Současná pozice inzulínových senzitizérů (metformin, pioglitazon) v léčbě diabetu

SOUHRN

Nový algoritmus EASD a ADA 2015 nadále výrazně využívá léky zvyšující přímo citlivost na inzulín – metformin a pioglitazon. Metformin je dnes považován za jediný lék u pacientů s prediabetem a je lékem první volby u diabetiků 2. typu. I pioglitazon může být dnes nasazován ihned v druhém kroku léčby a využíván i v kroku třetím. Inzulínové senzitizéry jsou tak důležitou součástí léčby diabetu. Kromě antidiabetického efektu jsou významné i další účinky metforminu, např. snížení výskytu nádorů. Podobně má další efekty i pioglitazon, např. na inzulínovou sekreci. I některá nová antidiabetika (gliptiny a glifloziny) nepřímo zvyšují citlivost na inzulín. Protože diabetici žijí ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku, je významné pozitivní kardiovaskulární efekty metforminu i pioglitazonu stále připomínat.

KLÍČOVÁ SLOVA

metformin • pioglitazon • kardiovaskulární efekty • snížení nádorového rizika

SUMMARY

Svacina, S. The current position of insulin sensitisers (metformin, pioglitazone) in diabetes treatment The new EASD and ADA 2015 algorithm continues to significantly utilise drugs directly increasing the patient’s sensitivity to insulin – metformin and pioglitazone. Metformin is currently considered to be the only available drug for patients with prediabetes and it is the first choice treatment in patients with type 2 diabetes. Pioglitazone can be administered in the second step of the treatment and it can be used in step 3 as well. Insulin sensitisers are thus a significant part of diabetes therapy. Apart from an important antidiabetic effect, other effects of metformin are significant as well, for example lower occurrence of tumours. Pioglitazone has other effects as well, for example it affects insulin secretion. Some new antidiabetics (gliptins and gliflozins) indirectly increase insulin sensitivity. Because diabetics live with a permanently increased cardiovascular risk, positive cardiovascular effects of metformin and pioglitazone are worth stressing.

KEY WORDS

metformin • pioglitazone • cardiovascular effects • lower risk of tumours

Léčbu antidiabetiky indikujeme dnes u každého diabetika 2. typu, tudíž by dnes neměl existovat diabetik léčený jen dietou. Metformin dokonce indikujeme již u pacientů s prediabetem, pokud jsou přítomny další významné rizikové faktory aterosklerózy.(1) Konkrétní volbu antidiabetik provádíme podle mezinárodního konsenzu. Antidiabetika jsme dříve dělili na inzulínová sekretagoga (látky zvyšující sekreci inzulínu) a látky zvyšující citlivost na inzulín (inzulínové senzitizéry). Dnes víme, že diabetes podle de Fronzova principu oktetu provází až osm poruch,(2) a snažíme se tedy léčit poruch více, nejen dvě zmíněné. Přesto využití inzulínových senzitizérů zůstává velmi významnou součástí léčby.

NOVÝ KONSENZUS LÉČBY DIABETU

V lednu 2015 byl zveřejněn nový doporučený postup Americké diabetologické asociace (American Diabetes Association, ADA) a Evropské společnosti pro studium diabetu (European Association for the Study of Diabetes, EASD) pro léčbu diabetu 2. typu a postupně byl publikován v nejvýznamnějších diabetologických časopisech (Obr. 1).(3) Lékem první volby zůstává metformin, který by měl být podáván všem pacientům, pokud není kontraindikován a pokud ho pacient snáší. Metformin je dále podáván, pokud je to možné, i ve všech dalších krocích léčby. Druhý významný inzulínový senzitizér, pioglitazon, může být podáván v druhém i v dalších krocích, a to dokonce společně. Toto na první pohled nelogické podávání se opírá o úspěšné klinické studie a logicky je zdůvodněno jednak rozdílným mechanismem účinku a také tím, že k inzulín senzitizujícímu efektu mají obě látky řadu efektů navíc (viz níže).
U mnoha dalších látek je inzulín senzitizující účinek prokazatelný sekundárně, je dán především zlepšením kompenzace cukrovky, ale i dalšími mechanismy. Inzulín senzitizující efekt je tak prokázán u glutinů, gliflozinů i GLP-1 analog.(4, 5) Látky s přímým inzulín senzitizujícím účinkem (metformin a pioglitazon) jsme ve schématu označili tučně. Ty, které mají tento efekt nepřímý (gliptiny, gliflozony a GLP-1 analoga), kurzívou (Obr. 1).

METFORMIN

Metformin je dnes lékem volby u diabetu 2. typu. Jde o jediného v současnosti používaného zástupce skupiny biguanidů. Za hlavní účinek je považována inhibice výdeje glukózy z jater. Metformin inaktivuje komplex tzv. mammalian target of rapamycin (mTOR). Tento komplex je u diabetiků 2. typu a starších pacientů nadměrně aktivován a fyziologicky jsou jeho aktivace a inaktivice řízeny jinými mechanismy. Metformin tyto kroky obchází a působí přímo.(6) Metforminem je takto suprimována tvorba glukózy v játrech a zvyšována periferní citlivost tkání na inzulín. Tento efekt se pravděpodobně podílí i na dalších efektech metforminu (podrobně(7, 8)). Podporuje transport glukózy do svalů, čímž se zvyšuje utilizace glukózy až o 40 %. Snižuje oxidaci volných mastných kyselin až o 30 %, snižuje inzulínovou rezistenci a nepřímo zlepšuje funkci betabuněk. Metformin na rozdíl od starších již nepoužívaných biguanidů nemění významně koncentraci laktátu v krvi po lačnění, zvyšuje jeho oxidaci a zrychluje přeměnu laktátu na glukózu. Postupně se v klinické praxi ukázalo, že při léčbě metforminem není potřebné kontrolovat hladinu laktátu v krvi. Metformin je inzulín šetřící látka (snižuje inzulinémii) a snižuje inzulínovou rezistenci. Metformin má i pozitivní kardiovaskulární efekty – snížený výskyt kardiovaskulárních příhod i příznivá mortalitní data. Velmi významné jsou onkologické efekty metforminu, snižuje výskyt nádorů u diabetika až o 40 % a také kompenzuje mírně zvýšené nádorové riziko léčby inzulínem a deriváty sulfonylurey, pokud je využit v kombinaci. K nověji popsaným efektům metforminu patří změna střevní flóry, která se mění směrem k baktériím zvyšujícím citlivost na inzulín.(9) Biologická dosažitelnost tablety metforminu o síle 500 mg, který je požit nalačno, je 50–60 %. Doba potřebná pro dosažení maximální koncentrace v plazmě je 0,9–2,6 hodiny pro okamžitě se uvolňující formu a 4–8 hodin pro XR formu s pozvolným uvolňováním látky. Metformin se vylučuje ledvinami. Jejich dostatečná funkce je zcela nezbytná, aby nedošlo k rozvoji laktátové acidózy, která je nejzávažnějším, ale současně nejméně častým vedlejším účinkem léčby metforminem.
Z metaanalýzy klinických studií s metforminem oproti placebu vyplývá, že metformin v monoterapii snížil HbA1c podobně jako sulfonylurea o 1,3 % a u diabetiků s vyšším HbA1c na začátku až o 2 %. Výrazný účinek na glykémii má rovněž v kombinaci s ostatními antidiabetiky, sulfonylureou, thiazolidindiony, inzulínem a rovněž s léky ovlivňujícími inkretinový systém Jeho účinek na hmotnost byl hodnocen v mnoha klinických studiích u různých skupin pacientů a výsledky nejsou jednotné. Velká analýza klinických studií s metforminem, sledujících vliv na hmotnost u různých skupin pacientů, zahrnula za posledních padesát let stovky klinických studií. Přibližně v polovině studií s obézními diabetiky i nediabetiky došlo k signifikantnímu poklesu hmotnosti.
Ve významné rozsáhlé studii UKPDS s diabetiky 2. typu metformin u malé skupiny obézních diabetiků snížil riziko infarktu myokardu o 39 %, všech makrovaskulárních komplikací o 30 % a celkovou mortalitu o 36 %. Zhodnocení kardiovaskulární mortality u 12 272 diabetiků nově zahajujících léčbu sulfonylureou nebo metforminem potvrdilo příznivý kardiovaskulární efekt metforminu, relativní riziko pro celkovou mortalitu se snížilo na 0,60 pro metformin a 0,66 pro kombinovanou terapii.
Metformin může být využit i v ovlivnění dalších stavů spojených s inzulínovou rezistencí, jako jsou syndrom polycystických ovarií nebo steatóza jater. Ve Spojených státech je používán i u žen v graviditě a některé práce ukazují, že snižuje výskyt gestačního diabetu bez nežádoucích účinků na průběh těhotenství.
Po aféře s vedlejšími kardiovaskulárními efekty rosiglitazonu jsou citlivě sledovány kardiovaskulární efekty všech antidiabetik. Efekt na snížení progrese aterosklerózy karotid byl prokázán dokonce i u nediabetiků, nemůže tedy jít o efekt vázaný na antidiabetický účinek. Ve dvouleté studii (s podáním 500– 850 mg/den) metformin snížil progresi intimomediální šířky karotid. Tento efekt nesouvisel se změnou kardiovaskulárních rizikových faktorů ani s poklesem glykémie. Podle experimentů na zvířatech se zdá, že metformin přímo inhibuje glykaci kolagenu a snižuje tak výskyt tzv. diabetické kardiomyopatie, která se projevuje především chronickým srdečním selháním. Metformin byl u nás i v dalších zemích kontraindikován u chronického srdečního selhání a dalších stavů s rizikem hypoxie. Dnes však existuje mnoho studií, které ukazují, že podání metforminu u těchto pacientů je velmi výhodné. Řada studií (podrobně v(10)) ukazuje, že mortalita na chronické srdeční selhání je za léčby metforminem až o 50 % nižší než při léčbě sulfonylureou a výrazně klesá i počet opakovaných hospitalizací. Metformin velmi významně snižuje výskyt nádorů, a to nejen samostatně, ale i v kombinaci, kde často koriguje zvýšení nádorového rizika např. při léčbě inzulínem.
Je až nápadné, že metformin má tolik pozitivních efektů na řadu orgánových systémů. Část pacientů metformin nesnáší pro trávicí obtíže. Negativ je skutečně velmi málo. Patří k nim např. snížení absorpce vitamínu B12, ta je však velmi snadno korigovatelná.

THIAZOLIDINDIONY – PIOGLITAZON

Inzulínové senzitizéry jsou dnes téměř synonymem pro thiazolidindiony – rosiglitazon a pioglitazon. Prvním thiazolidindionem, který byl uveden na trh v USA, byl v roce 1997 troglitazon. Nedlouho po uvedení na trh v Evropě byl však tento lék vzhledem k významnému výskytu nežádoucích hepatálních účinků z trhu stažen. Po dlouhém a bezpečnost konstatujícím výzkumu byly od roku 1999 uvedeny na trh dva další thiazolidindiony: rosiglitazon a pioglitazon. Oba tyto preparáty jsou používány přes 10 let. V roce 2010 byl rosiglitazon stažen z trhu – po několik let byly diskutovány jeho negativní kardiovaskulární účinky. Pioglitazon tak ze skupiny thioazolidindionů zůstává jediným, významným a bezpečným lékem.(11) Ve studiích vedlo podávání pioglitazonu, respektive rosiglitazonu, u diabetiků 2. typu ke snížení glykémie o 1,5– 2,0 mmol/l a glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1–1,5 %. U pacientů došlo rovněž ve všech studiích, kde byl tento parametr sledován, ke snížení sérových koncentrací volných mastných kyselin. Dosavadní výsledky zatím nenasvědčují tomu, že by thiazolidindiony byly v monoterapii výrazně účinnější než metformin. V současné době je k dispozici pouze jeden thiazolidindionový preparát – pioglitazon (tbl. 15 mg a 30 mg) a jeho kombinace s metforminem, kombinace s alogliptinem se chystá.
U pioglitazinu bylo nedávno popsáno možné riziko vyššího výskytu karcinomu močového měchýře (Tab.). Toto riziko je vázáno na vysoké kumulativní dávky při delším podání. Obecně platí, že pioglitazon riziko vzniku jiných nádorů snižuje.
I u pacientů dobře reagujících na podávání thiazolidindionů nelze účinky léčby očekávat dříve než za 6–8 týdnů léčby. Tato prodleva je dána především mechanismem účinku thiazolidindionů, kdy jejich plný účinek v tukové tkáni vyžaduje určitý minimální časový interval. Z hlediska dalších nežádoucích účinků je nutno pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost a pokusit se intenzívnější edukací zabránit jejímu zvyšování. Vzhledem ke známé tendenci k retenci tekutin je pacienty zapotřebí sledovat z hlediska příznaků srdečního selhání (dušnost, otoky dolních končetin atd.). V případě signifikantního zhoršení srdeční funkce je nutno léčbu thiazolidindionem ukončit.
Překvapivým zjištěním studie ADOPT byl vyšší výskyt fraktur dlouhých kostí ve skupině léčené rosiglitazonem. Fraktury se vyskytovaly pouze u žen. Nebyl zvýšen výskyt klasických osteoporotických fraktur (obratle a krček femuru). Mechanismus vzniku fraktur zůstává nejasný. V databázích ze studií s pioglitazonem bylo zjištěno, že podobný výskyt fraktur je také po použití pioglitazonu.
Pioglitazon významně snižuje triglyceridy i volné mastné kyseliny, zvyšuje HDL-cholesterol a podle většiny studií neovlivňuje LDL-cholesterol (troglitazon i rosiglitazon LDL-cholesterol obvykle mírně zvyšovaly). Ve studii PROACTIVE byly jako sekundární složený endpoint prokázány výrazné pozitivní účinky pioglitazonu na výskyt kardiovaskulárních příhod (Obr. 2) (podrobně v(10, 11)). Tento efekt je srovnatelný s tolik citovaným a v roce 2015 publikovaným efektem gliflozinů na snížení kardiovaskulárního rizika. V tuto chvíli tedy máme k dispozici tři antidiabetika s prokázaným pozitivním kardiovaskulárním efektem – metformin, pioglitazon a empagliflozin.

ZÁVĚR

Léčba inzulínovými senzitizéry je významná prakticky u každého diabetika 2. typu. Metformin je antidiabetikem první volby a pokud je to možné, provází tato léčba diabetika trvale. Obecně platí, že největší efekt přinese léčba inzulínovým senzitizérem u diabetiků hyperglykemických na lačno, a tak přidání pioglitazonu (což je jedna ze šesti možností léčby) je na místě především tam, kde hyperglykémie na lačno přetrvává. Přednost pioglitazonu před metforminem je možno dát za tří situací: 1. u pacientů, kde je metformin kontraindikován; 2. u pacientů, kteří metformin nesnáší; 3. v renální insuficienci je možno pioglitazon podávat až do filtrace 0,25 ml/s, zatímco metformin jen do 1,0 ml/s. Pod tuto hranici léčbu nezahajujeme a do filtrace 0,5 je možno podávat sníženou dávku. Podání pioglitazinu v renální insuficienci je tak často výhodnější a možné i v pokročilých fázích onemocnění.
Přes rozsáhlé využití tří nových skupin antidiabetik – gliptinů, gliflozinů a GLP-1 analog – si tzv. inzulínové senzitizéry ponechávají významnou pozici v léčbě diabetu 2. typu i dnes. Nejvýznamnější výhodou těchto látek je, že nevyvolávají hypoglykémie.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce spolupracuje s fimami Merck, TEWA, Berlin Chemie, Mylan.

Literatura

1. KAREN, I., A KOL. Prediabetes. Doporučený postup pro praktické lékaře. SVL, 2013.
2. DE FRONZO, RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes, 2009, 58, p. 773–795.
3. INZUCCHI, SE., BERGENSTAL, RM., BUSE, JB., ET AL. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia, 2015, 58, p. 429–442.
4. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Inkretinová léčba diabetu. Praha : Mladá Fronta, 2010. 5. FERRANNINI, E., ET AL. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest, 2014, 124, p. 499–508.
6. SVAČINA, Š. Systémové účinky metforminu. Postgraduální Medicína, 2010, 3(Suppl.).
7. KAREN, I., SVAČINA, Š., (EDS). Diabetes mellitus v primární péči. 2. rozšířené vyd., Praha : Axonite, 2014.
8. KALENDER, A., ET AL. Metformin, independent of AMPK, inhibits mTORC1 in a rag GTPase-dependent manner. Cell Metab, 2010, 11, p. 390–401.
9. SVAČINA, Š. Mikrobiální flora trávicího traktu a diabetes. Vnitř Lék, 2015, 61, s. 361–364.
10. FISCHER, M., NCMURRAQY, J. Diabetic cardiology. Hoboken: Wiley, 2010.
11. ŠMAHELOVÁ, A. Pioglitazon – využití v léčbě diabetika 2. typu. Kapitoly z kardiologie, 2013, 4, s. 122–125.

e-mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz

O autorovi| Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu

Zdravá strava, kontrola hmotnosti, zvýšená fyzická aktivita
Obr. 1 Algoritmus volby antidiabetika v doporučeném postupu 2015(3)
Tab. Výskyt karcinomu močového měchýře při léčbě pioglitazonem a inzulínem podle Vallarina
Podle Abstract book 72th Scientific Sessions ADA, Philadelphia, PA, 2012. Diabetes, 2012, 61(Suppl. 1).
Obr. 2 Studie Proactive – hlavní sekundární cílový ukazatel: čas do úmrtí, nefatálního IM a CMP DORMANDY et al. Lancet, 2005, 366, p. 1279–1289

Ohodnoťte tento článek!