Snížení srdeční frekvence u srdečního selhání -studie SHIFT

Z mnoha přehledových studií je známo, že srdeční frekvence nad 70/min zhoršuje prognózu nemocných s kardiovaskulárním onemocněním. Je řada léků, které srdeční frekvenci snižují, ale jednak ne zcela dostatečně, jednak mají řadu nežádoucích účinků. V poslední době je testován specifický inhibitor If kanálu – ivabradin.

Souhrn

Autoři podávají zprávu o jeho účinku u srdečního selhání ve studie SHIFT u 6558 nemocných se srdečním selháním ischemické i neischemické etiologie, NYHA II-IV, se srdeční frekvencí nad 70/min, kteří měli optimální léčbu srdečního selhání, včetně betablokátorů. Ivabradin v dávce 2krát 5-7,5 mg byl srovnáván s placebem. Výsledkem byl významný pokles výskytu primárního cíle – pokles hospitalizací pro srdeční selhání a kardiovaskulární úmrtnosti celkem o 18 % ve prospěch ivabradinu. Také pokles úmrtí pro srdeční selhání byl nižší o 26 % v aktivní léčené skupině. Ivabradin byl dobře snášen, podobně jako placebo.

Summary

Vítovec, J., Špinar, J. Reducing heart rate in heart failure – the SHIFT study

Many surveillance studies have shown that heart rate (HR) above 70/min worsens the prognosis of patients with cardiovascular disease. There is a series of drugs that reduce the HR, but not quite enough on one side and on the other side they have many side effects. Recently a specific inhibitor of the If channel -ivabradine has been tested. The authors report on its effect in heart failure on 6558 patients with heart failure of ischemic and nonischemic etiology, NYHA II-IV, with heart rate of 70/min, who had optimal treatment of heart failure, including beta-blockers, in the Shift study. Ivabradine dosed 2 times 5 to 7.5 mg was compared to placebo. The result was a significant reduction in the incidence of the primary goal – a total decrease of hospitalizations for heart failure and cardiovascular mortality of 18% in favor of ivabradine. Also, a decrease of deaths for heart failure was reduced by 26% in the active treatment group. Ivabradine was well tolerated, similar to placebo.

Chronické srdeční selhání je velmi častý klinický syndrom s prevalencí, která je odhadována přibližně 2-3 %. Přestože se prognóza jak nemocniční, tak ambulantní v posledních letech díky moderním nejen farmakologickým postupům zlepšila, zůstává srdeční selhání nadále vážným socioekonomickým problémem, který zhoršuje kvalitu života nemocných a odráží se ve zvýšených ekonomických nákladech na zdravotnictví. Proto stále existují snahy o nalezení takových nových optimálních prostředků, které by vyhlídky života nemocných zlepšily a snížily úmrtnost a počet hospitalizací pro zhoršení oběhového kardiálního stavu. Jedním z nepříznivých prognostických faktorů kardiovaskulárních onemocnění je zvýšená klidová srdeční frekvence, která zvyšuje mortalitu jak u běžné populace, tak hlavně u nemocných s kardiovaskulárním onemocněním, včetně srdečního selhání.

Ve studii BEAUTIFUL měli nemocní s ICHS a srdeční frekvencí nad 70/min ve srovnání se skupinou se srdeční frekvencí pod 70/min 34% zvýšení rizika kardiovaskulárního úmrtí a 53% zvýšení rizika hospitalizací pro zhoršení funkce levé komory.(1) Betablokátory, které mají taky mimo jiné bradykardizující účinek, jsou dnes spolu s inhibitory ACE či sartany léčbou první volby a snížily významně mortalitu u srdečního selhání. Betablokátory však mají řadu kontraindikací, také ne všichni nemocní jsou schopni tolerovat maximální doporučené dávky a dosáhnout optimální srdeční frekvence.(2, 3) Ivabradin je první lék zavedený do klinické praxe, který specificky snižuje srdeční frekvenci, aniž by měl významnější nežádoucí účinky. Působí inhibici specifického If kanálu v SA uzlu, aniž snižuje stažlivost či vedení v převodním srdečním systému.(4) Studie SHIFT, která byla prezentovaná na evropském kardiologickém sjezdu letos koncem srpna ve Stockholmu, byla uspořádána specificky tak, aby určila vliv ivabradinu na zlepšení kardiovaskulárních příznaků a kvality života u nemocných, kteří mají současnou optimální léčbu srdečního selhání.(5)

Cíl studie

Primárním složeným cílem studie bylo prokázat, zda má podávání ivabradinu v porovnání s placebem vliv na výskyt kardiovaskulárních příhod, tzn. na kombinovaný cíl – kardiovaskulární úmrtnost a hospitalizaci pro zhoršené srdeční selhání. Ze sekundárních cílů bylo sledováno: úmrtí pro srdeční selhání, hospitalizace pro srdeční selhání, změny ve stupni závažnosti srdečního selhání podle NYHA a celkové hodnocení kardiovaskulárního stavu nemocným a lékařem.(6)

Pacienti a metodika

SHIFT byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá studie, která u nemocných se středním až těžkým systolickým srdečním selháním funkční třídy NYHA II-IV, kteří byla minimálně 4 týdny stabilizováni na standardní léčbě, sledovala vliv ivabradinu na úmrtnost a další ukazatele. Do studie bylo zařazeno 6558 nemocných z 37 zemí (včetně České republiky) a byli kontrolováni v 677 centrech (Tab. 1). Po zaváděcí 7-30denní periodě byli náhodně rozděleni na skupinu léčených ivabradinem 2krát 5 mg (3268 nemocných), či placebem (3290 nemocných) a dávka mohla být zvýšena na 7,5 mg 2krát denně. Zařazovací kritéria byla: stabilizované prokázané systolické srdeční selhání funkční třídy NYHA II-IV, minimálně 4 týdny optimálně nastavená léčba srdečního selhání, nemocní museli být v předchozích 12 měsících hospitalizováni pro zhoršenou srdeční insuficienci, s poklesem ejekční frakce (EF) pod 0,35 a klidovou srdeční frekvencí nad 70 tepů/min. Srdeční frekvence byla měřena na EKG nejméně po 5minutovém klidu na dvou vizitách před randomizací. Mezi vylučovací kritéria patřil akutní infarkt myokardu do 2 měsíců, síňový nebo komorový kardiostimulátor stimulující více než 40 %, fibrilace nebo flutter síní, symptomatická hypotenze. Z medikace nebylo dovoleno brát verapamil či diltiazem, antiarytmika 1. třídy a léky, které inhibují cytochrom P450 3A4.(6)

Tab. 1 – Charakteristika souboru

Výsledky

Pokles srdeční frekvence po ivabradinu byl z 80/min na 64/min po 1 roce, resp. 67/min po 3,5 roku sledování, zatímco v placebové skupině byl pokles z 80/min pouze na 75/min po celou dobu sledování. Primární složený cíl byl statisticky významně ovlivněn ve skupině aktivní léčby, pokles rizika o 18 % ve prospěch ivabradinu, riziko kardiovaskulární úmrtnosti pokleslo nevýznamně o 8 %, ale riziko hospitalizací pro zhoršené srdeční selhání pokleslo významně o 26 %. Podrobné výsledky jsou uvedeny v Tab. 2 a Obr. 1-3.(6)

Tab. 2 – Vliv ivabradinu na sledované ukazatele

Obr. 1 – Primární složený cíl

Obr. 2 – Hospitalizace pro srdeční selhání

Obr. 3 – Kardiovaskulární úmrtnost

Závěr a přínos pro praxi

Srdeční selhání a systolická porucha funkce se zvýšenou TF souvisí s horší prognózou (riziko primárního kombinovaného cíle bylo ve skupině s placebem 18 % za 1 rok). Ivabradin snížil riziko kardiovaskulární úmrtnosti nebo hospitalizací pro srdeční selhání o 18 % (p < 0,0001). Snížení absolutního rizika (ARR) bylo 4,2 %. Pozitivní vliv ivabradinu se hlavně projevil v poklesu klinických příhod spojených se srdečním selháním (úmrtnost a hospitalizace pro srdeční selhání). Redukce relativního rizika (RRR) byla 26 %. Léčba ivabradinem byla bezpečná a dobře tolerovaná. Přidání ivabradinu k doporučované terapii významně snižuje úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů s TF 70 tep/min. K zabránění jednoho úmrtí či hospitalizace během roku je třeba léčit 26 nemocných a nemocní, kteří mají klidovou srdeční frekvenci nad 70/min přes optimální standardní léčbu srdečního selhání, jsou indikováni k léčbě ivabradinem.(6)

Práce byla vypracována v rámci Výzkumného záměru MŠMT – MSM0021622402.


O autorovi: 1Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., 2prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, I. interní kardioangiologická klinika

2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní kardiologická klinika

e-mail: jiri.vitovec@fnusa.cz

Ohodnoťte tento článek!