Současná doporučení pro léčbu diabetu 2. typu

Souhrn

Léčba diabetes mellitus 2. typu v poslední době zaznamenává významné změny. Vývoj nových antidiabetik vedl k rozšíření doporučení pro léčbu diabetu 2. typu. Současným aktuálním trendem je individuální výběr terapie podle potřeb pacienta, zdůrazňuje se personalizace léčby diabetu a také individualizace léčebných cílů zaměřená na snížení rizika vzniku hypoglykemických příhod. Diabetes mellitus jako chronické progredující onemocnění často vyžaduje postupnou eskalaci terapie s přihlédnutím k dalším komplikacím pacienta. Doporučené postupy ADA/EASD z roku 2015 nově uvádí kombinaci GLP-1 receptorového agonisty s bazálním inzulínem. Tato kombinace se prokázala ve studii GetGoal-Duo 2 jako výhodnější než terapie bazálním inzulínovým analogem s krátkodobě působícím inzulínovým analogem v intenzifikovaném inzulínovém režimu nebo režimu bazál Plus. Nové generace bazálních inzulínových analog mají delší trvání účinku se stejným efektem na kompenzaci a menším rizikem hypoglykémií zvláště nočních. Kromě mechanismů závislých na inzulínu se v léčbě diabetu využívají i mechanismy na inzulínu nezávislé – glifloziny a jejich různé fixní kombinace s jinými skupinami perorálních antidiabetik. Studie (ORIGIN, SAVOR-TIMI, EXAMINE, ELIXA) kardiovaskulární bezpečnost nových antidiabetických terapií potvrdily.

Klíčová slova doporučení ADA/EASD • diabetes mellitus 2. typu • glifloziny • bazální analoga • kardiovaskulární bezpečnost

Summary

Adamikova, A. Current recommendations for treatment of type 2 diabetes mellitus The treatment of type 2 diabetes mellitus has lately undergone significant changes. Development of new antidiabetic drugs has led to expansion of recommendations for the treatment of type 2 diabetes mellitus. A current actual trend is individual therapy selection in line with the requirements of patients, while emphasizing personalization of diabetic therapy and individualization of therapeutic targets, directed at decreasing the risks of origination of hypoglycaemic events. Diabetes mellitus as a chronic progressive disease often requires escalation therapy while taking into consideration further complications of the patient. The recommended procedures ADA/EASD of the year 2015 introduce newly the combination of the GLP-1 receptor agonist with basal insulin. This combination has proven as advantageous in the study GetGoal-Duo compared to the therapy of basal insulin analogue with short-term action of the insulin analogue in an intensified insulin regimen or in the regimen basal Plus. The new generations of basal insulin analogues have a longer duration of action with an identical effect on glycaemic control and lower risk of hypoglycaemia, especially nocturnal. Besides the insulin-dependent mechanisms use is made of non-dependent-insulin mechanisms – gliflozines and their various fixed combinations with other groups of oral antidiabetic drugs. The studies (ORIGIN, SAVOR-TIMI, EXAMINE, ELIXA) have confirmed the cardiovascular safety of the new antidiabetic therapies.

Keywords

ADA/EASD • type 2 diabetes mellitus • gliflozines • basal analogues • cardiovascular safety

Doporučení ADA/EASD pro léčbu 2. typu z roku 2015 začínají léčbu opět edukací, změnou životního stylu a dietou. Lékem první volby zůstává metformin. Ve studii(1) UKPDS pacienti ve skupině léčené intenzívně metforminem měli riziko s diabetem spojených úmrtí, všech příčin smrti a infarktu myokardu o třetinu nižší než skupina léčená konvenčně (p < 0,00–23 –0,017). Vliv intenzívní změny životního stylu, cvičení a diety na kardiovaskulární výstupy byl hodnocen ve studii Look AHEAD.(2). Probíhala v 16 centrech v USA, randomizováno bylo 5145 obézních nebo s nadváhou diabetiků 2. typu. V intervenční skupině měli pacienti snížený energetický příjem a zvýšenou fyzickou aktivitu. Primárním sledováním byly úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP nebo hospitalizace pro anginu pectoris po dobu 13,5 roku. Intervence byla zastavena po průměrně 9,6 roku. Hmotnost se snížila signifikantně v intervenční skupině, avšak primární výstup (mortalita a morbidita na kardiovaskulární onemocnění) se signifikantně mezi skupinami nelišil. Pokračuje již jen observační sledování. V další linii léčby doporučení umožňuje celou řadu kombinací s metforminem: sulfonylurea, thiazolidindiony, DPP-4 inhibitory, inhibitory SGLT2, agonisté GLP-1 receptorů a bazální inzulín. Každá duální terapie má jinou výhodu a jiná rizika ve smyslu vzniku hypoglykémií, přírůstků hmotnosti nebo vedlejších účinků. Trojkombinace antidiabetik zvyšuje účinnost terapie, avšak je třeba přihlédnout ke komorbiditám pacienta a léčbu individualizovat. V poslední linii léčby, která je v doporučeních označena jako kombinace injekčních terapií, se nově kromě intenzifikovaného inzulínového režimu bazál/bolus zařazuje kombinace bazálního inzulínu a agonisty GLP-1 receptorů, která má nezastupitelné výhody zvláště u obézních diabetiků.

Duální terapie metformin/ /gliflozin, gliflozin/DPP-4 inhibitor

Doporučení uvádí možnost u pacientů s iniciální hodnotou HbA1c ? 75 mmol/ mol zahájit přímo duální terapii, podaří se dříve dosáhnout požadovaných cílů kompenzace. Objevila se řada fixních kombinací antidiabetik, která svými komplementárními účinky zasahují přímo do patofyziologie diabetu 2. typu a také zlepšují adherenci pacienta k léčbě. Při kombinaci metforminu s gliflozinem se spojuje účinek inhibitoru SGLT2 na renální reabsorpci se snížením hepatální glukózové produkce, střevní absorpce a zlepšením inzulínové senzitivity vlivem metforminu. Jsou připraveny fixní preparáty metformin/dapagliflozin, metformin/empagliflozin, metformin/ kanagliflozin o různém obsahu jednotlivých složek. Také duální terapie gliflozin/inhibitor DPP-4 působí komplexně. Snižuje se renální reabsorpce a inhibitor DPP-4 blokuje enzym dipeptidylpeptidázu 4, což vede ke zvýšení endogenně produkovaného GLP-1, snížení glykémie, zvýšení sekrece inzulínu, snížení sekrece glukagonu a zpomalení vyprazdňování žaludku. Ve studii(3) kombinace empagliflozin 25 mg s 5 mg linagliptinu statisticky signifikantně snižovala HbA1c o 1,08 % (p < 0,001) oproti linagliptinu samotnému a empagliflozin 10 mg s linagliptinem 5 mg snížil signifikantně HbA1c o 1,24 % (p < 0,001) oproti linagliptinu 5 mg. V další studii(4) podávání dapagliflozinu 10 mg se saxagliptinem 5 mg signifikantně snižovalo HbA1c o 1,47 % (p < 0,001) oproti kombinaci saxagliptin/ metformin a oproti medikaci dapagliflozin/metformin (p = 0,0166).
Kazuistika pacientky s diabetem 2. typu dokumentuje potřebu najít individuální optimální kombinaci perorálních antidiabetik. Pacientka, 54 let, se léčí s diabetem 2. typu od roku 1998. Pět let měla jen diabetickou dietu a pak v letech 2004–2008 byla léčena metforminem. V roce 2008 byl pro neuspokojivé hodnoty glykémií přidán gliclazid. V roce 2010, tedy prakticky po dvou letech, pacientka přichází s tím, že má opakované hypoglykémie, které ji nutí zvyšovat dávky jídla a navíc si stěžovala na opakované průjmy po metforminu. Snížení dávky perorálních antidiabetik nevedlo ke zlepšení udávaných problémů a navíc se zhoršila kontrola diabetu. Změna terapie na kombinaci pioglitazon a sitagliptin vedla ke zlepšení glykémie nalačno a poklesu HbA1c na 41 mmol/mol. V roce 2015 pacientka začala poukazovat na přírůstky hmotnosti a otoky dolních končetin. HbA1c byl 53 mmol/mol. Po změně pioglitazonu na dapagliflozin k sitagliptinu potíže ustoupily, snížila se hmotnost, diabetes je uspokojivě kompenzován, glykémii má nalačno 6,8 mmol/l a HbA1c 53 mmol/mol.
Nové řady perorálních antidiabetik mají již první studie kardiovaskulární bezpečnosti. Na 75. výročním kongresu Americké diabetologické společnosti v Bostonu v červnu letošního roku byly publikovány výsledky studie TECOS(5) s DPP-4 inhibitorem sitagliptinem. Sitagliptin ve studii po přidání do terapie u diabetiků 2. typu měl negativní vliv na výskyt kardiovaskulárních úmrtí, infarktů myokardu, cévních mozkových příhod a hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris, rovněž se nezvýšil počet hospitalizací pro srdeční selhání. Při terapii sitagliptinem se nezvýšila ani celková mortalita, ani mortalita kardiovaskulární oproti placebové skupině.

Kombinace perorálních antidiabetik s bazálním inzulínem

Přidání bazálního inzulínu k terapii perorálními antidiabetiky patří k nejjednoduššímu způsobu nastavení inzulinoterapie. Titrace bazálního inzulínového analoga k dosažení požadované glykémie nalačno byla ověřena celou řadou studií treat-to target.(6) Ve studii Treating-to-Target in Type 2 diabetes (4-T) se prokázalo, že terapie bazálním inzulínem (1krát nebo 2krát denně detemir) měla výrazný přínos ve srovnání s terapií třikrát denně prandiálním inzulínem aspart a/nebo premixem s analogem dvakrát denně. Během tří roků studie větší počet pacientů randomizovaných do skupiny s bazálním nebo prandiálním inzulínem dosáhl hodnoty HbA1c ? 7,0 % a léčba bazálním inzulínem byla spojena se signifikantně nižším výskytem hypoglykémií a menšími přírůstky hmotnosti. Včasná inzulínová léčba zachraňuje a šetří funkci beta-buněk a zlepšuje endoteliální dysfunkci. Ve studii ORIGIN(7) terapie bazálním analogem glargin u pacientů s prediabetem nebo nově diagnostikovým diabetem 2. typu během 6,2 roku měla negativní vliv na výskyt kardiovaskulárních komplikací v rizikové populaci. V následném 2,5letém sledování ve studii ORIGINALE se při terapii glarginem prokázal neutrální vliv na kardiovaskulární a mikrovaskulární výstupy. Nové typy ultradlouze působích bazálních analog snižují riziko hypoglykemických příhod, především nočních. Patří k nim inzulín degludec a glargin U-300. Glargin U-300 byl zkoušen v programu studií EDITION. Studie EDITION 1 zahrnovala pacienty špatně kontrolované režimem bazál/bolus s glarginem G-100, EDITION 2 kombinace bazálního inzulínu s PAD a EDITION 3 diabetiky 2. typu jen na PAD. Metaanalýza těchto studií(8) zahrnula 1247 pacientů s novým inzulínem glarginem U-300 oproti 1249 pacientům s glarginem G-100. Průměrný pokles glykovaného hemoglobinu byl v obou skupinách srovnatelný o 1,02 %. Počet potvrzených hypoglykémií ? 3,9 mmol/l kdykoliv i v noci byl nižší s G-300 než s G-100. Vyskytl se velmi nízký počet těžkých hypoglykémií. Terapie s inzulínem G-300 zaznamenala menší hmotnostní přírůstky (p = 0,039). Také inzulín degludek má nižší riziko nočních hypoglykémií oproti glarginu G-100, jak bylo ověřeno v programu studií BEGIN.(9) Kazuistika 64letého diabetika 2. typu ukazuje efekt pozdě přicházející compliance pacienta na stabilizaci již přítomných pozdních komplikací. Pacient se léčí s diabetem od roku 1994. Po počáteční terapii dietou medikoval dlouhodobě gliklazid ve stoupající dávce. Laboratorně měl vysoké hodnoty jaterních testů, GMT 8,0, opakovaně mu byla zdůrazňována nutnost abstinence alkoholu. Glykémie nalačno se pohybovaly kolem 10 mmol/l a v roce 2003 se změnil druh sulfonylurey na glimepirid. V roce 2010 se již projevily pozdní komplikace diabetu, multifaktoriální distální senzomotorická polyneuropatie a makroangiopatie končetin. Vzhledem k hodnotě HbA1c 6,6 % (IFCC) po další edukaci pacienta byla zahájena terapie bazálním inzulínovým analogem v kombinaci s glimepiridem. Dávka glimepiridu dosáhla až 6 mg a glarginu 17 IU. V roce 2014 zjištěna pozitivní mikroalbuminurie při incidentní diabetické nefropatii. Až tato komplikace a obavy z dialýzy vedly pacienta k zahájení abstinence.

V roce 2015 má HbA1c 42 mmol/ /mol při dávce 6 IU glarginu a 1,5 mg glimepiridu za den. K další progresi komplikací v současné době nedošlo. Závažné hypoglykemické příhody neměl, zvládl selfmonitoring.

Kombinace bazální inzulín/GLP1-RA místo intenzifikovaného inzulínového režimu u diabetiků 2. typu

Algoritmus pro léčbu diabetu 2. typu končil intenzifikovaným inzulínovým režimem bazál/bolus. V současném doporučení se uvádí možnost kombinace bazálního inzulínu s GLP-1 receptorovým agonistou GLP-1 RA, ovlivňující glukózový metabolismus, zpomalující vyprazdňování žaludku a snižující chuť k jídlu. Podle délky účinku mají některé větší účinky na glykémii postprandiální (lixisenatid) a některé více na glykémii nalačno (liraglutid). K dispozici jsou i depotní formy s aplikací 1krát týdně (exenatid). Studie Get Goal Duo-2(10) sledovala diabetiky 2. typu se špatnou kompenzací na 1–3 PAD v kombinaci s bazálním inzulínem. Pacienti byli následně randomizováni do tří skupin: lixisenatid 20 µg, inzulín glulisin 1krát denně, inzulín glulisin 3krát denně. Tato terapie byla přidána k inzulínu glargin ± metformin, pokud po 12 týdnech byl HbA1c 7–9 % (DCCT). Terapie lixisenatidem byla non-inferiorní k terapii glulisinem, 1krát i 3krát denně podle změny HbA1c, a superiorní, pokud se týká poklesu hmotnosti oproti glulisinu 3krát denně s glarginem v bazále ± metformin. Kombinace bazálního inzulínu + lixisenatidu dosáhla požadovaných cílů kompenzace bez hypoglykémií a bez negativního vlivu na hmotnost ve srovnání s inzulínovým režimem bazál/bolus nebo bazál plus. Přínosy kombinace bazální inzulin/ GLP1-RA vedly k vývoji fixních preparátů liraglutid/degludec a lixisenatid/ glargin. Ve studii DUAL V(11) byla fixní kombinace degludec/liraglutid porovnávána s inzulínem glargin. Do studie byli zařazeni pacienti neuspokojivě kontrolovaní glarginem v dávce 20–50 IU. Po 26 týdnech léčby došlo u fixní kombinace k poklesu HbA1c o 1,8 % oproti 1,1 % s glarginem a k významnému poklesu hmotnosti z 88,3 kg na 86,9 kg, zatímco s inzulínem se hmotnost zvýšila z 87,3 kg na 89,1 kg. Navíc fixní kombinace vykázala o 57 % nižší počet hypoglykémií a tři čtvrtiny pacientů dosáhly HbA1c ? 7 % oproti polovině pacientů jen s inzulínem. HbA1c ? 7 % bez hypoglykémií mělo 39 % pacientů s fixní kombinací oproti 12 % s glarginem (p < 0,001). Konečná dávka fixní kombinace byla 41 U oproti 66 IU v glarginové skupině.
Nově publikovaná studie kardiovaskulární bezpečnosti ELIXA(12) prokázala neutrální efekt terapie GLP-1 RA lixisenatidem (20 µg/den) na kardiovaskulární výstupy po dobu dvou let u diabetiků 2. typu. Terapie lixisenatidem dále nezvyšovala oproti kontrolní skupině mikroalbuminurii, snižovala hmotnost a krevní tlak (< 1 mmHg), nezvyšovala riziko těžkých hypoglykémií a neměla závažné vedlejší účinky včetně výskytu pankreatitidy, redukce hodnoty HbA1c byla v obou sledovaných větvích podobná. Lixisenatid je rovněž již připraven ve fixní kombinaci s inzulínem glargin a testován ve studiích fáze III LixiLan-O a LixiLan-L. První studie zjistila superioritu fixní kombinace pro redukci HbA1c se srovnáním jen s glarginem 100 IU/ml nebo jen s lixisenatidem u 1170 diabetiků

2. typu špatně kontrolovaných metforminem nebo metforminem s dalším perorálním antidiabetikem.(13) Druhá studie zjišťuje účinnost fixní kombinace u diabetiků neuspokojivě kompenzovaných bazálním inzulínem s nebo bez perorálních antidiabetik.
V kazuistice byl diabetes mellitus nově diagnostikován (HbA1c 98 mmol/mol) u 57letého obézního (BMI 34,3) pacienta po infarktu myokardu řešeném intervenčně s plánem další rekoronarografie. Pacient byl za hospitalizace nastaven na intenzifikovaný inzulínový režim bazál/bolus kombinující bazální analogum s krátkodobým a s metforminem. Měl poměrně vysokou spotřebu inzulínu v bazále 48 IU a v bolusech 46 IU, glykemický profil 8,6–8,1–6,4–8,9 mmol/l. Po rekoronarografii se vzhledem k obezitě změnil intenzifikovaný inzulínový režim na kombinaci bazálního inzulínu v dávce jen 26 IU + metforminu 2000 mg + liraglutidu 1,2 mg. Kontrolní profil 6,1–6,8–6,8– 55 mmol/l, HbA1c 49 mmol/mol, BMI 32,3. Během roku se dávka inzulínu postupně snižuje až na současných 8 IU v bazále a pacient dále redukuje hmotnost. Nemá žádné hypoglykemické příhody.

Závěr

Současná doporučení pro léčbu diabetu 2. typu umožňují zcela individuální výběr antidiabetické terapie dle potřeby pacienta i přítomnosti dalších onemocnění. Předpokladem je dobrá znalost funkce, rizik i přínosů jednotlivých antidiabetik. Trend představuje kombinace jednotlivých preparátů, které pokrývají celou patofyziologickou poruchu onemocnění. Nová antidiabetika mají již studie kardiovaskulární bezpečnosti a profil nízkého rizika hypoglykemických příhod (Obr.) i přírůstků hmotnosti. Fixní kombinace podstatně zjednodušují medikaci a zlepšují compliance pacientů. Iniciálně je možné zahájit přímo duální terapii, pokud je hodnota HbA1c ? 75 mmol/mol, zvyšuje se pravděpodobnost dříve dosáhnout cílů kompenzace a snižuje riziko vývoje pozdních komplikací. Další antidiabetika zaznamenávají rychlý vývoj a škála postupů se bude dále rozšiřovat, rezervy zůstávají v preventivních postupech, které by vývoji onemocnění spolehlivě zabránily.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem nemá střet zájmů.

Literatura

1. UK Prospective diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352, p. 837–835.
2. The Look Ahead Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2013, 369, p. 145–154.
3. DeFRONZO, RA., LEWIN, A., PATEL S., et al. Combination of empagliflozin and linagliptin as secondline therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes Care, 2015, 38, p. 394–402.
4. ROSENSTOCK, J., HANSEN, L., ZEE, P., et al. Dual Add-on Therapy in Type 2 Diabetes Poorly Controlled With Metformin Monotherapy: A Randomized Double-Blind Trial of Saxagliptin Plus Dapagliflozin Addition Versus Single Addition of Saxagliptin or Dapagliflozin to Metformin. Diabetes Care, 2015, 38, p. 376–383.
5. GREEN, JB., BETHEL, A., ARMSTRONG, PW., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2015, 373, p. 232–242. 6. HOLMAN, RR., FARMER, AJ., DAVIES, MJ., et al. Three-year efficacy of complex insupin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2009, 361, p. 1736–1747. 7. THE Origin Trial Investigators GERSTEIN, HC., BOSCH, J., DAGENAIS, GR., et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med, 2012, 367, p. 319–328.
8. RITZEL, E., ROUSSEL, R., BOLLI, GB., et al. Patient-level-meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 I/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2015, 17, p. 859–867.
9. RATNER, RE., GOUGH, S., MATHIEU C., et al. Prospectively planned meta-analysis comparing hypoglycemia rates of insulin degludec with those of insulin glargin. Diabetes, 2012, 61(Suppl 1), A101.
10. ROSENSTOCK, J., HANEFELD, M., GENTILE, S., et al. Advancing basal insulin glargin with prandial lixisenatide QD vs insulin glulisine QD or TID in T2DM: the GetGoal-Duo2 evidence-based trial (NCT01768559). Presented at American Diabetes Association (ADA) 75th Scientific Sessions; June 5–9, 2015; Boston, poster 107-LB. http://app.core-apps.com/tristar_ada15/ abstract/1678f29f2a56ce35baedcc25f3931697 11. BUSE, JB., et al. Insulin degludec/liraglutide (IDegLira) is superior to insulin glargine (IG) in A1c reduction, risk of hypoglycemia, and weight change: DUAL V study. Presented at American Diabetes Association (ADA) 75th Scientific Sessions; June 5–9, 2015; Boston, abstract 166-OR. http://app.core-apps.com/tristar_ ada15/abstract/160858d53930b598d64b10f393cf271c 12. BENTLEY-LEWIS, R., AGUILAR, D., RIDDLE, MC., et al. Rationale, designe, and baseline characteristics in evaluation of lixisenatide in acute coronary syndrome, a long-term cardiovascular end point trial of lixisenatide versus placebo. Am Heart J, 2015, 0, p. 1–8e7.
13. SANOFI. Sanofi announces that first LixiLan phase III study met primary endpoint. http://www.news.sanofi. us/2015-07-29-Sanofi-Announces-that-First-LixiLan-Phase-III-Study-Met-Primary-Endpoint 14. ROSENSTOCK, J., ZHANG, Q., GERRITIS, Ch., et al. Is hypoglycemia a modifiable patient risk in type 2 diabetes: a pooled analysis of insulin glargine U300 (GLA-300) vs. U100 (GLA-100) trials. Presented at American Diabetes Association (ADA) 75th Scientific Sessions; June 5-9, 2015; Boston, abstract 423-P, http: app.core-apps.com/tristar_ada15/abstract/160858d53930b598d64b10f3935167c5

e-mail: adamikova@bnzlin.cz

O autorovi| MUDr. Alena Adamíková, Ph. D.

Obr. Pokles symptomatických hypoglykémií během 12 měsíců při glarginu U-300 oproti glarginu U-100 (4,4 vs. 5,2 příhody/pacienta/rok, RR 0,84, 95% CI: 0,76–0,92, p < 0,001). Podle(14)

Ohodnoťte tento článek!