální větvení a průběh, retence kontrastu. Pro SS je diagnostická přítomnost difúzních sialektázií bez obstrukce velkých vývodů. I když se jedná o poměrně přesné vyšetření, interpretace závisí na zkušenosti radiologa. Omezení spočívá v technické a časové náročností, bolestivosti a riziku retence kontrastu u pacientů s těžkou dysfunkcí slinné žlázy. Sialografie také neumožní odlišit od sebe různé příčiny sialoadenitidy.
Neinvazívním funkčním testem slinných žláz je scintigrafie, která zobrazí stav všech slinných žláz vizualizací vstřebání a sekrece radioaktivně značeného farmaka, podaného intravenózně. Kvantitativní scintigrafické nálezy jsou interpretovány semikvantitativní škálou (stupeň 1–4) od normální po těžkou dysfunkci.(20) Pozitivním nálezem pro SS jsou zpomalená absorpce či exkrece a snížená koncentrace radiofarmaka stupně 2 a více. I když nález není specifický pouze pro SS, bylo zjištěno, že závažnost scintigrafického nálezu koreluje s tíží onemocnění a má prognostickou výpovědní hodnotu. Limitací je radiační zátěž a finanční i přístrojová náročnost výkonu.
Další zobrazovací techniky, jako jsou ultrasonografie (USG) a magnetická rezonance (MRI), nejsou zatím součástí klasifikačních kritérií. USG vyšetření slinných žláz je stále více využíváno v klinice, avšak vyžaduje ještě standardizaci interpretace.

HISTOPATOLOGIE – FOKUSOVÉ SKÓRE

Histologické vyšetření biopsie malých slinných žláz je stále zlatým standardem objektivního průkazu lymfocytární sialoadenitidy. Odběr tkáně se provádí z vnitřní strany dolního rtu. Velká slinná žláza není vhodná pro riziko komplikaci´ při biopsii. Lymfocytární infiltrát, lokalizovaný v okolí vývodů a perivaskulárně, se hodnotí kvantitativně podle přítomnosti shluků 50 a více mononukleárů – neboli fokusů.(21) Fokusove´ skóre (FS) je definováno jako počet fokusu° ve 4 mm2 glandulární tkáně a hodnota 1 a více je pozitivním nálezem pro SS.(22) Kromě diagnostické výpovědní hodnoty pro SS může histologie přispět při diferenciální diagnostice lymfomu, sarkoidózy a amyloidózy. Uspořádání lymfatické infiltrace do struktur podobných germinálním centrům je vysoce prediktivní pro rozvoj non-hodgkinského lymfomu.
Limitací metody je široký rozptyl senzitivity i specificity, daný částečně variabilitou popisů mezi hodnotiteli, a také stadium onemocnění, ve kterém je bioptický vzorek odebrán. V časných stadiích mohou být přítomny pouze minimální fokální agregáty s méně než 50 lymfocyty nebo nespecifická sialoadenitida. Ve floridním stadiu mohou shluky splývat, což omezuje hodnocení fokusového skóre. V pokročilém stadiu onemocnění může být nalezena pouze výsledná atrofická sialoadenitida.

SYSTÉMOVÉ POSTIŽENÍ

Spektrum systémových projevů, které mohou i předcházet vzniku sicca symptomatologie, je pestré. Této problematice se intenzívně věnuje mezinárodní pracovní skupina Evropské ligy proti revmatismu (EULAR-SS Task Force), která vypracovala doporučení pro péči o nemocné s pSS se systémovým postižením zaměřené na časné stanovení diagnózy publikovaná v roce 2016.(3) K hodnocení aktivity systémových projevů bylo vytvořeno více nástrojů, z nichž nejaktuálnější je ESSDAI (EULAR Sjögren‘s Syndrome Disease Activity Index) vytvořený v roce 2009. ESSDAI zahrnuje definice postižení rozdělených podle orgánových systémů do 12 domén. Každá doména je ohodnocena podle stupně závažnosti do 3–4 úrovní. Výstupem je celkové skóre, které je součtem vážených skóre jednotlivých domén.(23) Validace na rozsáhlých souborech pacientů ukázaly, že 70–80 % pacientů mělo nějaký systémový projev již v době diagnózy SS.(24, 25)

AUTOPROTILÁTKY

Pro autoimunitní povahu SS svědčí přítomnost autoprotilátek, především orgánově nespecifických antinukleárních protilátek (ANA) a ENA protilátky (z nich nejčastější jsou anti-Ro/SSA a anti-La/SSB s prevalencí 33–74 % a 23–52 %) a také orgánově specifických (nejčastěji proti antigenům štítné žlázy). Vysoký titr RF, kryoglobuliny, protilátky antimitochondriální, anticentromerové a proti hladkému svalstvu jsou asociovány s určitými extraglandulárními projevy a s tíží postižení žláz. Přibývají důkazy, že některé autoprotilátky se podílí na patogenezi určitých projevů SS.
Anti-Ro/SSA autoprotilátka, ač je nejčastější, není specifická pouze pro SS a nachází se ve vysoké frekvenci také u ostatních SRO. Její prevalence u této diagnózy je vysoce variabilní v závislosti na metodě použité pro detekci autoprotilátek a na její schopnosti rozpoznat pouze anti-Ro60 nebo i anti-Ro52. Pozitivita anti-Ro52 zřejmě charakterizuje specifickou podskupinu nemocných s vážnějšími glandulárními i extraglandulárními projevy, takže by mohlo dojít k opomenutí nemocných, kteří by potřebovali agresivnější léčbu(26) a preventivní opatření v neonatologii (pro asociaci s kongenitálním srdečním blokem u novorozenců). Anti-SSA/SSB, spolu s dalšími autoprotilátkami, se mohou objevit ještě několik let před stanovením diagnózy SS i před prvními sicca projevy.(27) Těmito faktory jsou ovlivněny také specificita a senzitivita diagnostických a klasifikačních kritérií, do kterých je pozitivita autoprotilátek zahrnuta. Proto je potřeba, aby indikující lékař byl informován o výpovědní hodnotě laboratorních testů, které používá pro průkaz autoprotilátek při diagnostice SS.

DALŠÍ LABORATORNÍ NÁLEZY

Kromě přítomnosti autoprotilátek je charakteristickým a dobře dostupným laboratorním znakem triáda cytopenie, zvýšení sedimentace erytrocytů a vysoké hladiny imunoglobulinů v sé ru.(3) Snížení počtu krvinek červených (autoimunitní hemolytická anémie, anémie chronických chorob, perniciózní anémie) a bílých (častěji lymfopenie než neutropenie) nebo trombocytů bylo pozorováno u 30 % pSS. Vysoká sedimentace úzce koreluje se zvýšením imunoglobulinů a často nebývá provázena zvýšením C-reaktivního proteinu. Polyklonální hypergamaglobulinémie je asociována s přítomností autoprotilátek (RF, anti-Ro/SSA a anti-La/SSB) a až u 10 % pacientů s pSS se vyvine monoklonální gamapatie blíže nespecifikovaného významu (MGUS). MGUS je klíčovým ukazatelem aktivity, který se pojí s nepříznivým vývojem (lymfom a zvýšená mortalita), stejně jako pokles C3 a/nebo C4 složky komplementu v séru (10 % pSS).(12)

DIAGNOSTICKÁ A KLASIFIKAČNÍ KRITÉRIA

Vzhledem k širokému spektru projevů nelze SS diagnostikovat pomocí jednoho objektivního znaku. Onemocnění je definováno pomocí kombinace klinických a laboratorních nálezů, přičemž diagnostický závěr závisí především na rozhodnutí zkušeného lékaře.
Klasifikační kritéria jsou sestavou vybraných příznaků a nálezů primárně určenou k výběru homogenních skupin nemocných pro studium epidemiologie, hledání biomarkerů, průběhu onemocnění a zavádění nových léčebných postupů a současně umožňují porovnání pacientů mezi různými pracovišti. Při absenci diagnostických kritérií jsou klasifikační kritéria často užívána jako diagnostická. Ne vždy je možno podle nich diagnózu SS včas stanovit, protože v počátku onemocnění nemusí být příznaky zahrnuté do kritérií přítomny, nebo nejsou zcela vyjádřeny, což navíc ovlivňuje senzitivitu a specificitu kritérií pro diagnózu SS.
Heterogenita symptomatologie SS vedla ke vzniku různých sad klasifikačních kritérií. Ty pak procházely průběžným vývojem a validacemi na stále větších kohortách pacientů. Současným kritériím předcházelo celkem jedenáct systémů klasifikačních, resp. diagnostických kritérií Sjögrenova syndromu, vytvořených mezi lety 1965–2002 v různých státech po celém světě.
V posledních patnácti letech byla postupně publikována troje klasifikační kritéria pro SS. Americko-evropská kritéria z roku 2002 (AECG; American European Consensus Group) zahrnují subjektivní a objektivní oční a ústní sicca projevy, imunologické i histologické kritérium(28) a jsou poměrně široce využívána i v klinické praxi (Tab. 3). Naopak kritéria schválená společností amerických revmatologů – ACR (American College of Rheumatology) – z roku 2012(29) zohledňují pouze minimální sadu tří objektivních nálezů. AECG a ACR kritéria jsou v aktivním povědomí současné odborné veřejnosti, i když již roce 2016 byla publikována nová sada kritérií(30) pod záštitou obou odborných společností – ACR i EULAR (Tab. 4). V dalším textu budou podrobněji představena klasifikační kritéria AECG a ACR/ EULAR a shrnuta jejich výpovědní hodnota.

AECG KRITÉRIA (2002)

AECG kritéria vznikla revizí předběžných Evropských kritérií,(31) která byla vytvořena v letech 1989–1996 a zahrnovala subjektivní projevy I. xeroftalmie a II. xerostomie, definované pozitivní odpovědí na cílené otázky a dále nálezy objektivních vyšetření: – III. objektivní průkaz očních příznaků pomocí Schirmerova testu nebo skóre barvení bengálskou červení podle Van Bijstervelda, – IV. fokusové skóre malé slinné žlázy, – V. sialografický, scintigrafický nebo sialometrický průkaz postižení slinných žláz, – VI. autoprotilátky (ANA, RF, anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB). I když Evropská kritéria byla akceptována odbornou veřejností, ukázala se možnost falešně pozitivních závěrů zařazením jedinců, kteří splňovali pouze subjektivní a objektivní kritéria suchosti, ale neměli ani autoprotilátky, ani nález fokusů v biopsii, a naopak u nemocných se subklinickými projevy nebo menší percepcí suchosti mohla být diagnóza SS nesprávně zamítnuta.
Proto došlo k modifikaci rozhodovacích pravidel kritérií. Na další optimalizaci pracovala Americko-evropská epidemiologická skupina AECG (American-European Consensus Group) a navrhla v roce 2002 novou verzi kritérií,(28) tzv. AECG kritéria (Tab. 4). Podle upravených pravidel může být pSS klasifikován splněním buď čtyř ze šesti kritérií, z nichž alespoň jedno musí být buď histopatologický nález mononukleárních fokusů (IV.), nebo autoprotilátky (VI.), nebo tří ze čtyř objektivních kritérií (III., IV., V. a VI.). Tak se staly nepřekročitelnou podmínkou pro průkaz SS znaky autoimunitního zánětu neboli přítomnost protilátek (anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB) a/nebo fokální sialoadenitidy v biopsii malé slinné žlázy.
Současně byly přesněji specifikovány metodiky objektivních vyšetření: provedení Schirmerova testu bez anestézie, rozšíření spektra očních barviv o lissaminovou zeleň pro barvení spojivky a fluorescein pro barvení rohovky, upřesnění metodiky histopatologie,(21) skóre sialografie(32) a vyhodnocení.(20) Kromě těchto modifikací byly odstraněny z autoprotilátkového kritéria (VI.) antinukleární protilátky a revmatoidní faktor (RF) a ponechány pouze anti-Ro/SSA a/nebo anti-La/SSB. Dále byla definována vylučovací kritéria a stanovena pravidla pro průkaz sekundárního SS.
V následujících letech se ukázalo, že AECG kritéria mají vyšší specificitu, avšak nižší senzitivitu a tím snižují prevalenci SS oproti Evropským kritériím (0,05– 0,6 % oproti 0,35– 3,59 %).(33) Navíc pacienti s pSS, kteří nesplňovali AECG kritéria (například při chybění anti-Ro/SSA, anti-La/SSB a bioptického nálezu), se vyznačovali přítomností extraglandulárních projevů, což by mohlo vést k nediagnostikování pacientů s horší prognózou.

ACR KRITÉRIA (2012)

I když jsou AECG kritéria široce využívána i v klinice, bylo kritizováno jednak zahrnutí subjektivních příznaků a dále použití fyziologických testů, které nemusí být specifické pro SS, a navíc paralelní zahrnutí alternativních objektivních testů, které mají různou senzitivitu a specificitu.
Nová klasifikační kritéria ACR, vytvořená na podkladě dlouhodobé mezinárodní multicentrické observační studie SICCA (Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance) při NIH v USA, byla publikovaná v roce 2012. Zahrnují pouze minimální sadu tří objektivních nálezů, a to průkaz oční suchosti, histologický nález lymfocytární infiltrace slinných žláz a autoprotilátky (přítomnost anti-SSA/SSB nebo revmatoidního faktoru a ANA v titru ? 1 : 320).

ACR/EULAR KRITÉRIA (2016)

Záhy po zveřejnění byla ACR kritéria také podrobena kritice. Vyloučení testu salivace a subjektivních projevů a zahrnutí pozitivity ANA a RF do imunologického kritéria byly označeny za sporné. Dále byla navržena možnost zastupitelnosti dvou metod průkazu xeroftalmie (Schirmerův test nebo van Bijsterveldovo skóre) a zvýšení prahu pozitivity OSS nad tři k zamezení falešně pozitivních závěrů.(34) Bylo poukazováno na neudržitelnost koexistence dvojích kritérií vedle sebe (AECG a ACR) a nutnost vytvoření jednotného celosvětově akceptovaného a validovaného klasifikačního systému.
Mezinárodní pracovní skupina složená ze členů týmu SICCA (Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance) při NIH v USA a EULAR Sjögren´s Task Force vytvořila a validovala novou sadu klasifikačních kritérií pro primární SS. Šlo o kombinaci složek systémů ACR i AECG s použitím metodiky pro tvorbu klasifikačních kritérií obou odborných společností.
Složky kritérií byly vybrány pomocí mnohorozměrné analýzy a opatřeny váhami podle své důležitosti při trojstupňovém diagnostickém hodnocení jednotlivých případů skupinou expertů. Dalšími statistickými postupy byla upřesněna hraniční hodnota výsledného skóre. Výsledná sestava kritérií (Tab. 4) byla testována na rozsáhlé validační kohortě a na skupině obtížně diagnostikovatelných případů s pSS.
Subjektivní projevy se nyní staly součástí vstupních kritérií do klasifikačního systému. Takže klasifikace se aplikuje na nemocné, u kterých je vysloveno podezření na SS na podkladě alespoň jednoho ze subjektivních projevů suchosti očí nebo úst ve formě pozitivní odpovědi na otázky, které se shodují s body I a II AECG kritérií (kromě přítomnosti otoku slinných žláz). Na této úrovni se nově již objevují i projevy extraglandulární aktivity jako alternativa k subjektivním projevům doložené pozitivním nálezem alespoň v jedné doméně ESSDAI.(23) Vylučující kritéria zahrnují oproti AECG navíc potvrzení aktivity infekce virem hepatitidy C metodou PCR, amyloidózu a dále IgG4-asociované onemocnění, charakterizované zvýšením IgG4 (> 135 mg/dl) a výraznou infiltrací slzných, podčelistních a příušních žláz plazmatickými buňkami pozitivními na IgG4.(35) Preexistující lymfom již není vylučujícím kritériem, neboť diagnóza SS je v některých případech stanovena až po předchozí manifestaci lymfomu.
ACR/EULAR kritéria nyní obsahují tyto objektivní nálezy: průkaz fokální lymfocytární sialoadenitidy v biopsii labiální slinné žlázy, protilátky anti-SSA/Ro, průkaz suché keratokonjunktivitidy barvením rohovky a spojivky, Schirmerův test a nestimulovanou sialometrii.
Průkaz sialoadenitidy v bioptickém vzorku labiální slinné žlázy má stejnou hraniční hodnotu fokusového skóre jako předchozí kritéria (jeden a více fokusů na 4 mm2). Histopatologické vyšetření má být provedeno patologem zkušeným v diagnostice fokální lymfocytární sialoadenitidy za použití doporučené metodiky.(22)

Imunologické laboratorní kritérium bylo opět zúženo pouze na pozitivitu anti-SSA/Ro autoprotilátky. Zahrnutí pozitivity ANA (? 1 : 320), RF a-anti-SSB/La nemělo vliv na účinnost klasifikačních kritérií.
Hodnocení suché keratokonjunktivitidy zahrnuje obě alternativní metodiky, které byly součástí ACR nebo AECG kritérií, a to jednak skóre očního barvení (OSS)(17) nebo van Bijsterveldovo skóre (vBS),(16) a byly stanoveny srovnatelné hranice pozitivity obou testů (OSS ? 5 a vBS ? 4). Schirmerův test má hraniční hodnotu stejnou jako v AECG kritériích (? 5 mm/5 min alespoň v jednom oku). To platí také pro nestimulovanou sialometrii (? 0,1 ml/min).(19) Jak již bylo řečeno, novinkou ACR/EULAR kritérií je ohodnocení jednotlivých položek váhou podle jejich významu v diagnostickém procesu. Nejvýše byly ohodnoceny autoprotilátky a histologický průkaz fokální sialoadenitidy – každý s hodnotou tři. Zatímco skóre očního barvení a funkční testy slinných i slzných žláz mají srovnatelnou váhu – jedna, pro splnění klasifikačních kritérií musí součet skóre dosáhnout hodnoty ? 4.
Přínosem ACR/EULAR kritérií oproti předchozím je validace na zatím největší skupině pacientů, přesunutí subjektivních kritérií do vstupních podmínek, kde jsou současně zahrnuty také systémové projevy. Dalším zlepšením oproti ACR kritériím je rozšíření spektra objektivních kritérií o položky původně obsažené v AECG klasifikačních kritériích a standardizace vyšetřovacích postupů. Nesporným přínosem je ohodnocení objektivních kritérií váhou podle jejich významnosti v diagnostickém procesu. Vzhledem k tomu, že k jejich tvorbě byla použita metodika americké i evropské revmatologické společnosti, předpokládá se, že budou používaná celosvětově. Tato kritéria jsou otevřená dalším úpravám a zahrnutím nových diagnostických postupů, jako jsou například USG příušních žláz nebo úprava průkazu autoprotilátek v séru.

ZÁVĚR

Musíme si být vědomi odlišné výpovědní hodnoty klasifikačních kritérií, určených pro identifikaci homogenních skupin pro výzkumné účely, od diagnostických kritérií, která by měla pokrýt celé spektrum manifestací onemocnění. Splnění klasifikačních kritérií navíc ještě neznamená potvrzení diagnózy a lékař musí zvažovat také projevy, které nejsou do klasifikačních kritérií zahrnuty.
SS je systémovým onemocněním a žádná dosavadní kritéria nepostihují heterogenitu klinických příznaků. Současná klasifikační kritéria SS jsou založena výlučně na průkazu postižení slinných a slzných žláz. Zahrnutá objektivní vyšetření pomíjejí všechny systémové příznaky a přítomnost systémových projevů, které jsou součástí ESSDAI, je podmínkou vstupu do ACR/ EULAR kritérií.
Klasifikační kritéria jsou sice užitečným nástrojem pro rychlou orientaci, avšak závěrečnou diagnózu stejně stanoví zkušený klinik po komplexním vyšetření pacienta.

Podpořeno výzkumným záměrem MZČR 0002372801.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. MAVRAGANI, CP., MOUTSOPOULOS, HM. The geoepidemiology of Sjogren‘s syndrome. Autoimmun Rev, 2010, 9, p. A305–310.
2. IENOPOLI, S., CARSONS, SE. Extraglandular manifestations of primary Sjogren‘s syndrome. Oral Maxillofac Surg Clin North Am, 2014, 26, p. 91–99.
3. BRITO-ZERON, P., THEANDER, E., BALDINI, C., et al. Early diagnosis of primary Sjogren‘s syndrome: EULAR-SS task force clinical recommendations. Expert Rev Clin Immunol, 2016, 12, p. 137–156. 4. SEGAL, BM., POGATCHNIK, B., HOLKER, E., et al. Primary Sjogren‘s syndrome: cognitive symptoms, mood, and cognitive performance. Acta Neurol Scand, 2012, 125, p. 272–278.
5. RAMOS-CASALS, M., BRITO-ZERON, P., SEROR, R., et al. Characterization of systemic disease in primary Sjogren‘s syndrome: EULAR-SS Task Force recommendations for articular, cutaneous, pulmonary and renal involvements. Rheumatology (Oxford), 2015, 54, p. 2230–2238.
6. BRITO-ZERON, P., RAMOS-CASALS, M., GROUP, E. Advances in the understanding and treatment of systemic complications in Sjogren‘s syndrome. Curr Opin Rheumatol, 2014, 26, p. 520–527.
7. EVANS, R., ZDEBIK, A., CIURTIN, C., et al. Renal involvement in primary Sjogren‘s syndrome. Rheumatology (Oxford), 2015, 54, p. 1541–1548.
8. EBERT, EC. Gastrointestinal and hepatic manifestations of Sjogren syndrome. J Clin Gastroenterol, 2012, 46, p. 25–30.
9. HATRON, PY., TILLIE-LEBLOND, I., LAUNAY, D., et al. Pulmonary manifestations of Sjogren‘s syndrome. Presse Med, 2011, 40, p. e49–64.
10. RAMOS-CASALS, M., BRITO-ZERON, P., SISO-ALMIRALL, A., et al. Primary Sjogren syndrome. BMJ, 2012, 344, p. e3821.
11. SALOMONSSON, S., STRANDBERG, L. Autoantibodies associated with congenital heart block. Scand J Immunol, 2010, 72, p. 185–188.
12. VOULGARELIS, M., MOUTSOPOULOS, HM. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in Sjogren‘s syndrome: risks, management, and prognosis. Rheum Dis Clin North Am, 2008, 34, p. 921–933, viii.
13. QUARTUCCIO, L., ISOLA, M., BALDINI, C., et al. Biomarkers of lymphoma in Sjogren‘s syndrome and evaluation of the lymphoma risk in prelymphomatous conditions: results of a multicenter study. J Autoimmun, 2014, 51, p. 75–80.
14. TINCANI, A., ANDREOLI, L., CAVAZZANA, I., et al. Novel aspects of Sjogren‘s syndrome in 2012. BMC Med, 2013, 11, p. 93.
15. CHO, P., YAP, M. Schirmer test. II. A clinical study of its repeatability. Optom Vis Sci, 1993, 70, p. 157–159.
16. VAN BIJSTERVELD, OP. Diagnostic tests in the Sicca syndrome. Arch Ophthalmol, 1969, 82, p. 10-14.
17. WHITCHER, JP., SHIBOSKI, CH., SHIBOSKI, SC., et al. A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjogren‘s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol, 2010, 149, p. 405–415.
18. SREEBNY, L., ZHU, WX. Whole saliva and the diagnosis of Sjogren‘s syndrome: an evaluation of patients who complain of dry mouth and dry eyes. Part 2: Immunologic findings. Gerodontology, 1996, 13, p. 44–48.
19. NAVAZESH, M., KUMAR, SK. Measuring salivary flow: challenges and opportunities. J Am Dent Assoc, 2008, 139 Suppl, p. 35S–40S.
20. SCHALL, GL., ANDERSON, LG., WOLF, RO., et al. Xerostomia in Sjogren‘s syndrome. Evaluation by sequential salivary scintigraphy. JAMA, 1971, 216, p. 2109–2116. 21. DANIELS, TE., WHITCHER, JP. Association of patterns of labial salivary gland inflammation with keratoconjunctivitis sicca. Analysis of 618 patients with suspected Sjogren‘s syndrome. Arthritis Rheum, 1994, 37, p. 869–877.
22. DANIELS, TE., COX, D., SHIBOSKI, CH., et al. Associations between salivary gland histopathologic diagnoses and phenotypic features of Sjogren‘s syndrome among 1,726 registry participants. Arthritis Rheum, 2011, 63, p. 2021–2030.
23. SEROR, R., BOWMAN, SJ., BRITO-ZERON, P., et al. EULAR Sjogren‘s syndrome disease activity index (ESSDAI): a user guide. RMD Open, 2015, 1, p. e000022.
24. SEROR, R., GOTTENBERG, JE., DEVAUCHELLE-PENSEC, V., et al. European League Against Rheumatism Sjogren‘s Syndrome Disease Activity Index and European League Against Rheumatism Sjogren‘s Syndrome Patient-Reported Index: a complete picture of primary Sjogren‘s syndrome patients. Arthritis Care Res (Hoboken), 2013, 65, p. 1358–1364.
25. RAMOS-CASALS, M., BRITO-ZERON, P., SOLANS, R., et al. Systemic involvement in primary Sjogren‘s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index: analysis of 921 Spanish patients (GEAS-SS Registry). Rheumatology (Oxford), 2014, 53, p. 321–331.
26. RETAMOZO, S., AKASBI, M., BRITO-ZERON, P., et al. Anti-Ro52 antibody testing influences the classification and clinical characterisation of primary Sjogren‘s syndrome. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30, p. 686–692.
27. JONSSON, R., THEANDER, E., SJOSTROM, B., et al. Autoantibodies present before symptom onset in primary Sjogren syndrome. JAMA, 2013, 310, p. 1854–1855. 28. VITALI, C., BOMBARDIERI, S., JONSSON, R., et al. Classification criteria for Sjogren‘s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis, 2002, 61, p. 554–558.
29. SHIBOSKI, SC., SHIBOSKI, CH., CRISWELL, L., et al. American College of Rheumatology classification criteria for Sjogren‘s syndrome: a data-driven, expert consensus approach in the Sjogren‘s International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64, p. 475–487.
30. SHIBOSKI, CH., SHIBOSKI, SC., SEROR, R., et al. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjogren‘s syndrome A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Ann Rheum Dis, 2016, p. 475–487.
31. VITALI, C., BOMBARDIERI, S., MOUTSOPOULOS, HM., et al. Preliminary criteria for the classification of Sjogren‘s syndrome. Results of a prospective concerted action supported by the European Community. Arthritis Rheum, 1993, 36, p. 340–347. 32. RUBIN, P., HOLT, JF. Secretory sialography in diseases of the major salivary glands. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med, 1957, 77, p. 575–598.
33. BALDINI, C., TALARICO, R., TZIOUFAS, AG., et al. Classification criteria for Sjogren‘s syndrome: a critical review. J Autoimmun, 2012, 39, p. 9–14.
34. VITALI, C., BOOTSMA, H., BOWMAN, SJ., et al. Classification criteria for Sjogren‘s syndrome: we actually need to definitively resolve the long debate on the issue. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 476–478.
35. MASAKI, Y., DONG, L., KUROSE, N., et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4related disorders. Ann Rheum Dis, 2009, 68, p. 1310–1315.

 

Tab. 1 Systémové, extraglandulární manifestace primárního Sjögrenova syndromu (odhad prevalence podle různých
zdrojů (%)(2, 5–11)

kožní
• purpura (při kryoglobulinémii/hypergamaglobulinémii) 10–15
• erythema annulare 5–10
kloubní
• artralgie 60
• neerozívní artritida 30–40
plicní
• chronická obstrukční plicní nemoc 10
• bronchiektázie 8
• intersticiální pneumonie (NISP, LIP, UIP, COPD) 10–20
• rtg či funkční známky plicního postižení 60–75
kardiovaskulární
• perikarditida < 5
• Raynaudův fenomén 30–37
• vaskulitida (papuly, urtikarie, erythema nodosum, 5–10
ulcerace)
• fetální kongenitální blok dětí matek s anti-Ro52
protilátkami
gastrointestinální
• hepatopatie (autoimunitní hepatitida, cholangoitida, 14–29 primární biliární cirhóza) < 5
• rekurentní pankreatitida
renální
• intersticiální nefritida, renální tubulární acidóza 5–23
• glomerulonefritida < 5
• intersticiální cystitida ? 5
• symptomatická nefrolitiáza < 5
neurologické a psychiatrické
• periferní neuropatie (senzorická, smíšená, mononeuritis 2–10
multiplex, malých vláken) 7
• kraniální neuropatie (V., VII. a VIII. nervu) < 5
• myelitida 2–20
• postižení CNS 22–76
• deprese, anxieta, kognitivní poruchy
hematologické
• anémie autoimunitní hemolytická < 5
• leukopenie 33
• trombocytopenie < 5
autoimunitní tyreoiditida 14–40
lymfoproliferace
• zvětšení lymfatických uzlin, sleziny, pseudolymfom 15–20
• lymfom 5–10

Tab. 2 Diferenciální diagnóza glandulárních projevů Sjögrenova syndromu(10, 14)

A. oční projevy
• nedostatek slz
1. vrozená dysfunkce slzných žláz a vývodů
2. obstrukce vývodů
3. hypovitaminóza A
4. oční pemfigoid
5. Stevensův-Johnsonův syndrom
6. chemické poškození
• porušený lipidový film
1. blefaritida
• epitelopatie
1. porucha funkce n. V.
2. užívání kontaktních čoček
3. konzervancia lokálních léků
• nesprávná funkce víček či řas
B. suchá ústa
• léky
1. antidepresiva
2. antihistaminika
3. anticholinergika
4. diuretika
5. neuroleptika
• psychogenní
1. anxieta
• celková onemocnění
1. systémová sklerodermie
2. amyloidóza
3. sarkoidóza
4. revmatoidní artritida
5. HIV infekce
6. dekompenzovaný diabetes mellitus
• dehydratace
C. zduření slinných žláz
• jednostranné
1. bakteriální infekce
2. chronická sialadenitida
3. obstrukce
4. primární nádor (adenom, adenokarcinom, lymfom, smíšené nádory slinné žlázy)
• oboustranné
1. virové (příušnice, EBV, CMV, Coxsackie A)
2. amyloidóza
3. granulomatózní onemocnění – sarkoidóza, tbc
4. získaný syndrom imunodeficience (AIDS)
5. hyperlipidémie
6. cirhóza, alkoholismus
7. akromegalie
8. IgG4-asociovaná onemocnění

Tab. 3 Klasifikace Sjögrenova syndromu, Americko-evropská přepracovaná kritéria Evropské epidemiologické skupiny AECG (2002)

I. oční symptomy – odpověď ano aspoň na jednu z následujících
otázek:
1. Měl/a jste denně, trvalé, nepříjemně suché oči déle než 3 měsíce?
2. Máte opakovaně pocit písku nebo kamínků v očích?
3. Používáte náhražky slz více než 3x denně?
II. ústní symptomy – odpověď ano aspoň na jednu z následujících
otázek:
1. Měl/a jste denně pocit suchosti v ústech déle než 3 měsíce?
2. Měl/a jste nebo míváte opakovaně otoky slinných žláz v dospělosti?
3. Zapíjíte často suchá jídla?
III. oční příznaky – pozitivita aspoň 1 ze dvou testů:
1. Schirmerův test provedený bez anestézie (? 5 mm/5 min)
2. Skóre barvení bengálskou červení nebo jiným barvivem (? 4 dle
skórovacího systému van Bijstervelda(16))
IV. histopatologie
fokusové skóre drobné slinné žlázy ? 1/4 mm2 glandulární tkáně (fokus
= shluk 50 a více mononukleárních buněk)(21)
V. postižení slinných žláz
1. nestimulovaná sialometrie (? 1,5 ml/15 min)
2. sialografie příušní žlázy – difúzní sialektázie (tečky, dutiny, destrukce)
bez obstrukce velkých vývodů(32)
3. scintigrafie slinných žláz (zpomalená absorpce či exkrece, nebo
snížená koncentrace radiofarmaka)(20)
VI. autoprotilátky
protilátky proti SSA(Ro) a/nebo SSB(La) v séru
Primární SS je (při absenci jiné potenciálně asociované nemoci) definován
jako:
a) splnění aspoň 4 ze 6 kritérií, z nichž jedno musí být buď pozitivní
biopsie (I), nebo autoprotilátky (VI);
b) přítomnost 3 ze 4 objektivních kritérií (III, IV, V a VI);
c) postup podle klasifikačního stromu (viz (28)).
Sekundární SS:
Je definován, splněním kritérií I nebo II a současně přítomností dvou
z kritérií III, IV, a V u nemocných s potenciálně asociovaným onemocněním
(např. dobře definované onemocnění pojiva).
Vylučující kritéria – preexistující lymfom, získaný syndrom imunodeficience
(AIDS), hepatitida C, sarkoidóza, stav po radioterapii krku a
hlavy, GVHD (nemoc reakce štěpu proti hostiteli), anticholinergní léky
AECG – American European Consensus Group; SS – Sjögrenův syndrom
Podle(28)

Tab. 4 ACR/ EULAR klasifikační kritéria Sjögrenova syndromu (2016)
Klasifikační kritéria se aplikují na jedince, kteří splňují vstupní a nemají vylučující kritéria.
Klasifikační kritéria jsou poté ohodnocena váhou.

Vstupní kritéria
jeden z projevů suchosti očí nebo úst – definovaných pozitivní odpovědí na jednu následujících otázek:
1. Měl/a jste denně, trvale nepříjemně suché oči více než 3 měsíce denně?
2. Máte přetrvávající pocit písku v očích?
3. Používáte náhražky slz více než 3x denně?
4. Máte denně pocit suchosti v ústech více než 3 měsíce denně?
5. Zapíjíte často suchá jídla?
Nebo podezření na SS je podloženo pozitivním nálezem alespoň v jedné doméně EULAR dotazníku aktivity SS (ESSDAI).(23)
Vylučující kritéria
diagnózy vylučující účast ve studiích nebo na hodnoceních léčby Sjögrenova syndromu pro interferenci s klasifikačními kritérii:
anamnéza aktinoterapie hlavy a krku
aktivní infekce virem hepatitdy C (potvrzená PCR)
AIDS
sarkoidóza
amyloidoza
GVHD
IgG4-asociované onemocnění(35)
Vlastní kritéria ohodnocená váhou váha/skóre
1. fokální lymfocytární sialoadenitida v biopsii labiální slinné žlázy s fokusovým skóre ? 1 fokus/4 mm2 tkáně(22) 3
2. anti-SSA/Ro pozitivita 3
3. průkaz suché keratokonjunktivitidy OSS ? 5(17) nebo van Bijsterveld skóre ? 4(16) alespoň v jednom oku 1
4. *Schirmerův test ? 5 mm/5 min alespoň v jednom oku 1
5. *nestimulovaná sialometrie (? 0,1 ml/min)(19) 1
Pro splnění klasifikačních kritérií musí součet skóre dosáhnout hodnoty ? 4.
ACR – American College of Rheumatology; ESSDAI – European League Against Rheumatism SS Disease Activity Index; EULAR – European League Against Rheumatism;
GVHD – Graft Vessus Host Disease; OSS – skóre očního barvení (Ocular staining score); SS – Sjögrenův syndrom
Měření hypofunkce slinných žláz a oční suchosti musí být provedeno s dostatečným odstupem u pacientů, kteří užívají anticholinergika. **
Podle(30)

O autorovi| MUDr. Olga Kryštůfková, Revmatologický ústav, Praha e-mail: krystufkova@revma.cz

Ohodnoťte tento článek!