Snížení sérového cholesterolu je kardioprotektivní i u pacientů s chronickou renální insuficiencí a selháním ledvin

Hlavní výsledky studie SHARP

Souhrn

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin a zejména hemodialyzovaní pacienti s chronickým selháním ledvin mají významně zvýšené kardiovaskulární riziko, a to jak v důsledku akumulace tradičních kardiovaskulárních faktorů (hypertenze, dyslipidémie, poruchy metabolismu glycidů), tak v důsledku dalších pro sníženou renální funkci specifických rizikových faktorů (hypervolémie, anémie, poruchy kalciumfosfátového metabolismu). Studie SHARP tedy ukázala, že snížení sérového cholesterolu má u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (bez ohledu na jeho stadium) podobně příznivý efekt na kardiovaskulární morbiditu jako u pacientů s normální renální funkcí.

Summary

Tesař, V. Reduction of serum cholesterol is cardioprotective even in patients with chronic renal insufficiency and renal failure – main results of the SHARP study

Patients with chronic kidney disease and especially hemodialysed patients with chronic renal failure have significantly increased cardiovascular risk, both as a result of traditional cardiovascular risk factors (hypertension, dyslipidemia, disorders of carbohydrate metabolism) accumulation and further specific risk factors due to impaired renal function (hypervolemia, anemia, abnormal calcium phosphate metabolism). The SHARP study therefore showed that the reduction of serum cholesterol has a similar positive effect on cardiovascular morbidity in patients with chronic kidney disease (irrespective of its stadium) as in patients with normal renal function.

Kardiovaskulární riziko a kardiovaskulární onemocnění u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin

Dialyzovaní pacienti se selháním ledvin mají ve srovnání s běžnou populací v průměru zhruba 10krát vyšší kardiovaskulární mortalitu.(1) Výrazně (téměř dvojnásobně) zvýšenou kardiovaskulární mortalitu mají ale i pacienti s chronickou renální insuficiencí a sérovým kreatininem 124-200 mikrimol/l.(2) Pacienti s chronickou renální insuficiencí mají ve srovnání s běžnou populací vyšší prevalenci řady klasických rizikových faktorů (např. hypertenze, poruchy glycidové tolerance a dyslipidémie) s progresí renální insuficience (cca od poklesu glomerulární filtrace pod 0,5 ml/s/1,73 m2), ale navíc přibývají a získávají na významu i některé – pro chronickou renální insuficienci specifické – kardiovaskulární rizikové faktory (např. anémie, hyperhydratace, poruchy kalciumfosfátového metabolismu nebo malnutrice). Důležité místo mezi kardiovaskulárními rizikovými faktory zaujímá u pacientů s chronickou renální insuficiencí (selháním) porucha lipidového metabolismu.

Kardiovaskulární onemocnění se také u pacientů s chronickým selháním ledvin (zejména hemodialyzovaných pacientů) významně liší od kardiovaskulárního onemocnění v běžné populaci. Pacienti mají v důsledku hypertenze, hypervolémie, anémie a hyperkinetické cirkulace (navozené přítomnosti arteriovenózního zkratu založeného jako přístup pro dialýzu) významně vyšší výskyt (koncentrické a zejména excentrické) hypertrofie levé komory srdeční a chronického srdečního selhání. Důsledkem poruchy kalcium fosfátového metaboSnížení lismu jsou často rozsáhlé koronární kalcifikace.(3) Srdeční onemocnění může být u hemodialyzovaných pacientů také důsledkem opakovaného reperfúzního poškození (v důsledku přechodných hypotenzí při dialýze u pacientů s hypertrofií levé komory srdeční) a nedostatečně vyvinutou mikrocirkulací,(4) které se může projevit jak náhlou smrtí, tak postupnou progresí srdečního selhání.

Dlouhodobá aktivace sympatického nervového systému, hypertrofie levé komory, uremická kardiomyopatie a iontové změny v průběhu dialýzy výrazně zvyšují u dialyzovaných pacientů riziko náhlé smrti. Zatímco v běžné populaci je roční incidence náhlé smrti asi 0,1 %, u hemodialyzovaných pacientů je to 6,9 %. Náhlá smrt představuje u hemodialyzovaných pacientů 27 % celkové mortality a 64 % srdeční mortality.(5) Při následných úvahách o vlivu statinů na kardiovaskulární morbiditu/mortalitu je třeba si uvědomit, že ani náhlá smrt, ani srdeční selhání nejsou statiny ani v běžné populaci ovlivnitelné (např. studie CORONA(6)). I u pacientů se srdečním selháním a normální renální funkcí přitom účinek statinů na kardiovaskulární morbidititu/mortalitu souvisí s pokročilostí srdečního selhání. Příznivý účinek statinů bylo možno zaznamenat jen u pacientů s nižšími sérovými koncentracemi NT-pro-BNP.(7)

Dyslipidémie u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin

U pacientů s normální renální funkcí (diabetiků i nediabetiků) koreluje kardiovaskulární mortalita se sérovým cholesterolem.(8) U pacientů se selháním ledvin byl ale pozorován paradoxně zcela opačný vztah. Kardiovaskulární mortalita se významně nemění se vzestupem sérového cholesterolu až k hodnotám nad 9,0 mmol/l, vzestup kardiovaskulární mortality byl naopak zaznamenán u pacientů se sérovým cholesterolem nižším než 3,8 mmol/l.(9) Tento tzv. „cholesterolový paradox“, který zdánlivě svědčí proti vztahu mezi dyslipidémií a kardiovaskulární mortalitou, se vysvětluje malnutricí jako příčinou nízkého sérového cholesterolu i vysoké kardiovaskulární mortality této podskupiny dialyzovaných pacientů.

Pacienti s chronickým selháním ledvin a chronickou renální insuficiencí (při poklesu glomerulární filtrace zhruba pod 0,9 ml/s) mají charakteristické změny lipidového spektra,(10) tzv. „uremickou dyslipidémii“ (zvýšené sérové koncentrace triglyceridů a VLDL- a IDL-lipoproteinů, nižší sérový HDL-cholesterol při často normálním celkovém a LDL-cholesterolu, ale s vyšším zastoupením vysoce aterogenních malých denzních částic LDL-cholesterolu). Tento typ dyslipidémie, obvykle dále akcentovaný u diabetiků a pacientů s inzulínovou rezistencí, je přes často normální celkový a LDL-cholesterol vysoce aterogenní.(11) Lipidové spektrum může být u pacientů s chronickým onemocněním ledvin modifikováno také proteinurií > 3 g/24 hodin (nefrotická proteinurie je spojena s těžkou hypercholesterolémií), event. imunosupresivní (kortikosteroidy, cyklosporin) nebo antihypertenzní léčbou.

Snížení sérového cholesterolu a pokles kardiovaskulárního rizika v běžné populaci

Pacienti s chronickou renální insuficiencí byli vyřazeni z velkých sekundárně i primárně preventivních studií se statiny, které prokázaly, že v běžné populaci statiny výrazně snižují kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u pacientů s vysokým cholesterolem v sekundární prevenci (u pacientů s ischemickou chorobou srdeční – studie 4S(12)), poté i v primární prevenci (studie WOSCOPS(13)) a posléze v primární prevenci i u pacientů s průměrným LDL-cholesterolem a nízkým HDL-cholesterolem (studie AFCAPS,TexCAPS(14)). Původní představa, že statiny snižují kardiovaskulární riziko u pacientů s vysokým cholesterolem, byla nahrazena představou, že statiny by mohly snižovat kardiovaskulární riziko i u pacientů s normálním cholesterolem a vysokým kardiovaskulárním rizikem.

Snížení kardiovaskulární morbidity (a mortality) statiny bylo skutečně prokázáno ve velkých randomizovaných studiích v primární prevenci i u pacientů s diabetem a aterosklerózou a průměrným cholesterolem (studie HPS(15)), u hypertenzních pacientů s průměrným cholesterolem a alespoň 3 rizikovými faktory (studie ASCOT-LLA(16)) a u pacientů a u zdravých mužů a žen s normálním LDL-cholesterolem a zvýšeným CRP (studie JUPITER(17)). Nedávno publikovaná metaanalýza(18) ukázala, že intenzívnějsí redukce sérového cholesterolu (o 0,51 mmol/l) vede k další významné redukci velkých kardiovaskulárních příhod (o 15 %). Pokles kardiovaskulárního rizika byl jak při srovnání statiny indukované redukce sérového cholesterolu s pacienty léčenými placebem, tak při srovnání intenzívnější a méně intenzívní redukce sérového cholesterolu proporcionální dosažené redukci sérového cholesterolu.

Snížení sérového cholesterolu o 1 mmol/l vedlo ke snížení počtu velkých kardiovaskulárních příhod o 22 % a poklesu celkové mortality o 10 %, zejména v důsledku 20% redukce mortality kvůli ischemické chorobě srdeční. K dosažení maximálního možného účinku je tedy třeba dosáhnout co největší redukce sérového cholesterolu. Případné dosažení redukce sérového cholesterolu o 2-3 mmol/l by mohlo vést k snížení kardiovaskulárního rizika až o 40-50 %. Léčba statiny by tedy měla být indikována nikoli jen podle hladiny sérového cholesterolu, ale spíše podle výše kardiovaskulárního rizika a cílem by mělo být dosažení co nejnižších hodnot LDL-cholesterolu.

Snížení sérového cholesterolu a kardiovaskulární riziko u pacientů se sníženou funkcí ledvin

Vzhledem k vysokému kardiovaskulárnímu riziku pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin byly proto doporučovány u těchto pacientů přes absenci randomizovaných kontrolovaných studií stejné cílové hodnoty sérového cholesterolu jako u pacientů s vysokým (resp. velmi vysokým) kardiovaskulárním rizikem.(19)

Dle těchto doporučení by pacienti ve stadiu 5 chronického onemocnění ledvin (s kalkulovanou glomerulární filtrací < 0,25 ml/s/1,73 m2 nebo v chronické dialyzační léčbě) se sérovými triglyceridy > 5,65 mmol/l měli být léčeni režimovými opatřeními a fibráty, ale u všech pacientů se sérovými triglyceridy < 5,65 mmol/l by měla být zvážena terapie statiny, pokud mají LDL-cholesterol > 2,6 mmol/l nebo pokud mají tzv. non-HDL (celkový cholesterol – HDL-cholesterol) > 3,36 mmol/l.
Dosažení významné redukce sérového cholesterolu může být u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin komplikováno zejména při použití vyšších dávek statinů jejich zvýšenou toxicitou (zejména zvýšeným rizikem rabdomyolýzy), i když většina analýz vyšší toxicitu statinů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nepotvrdila.(20, 21)

Přesto by zejména u těchto pacientů tedy mohla být výhodná kombinace několika léků ovlivňující hladiny sérového cholesterolu různými mechanismy (např. kombinace statinů s inhibitorem střevní absorpce cholesterolu ezetimibem). Je přitom zřejmé, že příznivé účinky statinů nemusí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (stejně jako u běžné populace) souviset pouze s jejich účinkem hypolipidemickým, ale i s dalšími (tzv. pleiotropními) účinky statinů. Statiny např. příznivě ovlivňují endotelovou dysfunkci snížením syntézy endotelinu-1 a PAI-1 a zvýšením syntézy NO a tkáňového aktivátoru plazminogenu v endotelových buňkách, přispívají ke stabililizaci aterosklerotického plátu snížením esterifikace cholesterolu v makrofázích, snížením exprese tkáňových metaloproteináz (MMP) a tkáňového faktoru (TF) monocyty/ makrofágy, inhibice syntézy cholesterolových prekurzorů má také antiproliferativní účinky.

Vliv statinů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u pacientů s chronickým selháním ledvin a chronickou renální insuficiencí

Podle retrospektivní analýzy údajů z americké databáze dialyzovaných pacientů USRDS (United States Renal Data System) měli pacienti léčení statiny o 32 % nižší celkovou a o 36 % nižší kardiovaskulární mortalitu.(22) Léčba fibráty mortalitu dialyzovaných pacientů neovlivnila. V sekundární posthoc analýze sekundární preventivní studie CARE(23) byla u podskupiny nemocných s clearance kreatininu nižší než 1,25 ml/s léčené pravastatinem snížena ve srovnání s placebem kardiovaskulární morbidita a mortalita cca o 30 %, tj. podobně jako u pacientů s normální renální funkcí.(24)

Ve studii ALERT(25) nesnížila sice více než pětiletá léčba fluvastatinem ve srovnání s placebem významně u pacientů po transplantaci ledviny se vstupním sérovým cholesterolem 4,0-9,0 mmol/l zejména v důsledku vyššího výskytu koronárních revaskularizací v prvním roce studie výskyt primárního sledovaného parametru (výskyt závažné kardiální příhody – srdeční smrt, nefatální infarkt myokardu a koronární intervence), fluvastatin ale významně snížil výskyt závažné kardiální příhody v období po skončení prvního roku léčby (o 28 %), kardiovaskulární mortalitu (o 38 %) a incidenci nefatálního infarktu myokardu (o 32 %).

U dialyzovaných pacientů byly v krátké době po sobě zahájeny tři velké randomizované prospektivní kontrolované studie se statiny – 4D (u dialyzovaných diabetiků), AURORA (u dialyzovaných diabetiků i nediabetiků) a SHARP (nejen u pacientů s chronickým selháním ledvin, ale i u pacientů s chronickou renální insuficiencí). Do studie 4 D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie(26)) bylo zařazeno 1200 diabetiků 2. typu ve věku 18-80 let léčených hemodialýzou méně než 2 roky, s LDL-cholesterolem 2,1-4,9 mmol/l a triglyceridy nižšími než 11,4 mmol/l. Pacienti byli randomizováni k léčbě 20 mg atorvastatinu nebo placebem se střední dobou sledování 2,5 roku. Primárním sledovaným parametrem byla kardiovaskulární smrt.

Pacienti měli nepochybně vysoké kardiovaskulární riziko: 17 % pacientů prodělalo infarkt myokardu, 30 % mělo klinické nebo laboratorní známky ischemické choroby srdeční, 35 % pacientů mělo srdeční selhání NYHA II-III, 18 % nemocných prodělalo cévní mozkovou příhodu, 44 % pacientů mělo ischemickou chorobu dolních končetin. Polovina pacientů užívala inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a polovina pacientů užívala antiagregancia. U pacientů léčených atorvastatinem klesl celkový cholesterol z 5,63 na 3,9 mmol/l, LDL-cholesterol z 3,18 na 1,89 mmol/l, triglyceridy klesly z 3,17 na 2,91 mmol/l, u pacientů léčených placebem se srovnatelné vstupní parametry během sledování nezměnily. Primární sledovaný parametr (kompozit kardiální smrti, nefatálního infarktu myokardu a fatální i nefatální cévní mozkové příhody) se během 5,5 roku snížil nevýznamně o 8 %, všechny kardiální příhody klesly významně o 18 %, cerebrovaskulární příhody stouply nevýznamně o 33 %. Léčba byla bezpečná, významný vzestup kreatinkinázy (CK) byl zaznamenán jen u několika nemocných, rabdomyolýza nebyla zaznamenána vůbec.

Atorvastatin tedy významně a bezpečně snížil u hemodialyzovaných pacientů sérové lipidy, neovlivnil ale primární kardiovaskulární endpoint (příznivý vliv na výskyt kardiálních příhod byl negován trendem k vyššímu výskytu cévních mozkových příhod). Důvodem může být významná role pro renální selhání (relativně) specifických kardiovaskulárních rizikových faktorů (např. hyperfosfatémie, anémie, oxidačního stresu), zvýšený výskyt náhlé smrti a srdečního selhání neovlivnitelného léčbou statiny (srdeční selhání) nebo příliš pozdní zahájení léčby statiny (změny v kardiovaskulárním systému dialyzovaných diabetiků již mohou být příliš pokročilé a ireverzibilní – např. vysoké zastoupení kalcifikovaných aterosklerotických lézí).

Další následné analýzy studie 4D ukázaly, že prognózu dialyzovaných diabetiků zásadním způsobem ovlivňovaly zejména faktory statiny neovlivnitelné, zejména hypervolémie. Pacienti s nejvyššími hodnotami N-terminálního pro-BNP měli nejvyšší mortalitu a nejvyšší riziko náhlé smrti, cévní mozkové příhody i infarktu myokardu.(27) Mortalita i kardiovaskulární morbidita také závisely na typu dialyzační membrány používané při hemodialyzační léčbě. Pacienti dialyzovaní dialyzátory s vysokopropustnými syntetickými membránami (s vyšší permeabilitou a biokompatibilitou) měli nižší mortalitu a nižší výskyt kardiovaskulárních příhod než pacienti dialyzovaní dialyzátory s nízkopropustnými celulózovými membránami,(28) kteří neměli na EKG sinusový rytmus, měli výrazně zvýšenou mortalitu, riziko kardiovaskulárních a zejména cévních mozkových příhod.

Přítomnost elektrokardiografických známek hypertrofie levé komory také významně zvyšovalo riziko cévní mozkové příhody a náhlé smrti.(29) Nedávno publikovaná metaanalýza(20) zahrnující 30 144 pacientů s chronickým onemocněním ledvin všech stadií, včetně pacientů dialyzovaných a transplantovaných (včetně podskupiny pacientů s chronickým onemocněním ledvin z pravastatinových studií – PPP – Pravastatin Pooling Project – CARE, LIPID, WOSCOPS a studií ALERT a 4D) ukázala, že statiny snížily u těchto pacientů významně nejen celkový cholesterol, LDL-cholesterol, ale také výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod; neměly ale významný vliv na celkovou mortalitu. Metaregresní analýza také ukázala, že terapeutický účinek nezávisel na stadiu chronickéinternaho onemocnění ledvin.

Je zřejmé, že pro průkaz významného účinku statinů na výskyt kardiovaskulárních příhod je nutné i vzhledem k nižšímu podílu ischemické choroby srdeční a vyššímu podílu srdečního selhání a náhlé smrti na celkové kardiovaskulární morbiditě/ mortalitě zařazení dostatečného počtu pacientů a že negativní výsledky studií ALERT a 4D mohly být dány zejména jejich nedostatečnou statistickou silou. V další rozsáhlé prospektivní randomizované kontrolované studii s léčbou statiny u dialyzovaných pacientů (diabetiků i nediabetiků) – studii AURORA(21, 30) – bylo 2776 pacientů ve věku 50-80 let léčených hemodialýzou bez ohledu na předchozí kardiovaskulární anamnézu randomizováno k léčbě 10 mg rosuvastatinu nebo placebem. Primárním sledovaným parametrem byla kombinace kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktů myokadu a nefatálních cévních mozkových příhod.

Rosuvastatin významně (o 43 %) snížil hladinu LDL-cholesterolu (ze vstupní hladiny 2,6 mmol/l) a snížil i hladinu CRP. Výskyt primárního sledovaného parametru však byl v rosuvastatinové i placebové větvi po střední době sledování 3,8 roku stejný (396 pacientů s primárním sledovaným parametrem v rosuvastatinové větvi a 408 v placebové větvi, relativní riziko 0,96, statisticky nevýznamný rozdíl). Rosuvastatin neměl vliv ani na jednotlivé parametry složeného primárního endpointu, ani na celkovou mortalitu.

Většina komentářů, které se objevily po zveřejnění výsledků studie AURORA, se zaměřila na možné příčiny neúčinnosti statinů u hemodialyzovaných pacientů. Zdůrazňován byl odlišný charakter dyslipidémie u hemodialyzovaných pacientů ve srovnání s pacienty s chronickou renální insuficiencí a pacienty s chronickým selháním ledvin léčenými kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou (zejména absence zvýšených koncentrací apolipoproteinu B u hemodialyzovaných pacientů(4)), pokročilost kardiovaskulárního onemocnění u dialyzovaných pacientů a ireverzibilita přítomných pokročilých aterosklerotických lézí, odlišný charakter kardiovaskulárního onemocnění a odlišné příčiny kardiovaskulární morbidity/mortality u hemodialyzovaných pacientů ve srovnání s běžnou populací.(3, 5)

Nejsprávnější hodnocení studie AURORA ale asi poměrně překvapivě přinesl komentář, který vyšel již ve stejném čísle New England Journal of Medicine jako samotná studie.(31) Studie mohla mít přes zdánlivě vysoký počet pacientů vzhledem k vysokému zastoupení nekoronárních příčin kardiovaskulární morbidity a také vzhledem k nižšímu, než při kalkulaci potřebného počtu pacientů předpokládanému, výskytu kardiovaskulárních příhod malou statistickou sílu. 50 % pacientů v průběhu sledování přestalo brát studijní medikaci a doklady o redukci sérového cholesterolu uvedené ve studii nejsou zcela přesvědčivé. Vzhledem k tomu, že do studie byli zařazováni jen pacienti, u kterých byli jejich ošetřující lékaři přesvědčeni, že léčbu statiny nezbytně nepotřebují, došlo pravděpodobně k selekci pacientů s nižším kardiovaskulárním rizikem. Pochopitelně nepřítomnost statisticky významného efektu mohla být způsobena i rozdílným charakterem kardiovaskulárního onemocnění u dialyzovaných pacientů.

Vliv statinů na progresi chronické renální insuficience

Hyperlipidémie může přispívat různými mechanismy k progresi chronické renální insuficience. Tubulární reabsorpce mastných kyselin a fosfolipidů může stimulovat zánět v renálním intersticiu s následnou fibrózou, akumulace lipoproteinů v glomerulárním mezangiu stimuluje produkci mezangiální matrix a glomerulosklerózu.(32) Nízký HDL-cholesterol a zvýšené koncentrace triglyceridy obsahujících lipoproteinů byly spojeny se zvýšeným renálním rizikem i v klinických studiích.(33) Řada experimentálních studií prokázala příznivý vliv statinů na proteinurii a histologické parametry (intersticiální fibrózu, mezangiální matrix), klinická data zatím nejsou ohledně potenciálního renoprotektivního účinku statinů příliš přesvědčivá.

Ve studii CARE(23) nebyl v podskupině pacientů s kalkulovanou glomerulární filtrací nižší než 60 ml/min zjištěn významný vliv pravastatinu na progresi chronické renální insuficience.(34) Progrese renální insuficience byla ale významně pomalejší u pacientů s GF < 50 ml/min léčených pravastatinem než u pacientů na placebu. Příznivý vliv pravastatinu na progresi chronické renální insuficience byl více vyjádřen u pacientů s proteinurií. K poklesu proteinurie a stabilizaci clearance kreatininu došlo i u pacientů s proteinurií léčených atorvastatinem v malé prospektivní studii.(35) U pacientů, kteří dostávali placebo, se proteinurie nezměnila a clearance kreatininu v průběhu sledování poklesla.

Dle nedávno publikované metaanalýzy(20) zahrnující 30 144 pacientů s chronickým onemocněním ledvin všech stadií, včetně pacientů dialyzovaných a transplantovaných (včetně podskupiny pacientů s chronickým onemocněním ledvin z pravastatinových studií – PPP – Pravastatin Pooling Project – CARE, LIPID, WOSCOPS, ALERT a 4D), statiny u těchto pacientů snížily významně celkový cholesterol, LDL-cholesterol i proteinurii, nezlepšily ale glomerulární filtraci. Statiny v této populaci také snížily výskyt fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod, ale neměly významný vliv na celkovou mortalitu. Metaregresní analýza také ukázala, že terapeutický účinek nezávisel na stadiu chronického onemocnění ledvin. Statiny byly velmi dobře tolerovány, výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný s placebovou větví. Zatímco kardioprotektivní účinek byl podle autorů metaanalýzy dobře dokumentován, renoprotektivní (antiproteinurický) účinek může být ovlivněn vyšší pravděpodobností prezentace pozitivních nálezů a s definitivním závěrem je nutno vyčkat na randomizované kontrolované studie.

Výsledky studie SHARP – zatím největší randomizované kontrolované studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

Zatím největší studií s léčbou statiny u pacientů s chronickým onemocněním ledvin byla studie SHARP,(36) jejíž výsledky byly velmi nedávno (16. 11. 2010) prezentovány na sjezdu Americké nefrologické společnosti v Denveru. Studie SHARP testovala efekt snížení sérového cholesterolu v mnohem větší populaci nemocných s chronickým selháním ledvin než studie 4D nebo studie AURORA. Kromě hemodialyzovaných pacientů byli navíc do studie zařazeni i pacienti s různým stupněm chronické renální insuficience. To umožnilo také hodnotit vliv snížení sérového cholesterolu na rychlost progrese chronické renální insuficience. Do studie SHARP bylo randomizováno 9438 pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčeným hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou nebo se sérovým kreatininem vyšším než 150 mikromol/l (1,7 mg/dl) u mužů a 130 mikromol/l (1,5 mg/dl) u žen.(37)

Pacienti museli být starší 40 let a nesměli mít v anamnéze infarkt myokardu ani koronární revaskularizaci. Při zařazování pacientů do studie vycházeli lékaři v jednotlivých centrech ze skutečnosti, že snižování sérového cholesterolu není u pacientů s chronickým onemocněním ledvin na základě dostupných dat ani indikováno ani kontraindikováno. Pacienti byli randomizováni v poměru 4 : 4 : 1 ke kombinaci simvastatin/ezetimib, placebu nebo simvastatinu samotnému. 8386 pacientů bylo tedy přímo randomizováno v poměru 1 : 1 buď k léčbě kombinací 20 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu, nebo placebem, zbývajících 1054 pacientů bylo na jeden rok randomizováno k léčbě samotným simvastatinem (důvodem bylo samostatné posouzení bezpečnosti simvastatinu). Po roce byla většina (886) těchto pacientů rerandomizována buď do větve s kombinací simvastatin/ezetimib, nebo do větve placebové. Pacienti byli sledováni minimálně 4 roky.

Průměrný věk zařazených pacientů byl 61 let, 63 % byli muži, průměrný vstupní krevní tlak byl 139/79 mmHg, průměrný index tělesné hmotnosti byl 27,13 % pacientů byli kuřáci, diabetiků bylo 23 % a 15 % pacientů mělo v anamnéze kardiovaskulární onemocnění. Zhruba 1/3 (3056) zařazených pacientů byla již v době randomizace dialyzována (hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou), zbylé 2/3 pacientů v době randomizace dialyzováni nebyli, měli chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3 nebo 4. 80 % pacientů mělo alespoň mikroalbuminurii. Průměrná kalkulovaná glomerulární filtrace 6247 dosud nedialyzovaných pacientů byla 27 ml/min/1,73 m2.

Primárním sledovaným parametrem byly velké kardiovaskulární aterosklerotické příhody, zahrnující smrt z koronárních příčin, infarkt myokardu, jakoukoli revaskularizaci a ischemickou (nehemoragickou) cévní mozkovou příhodu. Sekundárními sledovanými parametry byly velké kardiovaskulární příhody (srdeční smrt, infarkt myokardu, jakákoli cévní mozková příhoda a jakákoli revaskularizace) a jednotlivé komponenty primárního sledovaného parametru. Hlavním sledovaným renálním parametrem byl výskyt terminálního selhání ledvin (léčeného dialýzou nebo transplantací). Pacienti byli sledováni alespoň 5 let.
Po roce léčby klesl LDL-cholesterol u pacientů léčených pouze simvastatinem o 30 mg/dl (cca 0,8 mmol/l) a u pacientů léčených kombinací simvastatin/ezetimib o 43 mg/dl (cca 1,1 mmol/l), 2,5 roku od začátku studie byl rozdíl v koncentraci sérového cholesterolu mezi aktivní a placebovou větví 32 mg/ dl (0,8 mmol/l).

66 % pacientů ve větvi se simvastatinem/ezetimibem a 64 % pacientů v placebové větvi užívalo studijní medikaci v průběhu celé doby sledování. 5 % pacientů v aktivní a 8 % pacientů v placebové větvi začalo užívat v době sledování nestudijní statin. Celkově tedy bylo na statinu 71 % pacientů v aktivní a 8 % pacientů v placebové větvi, což odpovídá 63% (cca 2/3) compliance. Je tedy zřejmé, že při plné compliance by byl efekt na redukci cholesterolu (a kardiovaskulární endpointy) zhruba o 50 % větší.

Léčba kombinací simvastatin/ezetimib snížila ve srovnání s placebem výskyt velkých aterosklerotických příhod statisticky významně o 16,5 % (p = 0,022). Srovnání s daty z nedávno publikované metaanalýzy statinových studií v běžné populaci (s normální nebo jen mírně sníženou renální funkcí(18)) ukazuje, že u pacientů s chronickým onemocněním ledvin odpovídal jako u běžné populace vliv na aterosklerotické cévní příhody velikosti redukce sérového cholesterolu. Kombinace simvastatinu a ezetimibu snížila statisticky významně o 15,3 % i výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (p = 0,0012).

Vliv na jednotlivé komponenty primárního sledovaného parametru byl konzistentní s vlivem na kompozitní parametr (výrazný byl zejména efekt na nehemoragické cévní mozkové příhody a revaskularizace). Podobný pokles výskytu velkých aterosklerotických cévních příhod byl zaznamenán v obou studovaných subpopulacích (u dialyzovaných i dosud nedialyzovaných pacientů), i když efekt se zdál být o něco výraznější u pacientů v predialýze. Celková ani kardiovaskulární mortalita nebyla statisticky významně ovlivněna, studie ale neměla na sledování efektu léčby na mortalitu dostatečnou statistickou sílu.

Tyto výsledky odpovídají zhruba 2/3 compliance pacientů, pokud by byla compliance 100%, bylo by možno snížit výskyt velkých aterosklerotických příhod asi o 25 %, léčbou by se tedy podařilo ve studované populaci zabránit během 5 let u 1000 léčených pacientů asi 30-40 velkým aterosklerotickým příhodám. Léčba kombinací simvastatin/ezetimib neměla významný vliv na výskyt terminálního selhání ledvin, pokud byl hodnocen výskyt terminálního selhání ledvin v kombinaci se zdvojnásobením sérového kreatininu, byl pokles o 6 % na hranici statistické významnosti.
V průběhu studie SHARP byly publikovány výsledky studie SEAS, ve které byl u 1873 pacientů srovnáván účinek kombinace 20 mg simvastatinu a 10 mg ezetimibu na vývoj středně závažné aortální stenózy.(38)

V této studii byl u pacientů léčených kombinací simvastatin/ ezetimib zaznamenán ve srovnání s placebem významně vyšší výskyt nádorů (105 na kombinaci simvastatin/ezetimib a 70 v placebové větvi (p = 0,01). Se souhlasem Data Monitoring Committee byla proto ve studii SHARP předčasně odslepena data týkající se nově vzniklých nádorů a podobným způsobem se postupovalo i v další studii IMPROVE-IT, která srovnává kombinaci simvastatin/ ezetimib se simvastatinem samotným u 18 000 pacientů s akutním koronárním syndromem.(39) Metaanalýza, která srovnala tato průběžná data, neprokázala vyšší výskyt nádorů u pacientů léčených simvastatinem/ezetimibem(40) a Data Monitoring Committee obou studií doporučily, aby studie pokračovaly. Zvýšený výskyt nádorů nebyl prokázán ani pro statiny samotné.(18)

Výskyt nádorových onemocnění byl stejný ve větvi léčené simvastatinem/ ezetimibem a placebem. Obě větve se nelišily ani ve výskytu jednotlivých typů nádorů. Léčba byla velmi bezpečná, ve výskytu nežádoucích účinků nebyl rozdíl mezi aktivní a placebovou větví. Desetinásobný vzestup kreatininkinázy se vyskytl u 0,4 % pacientů na aktivní léčbě a u 0,3 % pacientů na placebu, 40násobný vzestup CK se vyskytl u 0,1 % pacientů v obou větvích. Léčba byla tedy velmi dobře tolerována, v léčené větvi nebyl nárůst ani myopatie, ani jaterních či biliárních onemocnění, ani nádorů či nekardiovaskulární mortality. Nebyl zaznamenán významný rozdíl v nežádoucích účincích mezi větví léčenou simvastatinem/ezetimibem, simvastatinem samotným a placebem.

Studie SHARP tedy ukázala, že snížení sérového cholesterolu má u pacienPostgraduální tů s chronickým onemocněním ledvin (bez ohledu na jeho stadium) podobně příznivý efekt na kardiovaskulární morbiditu jako u pacientů s normální renální funkcí. Dlouhodobým užíváním kombinace simvastatin/ezetimib tak lze předejít u pacientů s chronickým onemocněním ledvin zhruba 1/4 infarktů myokardu, ischemických cévních příhod a koronárních revaskularizací. V rozporu s předchozími studiemi (zejména studií AURORA), které neprokázaly účinnost statinů v kardiovaskulární prevenci u dialyzovaných pacientů, studie SHARP jasně ukázala, že pokles počtu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod je u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podobně jako u pacientů s normální renální funkcí úměrný dosaženému poklesu sérového cholesterolu.(18) Ukázala také, že efekt je stejný, pokud je srovnatelného poklesu sérového cholesterolu dosaženo vysokou dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu.

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin dnes představují 10 % populace a mají významně zvýšené kardiovaskulární riziko. Je velmi důležité, že nyní víme, že snížení sérového cholesterolu má v této populaci s vysokým absolutním rizikem stejný relativní (a tedy větší absolutní) efekt jako v běžné populaci s normální renální funkcí. Výsledky studie SHARP by tedy měly vést k širšímu podávání hypolipidemické léčby u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.

Závěry

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin a zejména hemodialyzovaní pacienti s chronickým selháním ledvin mají významně zvýšené kardiovaskulární riziko, a to jak v důsledku akumulace tradičních kardiovaskulárních faktorů (hypertenze, dyslipidémie, poruchy metabolismu glycidů), tak v důsledku dalších, pro sníženou renální funkci specifických rizikových faktorů (hypervolémie, anémie, poruchy kalciumfosfátového metabolismu). U pacientů s chronickým selháním ledvin se ve srovnání s běžnou populací na kardiovaskulární morbiditě/mortalitě podstatně více než ischemická choroba srdeční podílí náhlá smrt a srdeční selhání.

Ovlivnění dyslipidémie tak nemusí mít u pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin stejný efekt jako v běžné populaci s normální nebo jen mírně sníženou renální funkcí. Výsledky studie SHARP, která testovala u více než 9000 pacientů s chronickou renální insuficiencí a chronickým selháním ledvin vliv kombinace simvastatin/ezetimib na kardiovaskulární a renální parametry, ale přesvědčivě ukázaly, že snížení sérového cholesterolu má u těchto pacientů podobný efekt jako v běžné populaci a vede k významnému snížení výskytu aterosklerotických kardiovaskulárních příhod. Kombinace simvastatin/ezetimib je bezpečná a umožňuje dosáhnout srovnatelného efektu jako vyšší dávky statinů, které by mohly být u pacientů se sníženou renální funkcí rizikové. Chronické onemocnění ledvin ve stadiu 3-5 by tedy mělo být novou indikací hypolipidemické léčby.


O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

e-mail: vladimír.tesar@lf1.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!