Současné možnosti ovlivnění progrese diabetické nefropatie

Diabetická nefropatie je ve vyspělých zemích nejčastější příčinou terminálního selhání ledvin. Albuminurie předchází u diabetiků vývoj manifestní diabetické nefropatie a je u nich také nejdůležitějším prediktorem kardiovaskulární mortality/ morbidity.

Souhrn

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotenzinu snižují albuminurii a zpomalují (ale nikoli zastavují) progresi chronické renální insuficience. U většiny pacientů dochází přes tuto léčbu k vývoji terminálního selhání ledvin, pokud do té doby nezemřou na kardiovaskulární onemocnění. Kombinace obou léků pravděpodobně nemá větší antiproteinurický účinek než monoterapie inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu. Dalšího poklesu albuminurie (či proteinurie) lze u diabetiků dosáhnout přímým inhibitorem reninu aliskirenem nebo antagonisty endotelinu.

Summary

Tesař, V. Current options of influencing diabetic nephropathy progression

Diabetic nephropathy is the most common cause of terminal renal failure in developed countries. Albuminuria precedes the development of manifest diabetic nephropathy in diabetic patients and is also the most important predictor of cardiovascular mortality/morbidity for these patients. Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin antagonists reduce albuminuria and slow (but not stop) the progression of chronic renal insufficiency. In most patients terminal renal failure is developing, in spite of treatment, in case they do not die earlier on a cardiovascular disease. A combination of both drugs is unlikely to have a greater antiproteinuric effect than monotherapy with angiotensin converting enzyme inhibitor. We can achieve further decrease of albuminuria (or proteinuria) in diabetic patients by administering the direct renin inhibitor aliskiren or endothelin antagonists.

Albuminurie a kardiovaskulární a renální riziko pacientů s diabetickou nefropatií

Diabetická nefropatie je dnes v západní a střední Evropě (včetně České republiky) i v USA nejčastější příčinou chronického selhání ledvin. Diabetici (převážně pacienti s diabetes mellitus 2. typu) dnes představují 30-50 % všech pacientů léčených hemodialýzou; příčinou terminálního selhání ledvin je u větší části z nich diabetická nefropatie, u menší části zřejmě hlavně ischemická nefropatie a hypertenzní nefroskleróza. Dialyzovaní diabetici mají ve srovnání s nediabetiky v dialyzačním programu výrazně horší přežití (pětileté přežití 65 % vs. 30 %) a nižší kvalitu života.

Časná fáze diabetické nefropatie je i u diabetiků 2. typu charakterizována mikroalbuminurií, s progresí onemocnění dochází k vývoji manifestní proteinurie a poté i k postupné progresi chronické renální insuficience. Na rozdíl od diabetu 1. typu mohou mít diabetici 2. typu mikroalbuminurii či proteinurii již v době diagnózy diabetu. Pacienti s diabetem 2. typu mají výrazně zvýšené kardiovaskulární riziko, které dále stoupá s progresí nefropatie. Většina pacientů s diabetickou nefropatií se proto chronického selhání ledvin vyžadujícího dialyzační léčbu nedožije.

Renální i kardiovaskulární prognózu pacientů s diabetickou nefropatií výrazně ovlivňuje kontrola (zejména systolického) krevního tlaku. Pacienti se vstupním systolickým krevním tlakem v rozmezí 140-159 mmHg mají ve srovnání s pacienty se vstupním systolickým krevním tlakem nižším než 130 mmHg o 38 % (p < 0,05) vyšší riziko vývoje terminálního selhání ledvin nebo smrti (studie RENAAL).(1) Optimální kardiovaskulární prognózu mají diabetici 2. typu s nefropatií, u kterých se podařilo dosáhnout krevního tlaku 120/85 mmHg.(2) Dosáhnout takovéto cílové hodnoty krevního tlaku je ale u diabetiků s nefropatií extrémně obtížné.

Nejdůležitějším prediktorem rizika vývoje terminálního selhání ledvin je ale u diabetiků pokles albuminurie a zejména terapií dosažená albuminurie. U diabetiků s nefropatií mají pacienti s nefrotickou proteinurií 5krát vyšší riziko vývoje terminálního selhání ledvin než pacienti s proteinurií nižší než 1 g/g vyloučeného kreatininu (zhruba odpovídá 1 g/24 hodin – studie RENAAL).(3) Albuminurie také dramaticky zvyšuje kardiovaskulární mortalitu u diabetiků 2. typu s hypertrofií levé komory (studie LIFE).(4) Je tedy zřejmé, že ovlivnění albuminurie má pro prognózu pacientů s diabetickou nefropatií zásadní význam.

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté angiotenzinu v léčbě diabetické nefropatie

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a antagonisté angiotenzinu mají ve srovnání s jinými antihypertenzívy i při srovnatelné kontrole krevního tlaku výraznější renoprotektivní účinek, zřejmě nejen v důsledku svých účinků hemodynamických (snižují tlak v glomerulech více než systémový krevní tlak), ale také vzhledem ke svým účinkům nehemodynamickým (ovlivnění oxidačního stresu, infiltrace ledvin monocyty a renální fibrózy).

Několik velkých studií, které byly publikovány v posledních 10 letech, ukázalo přesvědčivě, že antagonisté angiotenzinu snižují riziko progrese incipientní (mikroalbuminurické) diabetické nefropatie do manifestní (proteinurické) diabetické nefropatie (studie IRMA)(5) a progrese chronické renální insuficience u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií (studie RENAAL)(6) a IDNT(7).
Dvouletá léčby antagonistou angiotenzinu irbesartanem v dávce 300 mg denně snížila ve srovnání s placebem při srovnatelné kontrole krevního tlaku u 590 hypertenzních mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu riziko vývoje manifestní (proteinurické) diabetické nefropatie z 14,9 % na 5,2 % (studie IRMA).(5)

Irbesartan v dávce 300 mg denně ve srovnání s placebem snížil při srovnatelné kontrole krevního tlaku u hypertenzních pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 33 % (studie IDNT).(7) Podobně losartan snížil ve srovnání s placebem při srovnatelné kontrole krevního tlaku u podobné skupiny hypertenzních pacientů s diabetickou nefropatií na podkladě diabetu 2. typu s proteinurií riziko zdvojnásobení sérového kreatininu o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 % (studie RENAAL).(6) Antagonisté angiotenzinu tedy významně snižují u mikroalbuminurických pacientů s diabetem 2. typu riziko vývoje manifestní diabetické nefropatie a u pacientů s manifestní diabetickou nefropatií významně (cca o 1/3) snižují riziko progrese nefropatie do terminálního selhání ledvin. Vzhledem k tomu, že většina pacientů ale přece jen (byť pomaleji) progreduje, je třeba hledat další způsoby, jak progresi diabetické nefropatie dále zpomalit nebo úplně zastavit.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin u pacientů s diabetickou nefropatií

Velké naděje byly vkládány do duální sekvenční blokády systému renin-angiotenzin aldosteron inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu, která by teoreticky mohla blokovat tento systém účinněji než monoterapie. Přesvědčivé doklady pro renoprotektivní účinek kombinace ACEI a antagonistů angiotenzinu u pacientů s diabetickou nefropatii ale chybí.

V nedávno publikované studii IMPROVE(8) nebyl prokázán větší antiproteinurický účinek kombinace ramipril a irbesartan ve srovnání s ramiprilem samotným u hypertenzních diabetiků 2. typu se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, a to přes statisticky významně nižší hodnoty systolického i diastolického krevního tlaku u pacientů léčených kombinací ramipril a irbesartan. Také v recentní analýze renálních parametrů ve studii ONTARGET(9) nebylo možno u pacientů s nízkým renálním rizikem prokázat příznivý vliv kombinace ramiprilu a telmisartanu ve srovnání s monoterapií ramiprilem nebo telmisartanem na riziko zdvojnásobení sérového kreatininu, naopak pacienti léčení kombinací měli větší pokles glomerulární filtrace než pacienti na monoterapii.

Inhibitor reninu, aliskiren, zvyšuje u diabetické nefropatie antiproteinurický účinek losartanu

Nedávno byly publikovány výsledky studie AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes),(10) která hodnotila bezpečnost a renoprotektivní potenciál přímého inhibitoru reninu (aliskirenu) u pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a proteinurií, kteří již byli léčeni maximální doporučovanou renoprotektivní dávkou losartanu (100 mg denně) a měli optimálně kontrolovanou hypertenzi. Do studie bylo zařazeno celkem 599 hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií (poměrem albumin/kreatinin v ranním vzorku moči > 300 mg/g )cca 30 mg/mmol] nebo >
200 mg/g )cca 20 mg/mmol] ve věku 18-85 let již léčených blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron). Vylučovacími kritérii byly nediabetické onemocnění ledvin, poměr albumin/kreatinin > 3500 mg/g (cca 350 mg mmol), odhadovaná glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2 (0,5 ml/s/1,73 m2), chronická infekce močových cest, kalémie > 5,1 mmol/l, těžká hypertenze a kardiovaskulární příhoda v posledním půlroce před zvažovaným zařazením do studie.

V tříměsíční otevřené fázi studie byly všechny léky inhibující systém renin-angiotenzinaldosteron (s výjimkou betablokátorů) vysazeny a pacienti byli převedeni na losartan v dávce 100 mg denně. Další antihypertenzní terapie (jakákoli s výjimkou léků blokujících systém renin-angiotenzinaldosteron) byla podávána s cílem zajistit optimální kontrolu krevního tlaku (krevní tlak < 130/80 mmHg). Poté pacienti vstoupili do vlastní studie, kde byli randomizováni k léčbě inhibitorem reninu aliskirenem v dávce 150 mg denně, která byla po 3 měsících zvýšena na 300 mg denně, nebo k placebu. Celkem byli pacienti sledováni 6 měsíců.

Pacienti randomizovaní k aliskirenu a placebu se nelišili ve vstupních demografických, klinických ani laboratorních parametrech (včetně glykovaného hemoglobinu a sérových lipidů) s výjimkou lehce vyššího věku v placebové větvi (61,8 vs. 59,8 roku, p < 0,009). Převládali muži (cca 70 %), běloši (87 %), obézní (průměrný BMI 33), s dlouhotrvajícím diabetem (v průměru 14 let). Cca 20 % pacientů mělo diabetickou neuropatii, přibližně stejný počet trpěl diabetickou retinopatií. Jen 8 % pacientů mělo ischemickou chorobu srdeční a 6 % bylo po infarktu myokardu a 3,5 % po cévní mozkové příhodě. Průměrný vstupní poměr albumin/ kreatinin byl 530 mg/g, průměrný sérový kreatinin 1,3 mg/dl (114 mikro mol/l) u mužů a 1,1 mg/dl (98 mikro mol/l) u žen, což odpovídalo průměrné kalkulované glomerulární filtraci 67 ml/min/1,73 m2. 56 % pacientů bylo léčeno statiny a 41 % aspirinem.

Na konci šestého měsíce snížila léčba aliskirenem ve srovnání s placebem poměr albumin/kreatinin o 20 % (resp. 18 % po adjustaci na malé rozdíly v krevním tlaku, p < 0,001 vs. p = 0,002). Nižší dávka aliskirenu (150 mg) vedla na konci třetího měsíce léčby k poklesu poměru albumin/ kreatinin o 11 %. Prakticky identická byla redukce albuminurie v mikro g/min (17 % po adjustaci na změny v krevním tlaku). Průměrný krevní tlak byl u pacientů léčených aliskirenem o 2/1 mmHg nižší než u pacientů léčených placebem. Více než 50% redukce albuminurie bylo dosaženo u 24,7 % pacientů léčených aliskirenem, ale jen u 12,5 % pacientů léčených placebem (p < 0,001). Odpověď na aliskiren byla srovnatelná ve všech sledovaných podskupinách pacientů (pohlaví, rasa, věk, vyšší vs. nižší než průměrná albuminurie, glomerulární filtrace, krevní tlak a glykovaný Hb). Průměrný pokles glomerulární filtrace byl u pacientů léčených aliskirenem 2,4 ml/min/1,73 m2/24 týdnů vs. 3,8 ml/min/1,73 m2/24 týdnů u pacientů na placebu (p = 0,07).

Ve výskytu nežádoucích a závažných nežádoucích účinů nebyly mezi pacienty léčenými aliskirenem a placebem statisticky významné rozdíly. Hyperkalémie se vyskytla u 5 % pacientů léčených aliskirenem a u 5,7 % pacientů léčených placebem. Inhibitor reninu aliskiren tedy snížil statisticky významně albuminurii u hypertenzních diabetiků 2. typu léčených maximální doporučovanou renoprotektivní dávkou losartanu s optimálně korigovaným krevním tlakem dalšími antihypertenzívy. U pacientů léčených aliskirenem bylo také dosaženo 50% redukce albuminurie dvakrát častěji než u pacientů na placebu. Tento účinek byl nezávislý na krevním tlaku, malý rozdíl mezi systolickým a diastolickým krevním tlakem v aliskirenové a placebové větvi nebyl statisticky významný. U pacientů léčených aliskirenem byla ve srovnání s placebovou skupinou zaznamenána tendence (na hranici statistické významnosti) k poklesu rychlosti ztráty glomerulární filtrace během šestiměsíčního sledování.

Jak bylo výše uvedeno, inhibitory ACE i antagonisté angiotenzinu sice zpomalují progresi chronického renálního onemocnění, ale přes tuto léčbu onemocnění bohužel dále (i když pomaleji) progreduje. Kombinace inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu nemá ale zřejmě (poměrně překvapivě), jak ukázala výše citovaná studie IMPROVE, ve srovnání s monoterapií u pacientů s diabetickým chronickým onemocněním ledvin větší renoprotektivní (antialbuminurický) účinek.(8) Tím cennější je prokázaný aditivní antiproteinurický účinek aliskirenu.(11) Nadějný je i naznačený efekt šestiměsíční léčby aliskirenem (z toho jen 3 měsíce v plné dávce 300 mg) na rychlost poklesu kalkulované glomerulární filtrace. Je však třeba si uvědomit, že k průkazu vlivu aliskirenu na vývoj glomerulární filtrace budou nutné další dlouhodobější (alespoň dvouleté) studie. Důležité také je, že kombinace aliskiren a losartan byla dobře tolerována a riziko hyperkalémie bylo u pacientů léčených touto kombinací nízké (5 % stejně jako v placebové větvi).

Potenciálně větší antiproteinurický účinek kombinace aliskirenu s losartanem ve srovnání s kombinací inhibitoru ACE a antagonisty angiotenzinu (např. ramiprilu a irbesartanu) může být způsoben mj. větším dilatačním efektem kombinace obsahující aliskiren na eferentní arteriolu,(12) např. v důsledku efektivnější a trvalejší blokády systému renin-angiotenzinaldosteron. Inhibitor reninu aliskiren může mít ve srovnání s inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu i další přídatné účinky. Může např. snižovat renální expresi nově objevených (pro)reninových receptorů,(13) jejichž aktivace stimuluje renální fibrózu. V modelu diabetické nefropatie u potkanů byl aliskiren více renoprotektivní než inhibitory ACE.(14) Aliskiren tak představuje po dlouhé době velkou naději na zvýšení renoprotektivního účinku, kterého v současné době dosahujeme u pacientů s chronickým onemocněním ledvin léčbou inhibitory ACE či antagonisty angiotenzinu. Další probíhající prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie ALTITUDE by měla ukázat, zda je krátkodobý antiproteinurický účinek aliskirenu provázen také jeho účinkem renoprotektivním (snížením rizika zdvojnásobení sérového kreatininu a progrese do terminálního selhání ledvin) a kardioprotektivním.

Antagonista endotelinu, avosentan, snižuje u pacientů s diabetickou nefropatií výrazně proteinurii, ale za cenu retence tekutin

V nedávno publikované studii ASCEND(15) bylo 1392 (z původně plánovaných 2364) pacientů s diabetem 2. typu a poměrem albumin/kreatinin > 35 mg/mmol kreatininu, léčených alespoň 6 měsíců inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, antagonisty angiotenzinu nebo jejich kombinací, randomizováno k léčbě antagonistou endotelinu avosentanem (v dávce 25 nebo 50 mg) nebo placebem.

Studie byla předčasně ukončena po střední době sledování jen 4 měsíce (nejdelší doba sledování ve studii byla 16 měsíců) pro zvýšený počet kardiovaskulárních příhod (20 % vs. 12 %) u pacientů léčených avosentanem ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Rozdíl byl způsoben zejména vyšším výskytem retence tekutin a srdečního selhání u pacientů léčených avosentanem. Vyšší dávka avosentanu také vedla k významnějšímu poklesu kalkulované glomerulární filtrace, obě dávky avosentanu snížily hemoglobin a u pacientů léčených avosentanem se také častěji vyskytla hypoglykémie a hypotenze.

Vzhledem ke krátké době sledování nebylo možno prokázat žádný vliv avosentanu na progresi renální insuficience a mortalitu, avosentan ale statisticky vysoce významně snížil poměr albumin/kreatinin v moči, poměr albumin/kreatinin klesl u pacientů léčených 25 mg avosentanu o 44,3 % a u pacientů léčených 50 mg avosentanu o 49,3 %, naproti tomu u pacientů na placebu jen o 9,7 %.
Avosentan tedy u pacientů s diabetem léčených inhibicí systému renin-angiotenzin dále vysoce významně (o 50 %) snížil proteinurii. Pokles proteinurie o 50 % byl ve studii RENAAL(6) spojen se snížením rizika vývoje terminálního selhání ledvin o 50 %. Avosentan ale bohužel také významně zvýšil retenci tekutin a výskyt srdečního selhání s (statisticky nevýznamným) trendem ke zvýšení mortality u pacientů léčených 50 mg avosentanu.

Endotelin má dva typy receptorů (ETA a ETB), jejich stimulace má částečně antagonistický efekt. Aktivace ETA vede k vazokonstrikci, hypertenzi a fibróze, aktivace renálních ETB receptorů má natriuretický účinek. Avosentan je jen částečně ETA selektivní, retence tekutin zřejmě souvisí s nežádoucí inhibicí ETB receptoru.

Avosentan (a další antagonisté ETA receptorů) tedy představují nadějný lék pro léčbu diabetické nefropatie, otázkou ale je, zda je šance udržet velký antiproteinurický účinek a minimalizovat negativní vliv na retenci tekutin. Kromě vyšší ETA selektivity a nižších dávek endotelinových antagonistů může být důležitá zvýšená opatrnost (vyloučení pacientů s chronickým srdečním selháním, monitorace tělesné hmotnosti a hemoglobinu, vynechání dalších léků, které mohou přispívat k retenci tekutin, jako jsou antagonisté kalcia a glitazony) a také omezení sodíku v dietě a léčba diuretiky. Zdá má léčba antagonisty endotelinu místo v léčbě diabetické a jiných nediabetických neuropatií, ukážou teprve další klinické studie.

Závěr

Albuminurie je u pacientů s diabetem prediktorem zvýšené kardiovaskulární morbidity a mortality a zvýšeného rizika vývoje terminálního selhání ledvin. Podávání antagonistů angiotenzinu (či inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu) snižuje riziko progrese diabetické nefropatie jen asi o 25-30 %. Kombinace antagonistů angiotenzinu a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu nemá větší antiproteinurický účinek než podání kteréhokoli z těchto léků v monoterapii. Další pokles albuminurie lze u pacientů léčených maximální dávkou antagonistů angiotenzinu dosáhnout přidáním přímého inhibitoru reninu aliskirenu. Albuminurii významně snižují také antagonisté endotelinu, jejich klinické použití je ale zatím limitováno vývojem retence tekutin.


O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Klinika nefrologie

e-mail: zadejte jméno e-mailového kontaktu

Ohodnoťte tento článek!