Současnost v diagnostice a léčbě karcinomu ledviny

Maligní nádory ledviny představují 1-3 % všech malignit. V posledních 10 letech došlo ke zvýšení incidence, zejména v Severní Americe a severní Evropě, ale zároveň i ke zvýšení 5letého přežívání (1960 30-40 %, 1990 50-60 %)…

Klíčová slova

karcinom ledviny • onkogeny • tumor supresorové geny • nádorové markery • prognostické faktory • chirurgická léčba • minimální invazívní léčba • biologická terapie

Incidence, epidemiologie

Maligní nádory ledviny představují 1-3 % všech malignit. V posledních 10 letech došlo ke zvýšení incidence, zejména v Severní Americe a severní Evropě, ale zároveň i ke zvýšení 5letého přežívání (1960 30-40 %, 1990 50-60 %).

V ČR byla v roce 1999 standardizovaná incidence na 100 000 mužů 19,7 a žen 9,1 (2 : 1). Nejčastější výskyt je mezi 40.-60. rokem. 90 % všech solidních expanzí ledvin má maligní charakter a nejčastějším typem je světlobuněčný karcinom (tzn. konvenční).

Tento typ představuje asi 70 % malignit ledvin, 30 % tvoří typy ostatní -papilární, chromofobní, ze sběrných kanálků, medulární, neklasifikované nádory, mezenchymové a vzácné. Nejagresivnější formu představuje karcinom medulární a sarkomatoidní. Všechny typy jsou rezistentní k chemoterapii, radioterapii a částečně i k imunoterapii.

Etiologie

Etiologie je neznámá. Za nejvýznamnější se považuje vliv civilizačních faktorů, ale dosud byl prokázán pouze vliv kouření a obezity. Významným rizikovým faktorem je chronická radiace.

Byla prokázána souvislost mezi cystickou degenerací ledvin (polycystózou) u nemocných zařazených do pravidelného dialyzačního léčení (PDL). Familiární výskyt není významný, ale u autosomálně recesivně dědičného onemocnění von Hippel-Lindau vzniká nádor až u 40-50 % nemocných.

Riziko vzniku roste po 6. decenniu. Kromě rizikových faktorů byly popsány i látky s protektivním účinkem – citrusy, vitamín C, beta-karoten, alfa-tokoferol aj.(1, 2, 3).

Patologie

Dělení nádorů ledvin vychází především z Heidelbergské klasifikace (Tab. 1)(4), která kromě histologie odráží i výsledky molekulárněgenetických vyšetření.

Mezi benigní epitelové nádory ledvin patří:

Metanefrický adenom, který se nejčastěji vyskytuje v 5. a 6. dekádě, dosahuje velikosti 30-60 mm, je ohraničený, žlutošedý bez pouzdra, je tvořen acinárně uspořádanými uniformními buňkami. Papilární renální adenom, který byl zvýšeně zaznamenán u nemocných v PDL, dosahuje velikosti do 5 mm, je patrný pod pouzdrem v kůře ledviny a je tvořen drobnými bazofilními buňkami.

Nejčastější z benigních nádorů je renální onkocytom, tvořený hnízdy eozinofilních granulárních buněk. Vychází z buněk korové části sběracích kanálů. Nejnápadnějším znakem je mahagonově hnědá barva. Vyskytuje se především v rozmezí 50-80 let věku.

Maligní epitelové nádory

Tvoří 80 % všech maligních nádorů ledvin a vyskytují se nejčastěji v 6. dekádě života. Prognóza karcinomu ledviny závisí především na stadiu onemocnění (stage) a histologickém stupni diferenciace nádoru (grade), (stupeň I-IV podle Fuhrmanové)(5).

Mezi tuto skupinu nádorů patří:

Světlobuněčný (konvenční) karcinom ledviny vzniká v kterékoliv části kůry, prorůstá často do okolního tuku, pánvičky a žilního systému, kde se může šířit přes dolní dutou žílu (DDŽ) až do pravé síně.

Na řezu je okrově žlutý, někdy bělavý a tuhý, což ukazuje na sarkomatoidní transformaci. Často je cystického charakteru. Pak mluvíme o cystickém světlobuněčném karcinomu. Je tvořen světlými buňkami, které obsahují glykogen a lipidy.

Papilární renální karcinom je druhým nejčastějším typem. Vzniká z buněk proximálního tubulu. Často se vyskytuje u mladších jedinců.

Vždy je větší než 30 mm, dobře ohraničený, šedý až nažloutlý, často s nekrózami. Je charakteristický nádorovými papilami, výjimečně je solidní. Má poněkud lepší prognózu než světlobuněčný.

Chromofobní karcinom ledviny představuje asi 5 % renálních karcinomů. Nejčastěji vzniká v 6. decenniu. Je dobře ohraničený, světle šedé barvy. Buňky mají objemnou eozinofilní cytoplazmu s vezikuly. Pokud nedojde k sarkomatoidní přeměně, je prognóza tohoto nádoru velmi příznivá.

Karcinom ze sběracího kanálku (ductus Bellini) je vzácný. Představuje asi 1 % nádorů. Vzniká nejčastěji v 5. decenniu a dosahuje větších rozměrů než předchozí. Většinou se jedná o tuhý bělavý uzel s neostrými okraji.

Mikroskopicky se skládá z infiltrativně rostoucích tubulárních a papilárních struktur, mezi kterými je bohaté stroma. Prognóza je velmi špatná, 2/3 nemocných nepřežívají 2 roky. Do této skupiny patří i medulární karcinom ledviny, který se vyskytuje téměř výhradně u lidí černé rasy se srpkovitou anémií.

Jeho prognóza je extrémně špatná. Nemocní umírají do 4 měsíců od stanovení diagnózy. Sarkomatoidní karcinom ledviny tvoří asi 1 % ledvinných karcinomů. Nejde o samostatný typ nádoru, ale pouze o výraz dediferenciace některého z výše uvedených typů.

Nejčastěji podléhá této změně karcinom světlobuněčný a chromofobní. 3-5 % renálních karcinomů tvoří karcinomy neklasifikovatelné. Jde o velmi heterogenní skupinu nádorů, které nesplňují kritéria pro výše uvedené typy karcinomů.

Mezenchymální nádory ledvin se vyskytují méně často (20 %) než epitelové. Angiomyolipom je nejčastější. Vzniká z perivaskulárních epiteloidních buněk. Často se vyskytuje u nemocných s tuberózní sklerózou a často je multifokální (87 %).

Dosahuje velikosti až 20 cm, častěji se vyskytuje u žen, je zlatý, šedý, někdy růžový, dobře ohraničený pouzdrem. Mikroskopicky je složen z tuku, silnostěnných cév a hladké svaloviny. Vzácnou komplikací může být jeho ruptura a krvácení do retroperitonea.

Jako jediný tumor může být diagnostikován na sonografii a CT, pokud má ložiska tukové tkáně (86 % těchto tumorů). Ostatní mezenchymové nádory jsou vzácné.

Genetika

Obecně lze říci, že kancerogeneze je vícestupňový proces charakterizovaný kumulací více (6-12) genetických zásahů. Především jde o mutace dvou skupin genů – onkogenů a tumor supresorových genů.

Onkogeny jsou původně protoonkogeny aktivované genetickou změnou, která vede k jejich hyperaktivitě a nadbytečné produkci přepisu. V lidském organismu je jich kolem 100. K jejich aktivaci stačí alterace pouze jedné ze dvou alel genu(6).

Tumor supresorové geny (TSG) naopak potlačují buněčnou proliferaci a podporují buněčnou diferenciaci a apoptózu. Jejich inaktivace vede k formování nádoru. Časné genetické mutace mohou iniciovat vznik tumoru, zatímco pozdější změny přispívají k růstu a šíření nádoru.

Maligní léze ledviny se vyskytují v dědičné i sporadické formě, přičemž dědičných je více než 4 %. Hereditární malignity se objevují v časném věku, jsou obvykle bilaterální a multifokální. Většina typů je spojena s von HippelLindau chorobou (VHL) spolu s familiárním světlobuněčným (konvenčním) karcinomem u 40-45 % pacientů.

Buněčná patologie doplněná imunohistochemickými metodami podává vyčerpávající informaci o složení tumoru. Molekulárně-genetické metody mohou upřesnit prognózu vývoje, metastatický potenciál a multifokální výskyt.

Z tohoto pohledu vychází návrh na modifikovanou klasifikaci Storkela a spol.(7). Dále budou zmíněny jen nejčastější a nejvýznamnější genetické změny u karcinomů ledviny.

Za dědičný konvenční karcinom ledvin je považován karcinom, který se rozvíjí spolu s von Hippel-Lindau chorobou. Je způsoben mutací von Hippel-Lindau tumor supresorového genu (VHLG) lokalizovaného v segmentu 3p25 chromosomu 3. Zároveň byly prokázány i změny na krátkých raménkách chromosomu 3.

U sporadického světlobuněčného karcinomu byla prokázána mutace na VHLG a ztráta heterozygozity na chromosomu 3 p. Kromě toho byla pozorována časná exprese onkogenů (myc-onkogenu) a exprese transformujícího růstového faktoru (TGF-alfa) až o 60 % vyšší. Papilární renální karcinom byl Thoenesem podle cytoplazmatického zabarvení rozdělen na eozinofilní, bazofilní a duofilní.

Hereditární forma papilárního karcinomu (bazofilní papilární karcinom) má protoonkogen C-met na chromosomu 7, na kterém byly identifikovány mutace, trisomie a ztráta Y chromosomu.

U sporadické formy rovněž nalézáme trisomii 7, 17, ztrátu Y chromosomu a mutaci C-met genu. Chromofobní karcinomy vykazují mnohočetné chromosomální ztráty (monosomie chromosomu 1, 2, 6, 10, 13, 17) a ztrátu heterozygotnosti na chromosomu 3p a mutaci na p53.

U karcinomu sběracího kanálku (ductus Bellini), který je mnohem agresivnější než ostatní, je popisována monosomie chromosomů 18, 21, ztráta chromosomu Y, zvětšení chromosomů 7, 12, 17, 20 a ztráta heterozygotnosti na chromosomu 1q, 8p, 6p a 21g. Medulární karcinom vykazuje změny obdobné. Charakteristická je monosomie chromosomu 11.

Genetické změny byly pozorovány i u nádorů benigních. U onkocytomu lze rozlišit 3 genetické podskupiny – se ztrátou chromosomu Y s translokací ovlivňující oblast 11q a s množstvím dalších abnormalit. U metanefrického adenomu nebyly žádné chromosomální abnormality odhaleny.

Klinické symptomy

V minulosti byla diagnóza stanovena nejčastěji na podkladě typické trias – bolest v zádech, hematurie a hmatná rezistence. V současnosti je více než 50 % nádorů nalezeno náhodně na podkladě ultrasonografie nebo CT, které jsou provedeny pro jiné potíže. Klasická trias bývá přítomna jen asi ve 20 %.

Klinickým projevem je jeden nebo kombinace uvedených příznaků, z nichž nejčastější bývá bolest v 41 % případů, hematurie v 38 % a hmatná rezistence u 20 % případů. Vzácně bývá prvním příznakem renální kolika (odchod koagula) nebo varikokéla u mužů a otoky DK při obstrukci DDŽ nebo levé renální žíly nádorovým trombem.

Ne zřídka přicházejí nemocní s příznaky metastáz -z plic, kostí (patologické zlomeniny), z mozku (neurologické příznaky), které jsou v době diagnózy až u 1/3 nemocných. Mezi nespecifické projevy patří únava, subfebrilie, pocení a váhový úbytek.

Nádory mohou být provázeny i paraneoplastickými projevy (hypertenze z nadprodukce reninu, hyperkalcémie z produkce parathormon like peptidu, polycytémie z nadprodukce erytropoetinu a anémie ze ztrát krve a řadou dalších).

Diagnostika

Klinické vyšetření většinou bývá jen málo přínosné. Z laboratorních hodnot je důležitá hladina kreatininu, která má význam pro posouzení funkce ledvin, tedy i pro volbu operačního výkonu (nefron šetřící operace, pokud je možná).

Zásadní význam pro diagnostiku mají rtg a zobrazovací metody, které určí lokální rozsah onemocnění, případně ložiska generalizace. Vylučovací urografie má v současnosti význam spíše okrajový při diferenciálnědiagnostické rozvaze o event. uroteliálním karcinomu horních močových cest (HMC).

Renální angiografie má význam jen pro posouzení anatomie arteriálního zásobení ledviny při plánování resekce, zejména z imperativní indikace, a pro posouzení operability obrovských nádorů. Alternativou je i CT angiografie. Kavografie slouží prakticky jen k posouzení nádorové trombózy DDŽ s tvorbou kolaterálního řečiště při kompletní obliteraci.

Může být spolehlivě nahrazena ultrasonografií, CT nebo NMR. Ultrasonografie je často prvním vyšetřením při podezření na nádor. Její význam spočívá v rozlišení solidních a cystických lézí zejména při určení klasifikace těchto lézí do 4 kategorií podle Bosmiaka (Tab. 2 ).

Velký význam (často rozhodující) má i pro posouzení horní hranice nádorového trombu v DDŽ před plánováním operačního přístupu. Sonografické vyšetření je někdy postačující pro stanovení diagnózy angiomyolipomu. Počítačová tomografie (CT) s podáním kontrastní látky je v současnosti první metodou volby v diagnostice expanzí ledvin.

Pomocí této metody lze dobře posoudit rozsah tumoru, jeho ohraničení, vztah k okolním orgánům, postižení regionálních lymfatických uzlin, nadledvin, postižení renální a dolní duté žíly trombem a stav jaterního parenchymu. Přesnost vyšetření dosahuje 95 %. Dokáže odlišit i angiomyolipom.

Po podání kontrastní látky můžeme orientačně posoudit i funkci ledvin. Při důvodném podezření provádíme k vyloučení metastáz i CT plic a mozku. Nukleární magnetická rezonance (NMR) má rovněž vysokou senzitivitu.

Její nevýhodou je vysoká cena paramagnetické kontrastní látky gadolinia. Je výhodná především pro posouzení infiltrace perirenálního tuku, výšky horní hranice nádorového trombu a zejména pro posouzení infiltrace stěny DDŽ (až ve 100 %).

Nemůže být provedena u pacientů s kardiostimulátorem, cévními svorkami na mozkových cévách, ale je možná u pacientů s pevně implantovanými kovovými náhradami. Pozitronová emisní tomografie (PET) má význam při detekci vzdálených metastáz nebo při diagnostice nádoru v anatomicky změněné ledvině po předchozí operaci.

Při podezření na metastatický proces v kostech je na místě provedení kostního scanu. TNM klasifikace nádorů ledvin je v Tab. 3(8), histopatologický stupeň diferenciace (grading) v Tab. 4(8) a klinická stadia nádorů ledvin (staging) v Tab. 5)(8).

Nádorové markery

Pro karcinom ledviny neexistuje v současné době žádný klinicky použitelný specifický nádorový marker, pomocí kterého by bylo možno vyslovit podezření na nádor a zejména sledovat vývoj onemocnění po jeho odstranění.

Mezi nespecifické markery patří sedimentace, hladina LDH (laktátdehydrogenáza), haptoglobinu, fibrinogenu, ceruloplazminu, C3 a C4 složek komplementu a další. Markery spojované s karcinomem ledviny dělíme podle jejich původu na sérové, tkáňové a genetické.

Mezi sérové markery patří: 1. Reaktanty akutní fáze(9) – FW, CRP, feritin, bazický fetoprotein (BFP), které korelují s klinickým stadiem a histopatologií. 2. Aktivátory plazminogenu – UAP (urokinázový aktivátor plazminogenu), který bývá zvýšen při přítomnosti vzdálených metastáz. 3. Glykopeptidy(10) – zvýšené hladiny CEA, CA50, CA-15-3 a pro prognózu důležitý CA-125. 4. Neuron specifická enoláza (NSE), pro kterou je typický pokles po nefrektomii.

Ke tkáňovým markerům řadíme: 1. Proliferační markery – míra exprese Ki-67 koreluje s agresivitou nádoru. 2. Růstové faktory – s histopatologií a klinickým stadiem korelu je exprese VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) a nadměrná exprese EGF (epidermální růstový faktor), která je spojena s horší prognózou.

Z genetických markerů je přítomna u 80 % karcinomů ledviny alterace krátkého raménka chromosomu 3 (3p).

Prognostické faktory

Nezbytnou součástí léčby je i stanovení prognózy nemocných. Řada studií se zabývala závislostí přežívání(11). Významným prognostickým faktorem je lokální patologický rozsah nádoru (pT), zatímco velikost nádoru má spíše informativní charakter.

Nádory invadující do okolí (stadia T3, T4) mají prognózu mnohem horší než T1, T2. Lokální šíření vyjádřené angioinvazí odpovídá současné klasifikaci T3. Není rozdíl mezi přežíváním při tumoru s trombem pod bránicí a nad bránicí, ale existuje významný rozdíl v neprospěch nádorů, které invadují do žilní stěny(12).

Odstraněním infiltrované části žíly se zvyšuje 5leté přežití z 25 % až na 75 %. Velmi významným nepříznivým faktorem je postižení lymfatických uzlin (5leté přežití 5-30 %).

Horší prognózu mají nemocní s metastázami diagnostikovanými současně při manifestaci primárního nádoru a nemocní s metastázami viscerálními a kostními proti plicním. Dalším významným prognostickým faktorem je histopatologický stupeň diferenciace nádoru (GI-IV podle Fuhrmanové). Tumory GI mají 5leté přežití až v 94 %, tumory GIV 31 %.

Z novějších metod je třeba zmínit stanovení ploidie. U tumorů T1-2 bylo 10leté přežití u diploidních 94 % a u nediploidních pouze 8 %. Pro prognostické účely je studována i řada buněčných a plazmatických markerů.

Se stupněm diferenciace dobře koreluje exprese PCNA (proliferating cell nuclear antigen) a s rozsahem onemocnění a velikostí nádoru exprese Ki 67. S cílem přesnějšího určení prognózy byly provedeny i multivariální analýzy několika rizikových faktorů. Běžné užití však dosud v klinice nezaznamenaly.

Chirurgická léčba

Vzhledem k rezistenci karcinomu ledviny na chemoterapii, radioterapii a částečně na imunochemoterapii zůstává chirurgická léčba nadále bazální léčbou tohoto nádoru.

Stále se však diskutuje o řadě kontroverzních názorů – na rozsah operace, operační přístup, techniku operace, vhodnost předoperační obliterace renální artérie, odstranění regionálních lymfatických uzlin, stejnostranné nadledviny a řešení nádorové trombózy v žilním řečišti a pravé síni.

Za standardní chirurgickou metodu lokalizovaného karcinomu ledviny je dále považována radikální nefrektomie, která spočívá v odstranění ledviny s tukovým pouzdrem a Gerotovou fascií, hmatných regionálních uzlin a v případě postižení i stejnostranné nadledviny.

První takovou operaci provedl v roce 1963 Robson. Stejný výkon je indikován i v případě krvácení tumoru do kalichopánvičkového systému nebo retroperitonea, v případě bolesti a za účelem zmenšení masy nádoru před plánovanou imunoterapií.

Předoperační arteficiální obliterace renální artérie, zavedená do léčby v 70. letech, byla opuštěna. Nepřinesla očekávané snížení výskytu pooperačních metastáz ani prodloužené přežívání.

V současnosti se užívá jen pro zlepšení operability rozsáhlých nádorů s cílem zmenšení krevních ztrát. Provádí se Seldingerovou metodou a nejčastěji užívaným materiálem je želatina (Gelaspon), kovová spirála aj.

Abdominální operační přístup, donedávna považovaný jako jediný správný vzhledem k možnosti přehledné disekce ledvinových cév s primárním podvazem renální artérie, prošel rovněž kritikou.

Je považován za nejfyziologičtější nejen pro přehlednou disekci hilových cév, ale i pro možnost expektace orgánů dutiny břišní a lymfatických uzlin podél velkých cév z hlediska jejich event. metastatického postižení.

Lumbotomický přístup je rovněž akceptován pro svou šetrnost, zejména u starších nemocných.

Torakoabdominální přístup je používán jen při tumorech horního pólu.

Diskuse o rozsahu odstranění regionálních, event. juxtaregionálních uzlin (fakultativní nebo systematické) nebyla dosud uzavřena.

Ve velké sérii nemocných byly při radikální lymfadenektomii prokázány pozitivní uzliny jen u 5 % nemocných(13), nesprávně negativní výsledky sonografického a CT vyšetření byly zjištěny rovněž ve 3-5 %.

Metastatické postižení lymfatických uzlin představuje, jak už bylo dříve uvedeno, velmi nepříznivý prognostický faktor. Z těchto pohledů je fakultativní lymfadenektomie plně indikována, i když následná imunoterapie nemusí být úspěšná.

Systematická, radikální lymfadenektomie s kurativním cílem může mít význam jen u nemocných bez vzdálených metastáz s nádorem T1, T2, u kterých může dojít k lymfogennímu šíření asi v 5 %. Výjimečně můžeme nalézt zvětšenou uzlinu i jinde v retroperitoneu. V tom případě je indikována rozšířená lymfadenektomie.

Odstranění stejnostranné nadledviny (metastatické postižení je popisováno ve 4-5 %) je indikováno pouze při metastatickém postižení prokazatelném na CT nebo NMR či v případě rozsáhlého tumoru horního pólu ledviny, pro který je preparace v oblasti nadledviny nemožná(14).

Nezbytnou součástí radikální nefrektomie je odstranění angioinvaze – nádorového trombu v intrarenálním řečišti, renální žíle, v dolní duté žíle, event. v pravé srdeční síni. V renální žíle se vyskytuje v 30-40 %, v dolní duté žíle ve 4-10 % a v pravé síni v 0,5 %(15).

Podle výše horního okraje je trombus podle Nesbita klasifikován do 4 hladin. Hladina I – trombus v renální žíle, hladina II – v dolní duté žíle subhepaticky, hladina III – v dolní duté žíle retrohepaticky, subdiafragmaticky, hladina IV – v pravé srdeční síni. Nádorový trombus představuje prognostický faktor dosud nejasného významu.

Pro délku přežívání není rozhodující horní hladina trombu v dolní duté žíle, ale jeho eventuální invaze do žilní stěny. Pětileté přežívání je udáváno podle Nesbita u 45 %, podle Abrahama u 56-60 %, podle Yamashity u 47-68 % operovaných.

Ponechaný nádorový trombus způsobuje venózní stázu v oblasti drenáže dolní duté žíly spojenou s edémem dolních končetin, poruchou jaterních funkcí, hemodynamickými změnami, tvorbou kolaterálního řečiště a tvorbou sekundární krevní trombózy.

Může být zdrojem plicní embolie a metastazování. Chirurgický výkon závisí především na horní hladině trombu, invazi trombu do žilní stěny a typu trombu (vlající, válcovitý, činkovitý). Předpokladem provedení výkonu je příznivý biologický stav nemocného, operabilita nádoru (T1-T3), vyloučení orgánových metastáz a v případě hladiny IV vyloučení postižení koronárních tepen.

Léčba spočívá v radikální nefrektomii, následné kavotomii, event. resekci dolní duté žíly s odstraněním trombu při jeho zajištění proti embolizaci do pravé srdeční síně a plicního řečiště s fatálním následkem.

V případě hladiny IV je nutná sternotomie a atriotomie v mimotělním oběhu (CPB, kardiopulmonální bypass)(16). Kontroverzní pohled je zejména na řešení trombu hladiny III a IV. Negativem je pooperační mortalita 13-20 % a morbidita 28-41 %. Za pozitiva je považováno 5leté přežívání u 35-60 % nemocných a vyloučení výše zmíněných komplikací.

Za možnou alternativu radikální nefrektomie je v indikovaných případech považována pro tumor ledviny i záchovná – nefron šetřící resekce ledviny. První takovou operaci provedl v roce 1883 Czerni. Resekce ledviny pro tumor jsou prováděny jak z imperativní, tak z elektivní indikace(17).

Imperativní indikací je tumor v solitární ledvině, tvarově anomální ledvině (podkovovité, koláčovité, štítovité), funkčně solitární ledvině a u nemocných s chronickou renální insuficiencí. Radikální nefrektomie ve zmíněné indikaci s následným PDL je spojena s vysokou morbiditou a horší kvalitou života.

Eventuální následná transplantace ledviny s odstupem 3 let od nefrektomie je spojena s imunosupresí, která zvyšuje riziko metastazování. Pětileté přežívání ve skupině s nízkým stadiem onemocnění (Palmer 78 %, Carini 90 %, Novick 84 %, Marberger 84 %, Zincke, Morávek 85 %) bylo nejen srovnatelné, ale i lepší než u nefrektomie a to vedlo k nastartování resekce pro nádor z elektivní indikace(18).

V diskusi zazněly pozitivní i negativní názory. Pozitivní názory byly dány zmíněnými výsledky, možností vzniku sklerotických změn glomerulů solitární ledviny a jejím ovlivněním diabetem, hypertenzí, možností vzniku asynchronního tumoru ve zbylé ledvině a zejména vysokým výskytem malých benigních nádorů.

Negativní názory vycházely z možnosti vzniku lokální recidivy (po 5 letech 6-10 %) a ze známé skutečnosti multifokálního výskytu nádoru (7-10 %). V současnosti jsou za elektivní indikaci považovány opouzdřené nádory T1, T2 do velikosti 3-4 cm, vhodně lokalizované.

Operační přístup je lumbotomický nebo abdominální. Musí být odstraněn nádor s přilehlou částí zdravého parenchymu. Sami doporučujeme přístup abdominální pro lepší přehled cév ledviny s možností izolované klampáže či ligatury v případě potřeby.

Možná je buď klasická resekce pólová, nebo mezorenální harmonickým nebo normálním skalpelem, event. laserem, nebo enkapsulace nádoru (odstranění s pseudokapsulou a lemem parenchymu 0,5 cm částečně skalpelem přes pouzdro ledviny a následně tupě prstem).

Tato metoda více šetří parenchym, který méně krvácí, většinou ji lze provést bez okluze cév hilu svorkou. Vhodná je zejména pro von Hippel-Lindau chorobu. V současnosti, s rozvojem méně invazívních technik, se provádí nefron šetřící operace (resekce ledviny) pro tumor i laparoskopicky.

Správně indikovaná resekce má stejnou léčebnou hodnotu jako radikální nefrektomie. Tato skutečnost je o to závažnější, že navzdory stále rozšířenější sonografické diagnostice z nejrůznější indikace přibývá incidentálních nádorů zmíněné velikosti, které jsou vhodné pro nefron šetřící operaci.

Minimálně invazívní léčba

Nárůst nemocných s různým stupněm chronické renální insuficience (CHRI), s funkční nebo anatomicky solitární ledvinou postiženou incidentalomem menší velikosti vedl k rozvoji experimentálních metod, které dovolují ablaci pouze nádorové tkáně.

Využití miniinvazívních metod má několik limitací: velikost primárního ložiska – časnou diagnostiku, kontrolu efektivity léčby, biopsii před výkonem (event. s časovým odstupem od výkonu) a zkušeného urologa jak v endoskopické, tak v otevřené operativě.

V současné době jsou jako experimentální zkoušeny kryoablace s nutností intenzívního sledování a fokusovaná ultrasonografická ablace (HIFU – High-Intensity Focused Ultra sound) s mechanickým i termickým efektem v místě fokusace vln.

Za nadějnou metodu je považována i radiofrekvenční ablace (RFA) pomocí tenké jehly 15 G (gauge). Další možností je intersticiální laserová ablace (fotonová ablace), která vychází z obecně známých efektů laseru na tkáň – koagulace a vaporizace s následným zuhelnatěním.

Stále častější využití kvalitních zobrazovacích metod, jako jsou NMR a PET, dovoluje časně objevit stále menší nádory. To samozřejmě zvyšuje užití jmenovaných miniinvazívních metod (dosud víceméně experimentálních) i na úkor laparoskopie(19, 20).

Metastatický karcinom ledviny

V době diagnózy primárního nádoru má 1/3 nemocných klinicky prokazatelné metastázy a u další 1/3 nemocných se nádor manifestuje v průběhu léčby a sledování. Orgánové metastázy jsou nejčastěji v plicích, kostech, v mozku, ledvině, v lymfatických uzlinách a v játrech.

Významným rysem odlišujícím karcinom ledviny od jiných nádorů je rezistence na konvenční cytotoxické látky. Teprve v poslední době se objevují některé účinné režimy, které více než na vlastní nádorové buňky mohou působit na cévní struktury nádoru(21).

Dalším příznačným rysem karcinomu ledviny je vysoká tvorba cytokinu VEGF (vascular endotelial growth faktor) nádorovými buňkami. Ta je odpovědná za bohatou vaskularizaci nádorové tkáně i za tvorbu metastáz.

Zatímco u jiných nádorových onemocnění produkuje primární nádor látky, které inhibují růst metastáz, je u karcinomu ledviny situace opačná. Proto je u metastatického karcinomu ledviny základním předpokladem léčby odstranění primárního nádoru.

Nefrektomie zlepšuje prognózu u nemocných s metastázami a prodlužuje přežití zejména u nemocných ve výborném celkovém stavu(22, 23). Paliativní nefrektomie odstraňuje nepříznivé symptomy a zlepšuje kvalitu života. Prudkým poklesem VEGF, který může vést k apoptóze buněk endotelu a event. i k nekróze nádoru, lze vysvětlit vzácné případy regrese metastáz karcinomu.

Smysluplné je i odstranění solitárních metastáz. Dlouhodobá prognóza je relativně příznivá (5leté přežití 34-62 %) a nemocný může být tímto zákrokem i vyléčen. Prognóza nemocných s metastatickým karcinomem ledviny je velmi variabilní a je dána řadou klinických i biologických faktorů, jak už bylo řečeno na jiném místě.

Za rozhodující rizikové faktory jsou považovány neprovedená nefrektomie, nízký performance status, nižší hladina hemoglobinu, vyšší aktivita LDH než 1,5násobek normy a zvýšená korigovaná hladina vápníku. Volba léčebného postupu musí brát ohled na celkový stav pacienta, na jeho přidružené choroby a postoje k léčbě. Věk má mnohem menší váhu.

Léčba metastatického karcinomu je záležitost multidisciplinární (tým tvoří onkolog, radioterapeut, imunolog, patolog a urolog). Základem léčby, jak již bylo výše řečeno, je nefrektomie, případně odstranění metastáz. Radioterapie má nezastupitelné místo v paliativní léčbě mozkových metastáz (včetně gama nože), ale může se uplatnit i v léčbě plicních a kožních metastáz.

Arteficiální obliterace renální artérie formou okluze nebo embolizace byla již zmíněna na jiném místě. Přichází v úvahu při řešení závažných symptomů i u inoperabilního nádoru (neztišitelné krvácení do kalichopánvičkového systému nebo retroperitonea) nebo u nemocných, které kontraindikuje k operaci anesteziolog.

Selektivní embolizaci cévního řečiště nádoru lze provést také za účelem snazší operability nebo zmenšení bolesti u kostních metastáz. V případě resekabilních metastáz je indikováno jejich odstranění, samozřejmě s ohledem na celkový stav nemocného a na postižení jiných orgánů.

Pětileté přežití je významně vyšší po radikálním odstranění ve srovnání s inkompletní resekcí. Významným faktorem spojeným s lepší prognózou po odstranění metastáz je delší časový interval od nefrektomie.

Metastatický karcinom ledviny však představuje systémové onemocnění a je zřejmé, že samotná lokální léčba primárního nádoru či metastázy je omezeně účinná. Neúspěchy v léčbě cytotoxickými protinádorovými léky vedly ke studiu biologické terapie.

Účinnost biologické léčby u metastatického karcinomu ledviny je srovnatelná s účinností této léčby u jiných nádorů. Její užití není dáno vyšší citlivostí nádoru ledviny, ale spíše nemožností použití jiných protinádorových léků. Systémová léčba se uplatňuje ve dvou situacích.

U nemocných, u kterých nezjistíme metastatické onemocnění, ale očekáváme vysoké riziko vzniku metastáz v budoucnu, a u nemocných s prokázanými metastázami. Ve druhém případě podáváme systémovou terapii za účelem vyléčení (tedy jako kurativní) nebo ke zmírnění potíží a prodloužení přežití (jako paliativní).

Biologická terapie (imunoterapie)

Biologická terapie využívá fyziologických mechanismů regulace biologických pochodů na úrovni buněk nebo orgánů. Zahrnuje i imunoterapii. Podle působení na imunitní systém ji rozdělujeme na terapii aktivní specifickou (použití nádorových vakcín), terapii pasivní (použití protilátek) a terapii adoptivní (použití aktivovaných buněčných elementů).

V léčbě metastatického karcinomu ledviny se v klinické praxi standardně používá pouze aktivní nespecifická terapie. V současné době jsou registrovány dva cytokiny – interferon-alfa a interleukin-2.

V klinické praxi se používá interferon-alfa 2a (Roferon A) a interferonalfa 2b (Intron A). Jedná se o cytokin, který působí řadou mechanismů(25). Ve velké sérii nemocných byla pozorována objektivní odpověď u 12-14 % pacientů. Rovněž bylo zjištěno prodloužení přežití(26).

Ve srovnání léčby pouze vinblastinem a kombinací vinblastinu s interferonem-alfa byl medián přežití př užití interferonu delší o 9 měsíců. V současnosti není tento lék indikován pro adjuvantní léčbu po radikální nefrektomii u nemocných bez vzdálených metastáz.

Interleukin-2 má na rozdíl od interferonu-alfa přímé antiproliferační účinky. Jeho aktivita je podmíněna stimulací nespecifické i adoptivní imunitní odpovědi na nádor. Použití v léčbě je podpořeno objektivní odpovědí v retrospektivní analýze u 14-16 % pacientů.

Nitrožilní podání je však spojeno se závažnou toxicitou, a proto je možné jen na jednotkách intenzívní péče. Subkutánní podání má výrazně lepší toleranci, ale je spojeno s poklesem účinnosti.

U nemocných s izolovaným metastatickým postižením plic je účinná i inhalační forma podání, která je rovněž méně toxická. Další cestou zvýšení účinnosti léčby interferonen-afa nebo interleukinem2 může být kombinace cytokinů nebo kombinace s jinými preparáty.

V randomizované studii vedla kombinace intravenózně podávaného interleukinu-2 a subkutánně podávaného interferonu-alfa k dvojnásobně vyššímu procentu objektivní odpovědi. Pravděpodobnost objektivní odpovědi je významně vyšší u nemocných s metastatickým postižením pouze jednoho orgánu.

Účinnost biologické terapie může být zlepšena kombinací cytokinů s cytotoxickými léky. V Evropě jsou oblíbené režimy interferonalfa s interleukinem-2 a s 5-fluorouracilem(27). V prvních studiích bylo zaznamenána odpověď až u 50 % nemocných. Dále byla studována i kombinace interferonu s retinoidy. Bylo zjištěno významně delší trvání objektivní odpovědi.

Experimentální je v současnosti v léčbě metastatického karcinomu ledviny i použití vakcín. Cílem je aktivace specifické (adoptivní) imunitní odpovědi a předpokladem účinnosti je imunogenita nádoru, funkční imunitní systém a minimální nádorová masa. Z těchto důvodu by vakcíny měly být účinné zejména v adjuvantní indikaci po radikální nefrektomii.

V rámci adoptivní imunoterapie bylo zkoušeno použití LAK (lymphokineactivated killec) buněk, TIL (tumor infiltrating lymphocytes) buněk a dendritických buněk. Zatím se však jedná o experimentální studie.

V oblasti pasivní terapie se nejnověji objevila data, která naznačují účinnost bevacizumabu, monoklonální protilátky proti VEGF. Novotvorba cév je spojená u metastatického karcinomu se zvýšenou tvorbou VEGF, a proto existuje i možnost terapeuticky zasáhnout tímto mechanismem(28).

Chemoterapie

Z hlediska rozdělení nádorů podle jejich citlivosti na chemoterapii patří karcinom ledviny do kategorie 4, mezi rezistentní nádory. Tato vlastnost může souviset s přítomností molekul odpovědných za transport toxických látek.

Přes množství provedených klinických studií se nepodařilo najít cytotoxický lék s vysokou účinností, která by byla srovnatelná s účinností u jiných solidních tumorů. U většiny testovaných látek byla účinnost menší než 10 %.

Relativně nejvyšší účinnost byla popsána u floxuridinu a 5-fluorouracilu. Po podání kombinace gemcitabinu a 5-fluorouracilu byla pozorována objektivní odpověď u 17 % pacientů, u nichž došlo k progresi při biologické terapii(29).

Tento režim měl charakter metronomické chemoterapie, tj. podávané v pravidelných intervalech. Mechanismem účinku cytotoxických léků není v tomto případě účinek na vlastní nádorovou buňku, nýbrž účinek na endotelie cév nádoru. Po několika dávkách dochází k apoptóze endotelu, která vede ke kolapsu cévních struktur a nekróze nádoru.

1Doc. MUDr. Petr Morávek, CSc.

e-mail: moravek@fnhk.cz

2doc. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph. D.

3MUDr. Miroslav Podhola, Ph. D.

1Univerzita Karlova v Praze, LF a FN Hradec Králové, Urologická klinika 2Univerzita Karlova v Praze, LF a FN Hradec Králové, Klinika onkologie a radioterapie

3Univerzita Karlova v Praze, LF a FN Hradec Králové, Fingerlandův ústav patologie

*

Literatura

1. McLAUGHLIN, JK., LIPWORTH, L. Epidemiologic aspects of renal cell cancer. Semin Oncol, 2000, 27, p. 115-123.

2. CHOW, WH., McLAUGHLIN, JK., LINET, MD., et al. Obesity, hypertension and the risk of kidney cancer in men. Engl J Med, 2000, 343, p. 1305-1311.

3. BRIAN, CH., CHIN, BC., LYNCH, CHF., et al. Cigarette smoking and risk of bladder, pancreas, kidney and colorectal cancers in Jawa. Ann Epidemiol, 2001, 11, p. 28-37.

4. KOVACS, G., AKTAR, M., BECKWITH, BJ., et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol, 1997, 183, p. 131-133.

5. FUHRMAN, SA., LASKY, LC., LIMAS, C., et al. Prognostic significance of morfologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 1982, 6, p. 655-663.

6. FULD, JK., SPANDIAS, DA. The role of ras and myc oncogenes in human solid tumour and their relevence in diagnosis and prognosis. Anticancer Res, 1990, 10, p. 1-22.

7. STORKEL, S., EBBLE, JN., ADLAKHA, K., et al. Classification of renal carcinoma: Workgroup No. l. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Join Comitee on Cancer ( AJCC). Cancer, 1997, 80, p. 987-989.

8. UICC -International Union Against Cancer. TNM klasifikace zhoubných nádorů. Praha : UZIS ČR, 2002, 6. vydání, česká verze, 2004.

9. MIYATA, V., KOGA, S., NAHIKIDO, K., et al. Predictive value of acute phase reactants, basic fetoprotein and immunosupressive acidic protein for staging and survival in renal cell carcinoma. Urology, 2001, 58, p. 161-164.

10. GRANKVIST, K., LJUNDBERG, B., RSASMUNSON, T. Evaluation of five glycoprotein tumor markers (CEA, CA-50, CA-19-9, CA 125, CA-15-3 ) for the prognosis of renal cell carcinoma. J Cancer, 1997, 74, p. 233-236.

11. FICARRA, V., RIUGHETTI, R., PILLONI, S., et al. Prognostic factors in patients with renal cell carcinoma: Retrospective analysis of 675 cases. Eur Urol, 2002, 41, p. 190-198.

12. HATCHER, PA., ANDERSON, EE., PAULSON, DF., et al. Surgical management and prognosis of renal cell carcinoma invanding the vena cava. J Urol, 1991, 145, p. 20-24.

13. BLOM, JH., SCHRODER, FH., HAMMMOND, B., et al. Radical nephrectomy with and without lymf node dissection. Preliminary results of EORTC, Protocol 308881. The EORTC Genitourinary Group. Prog Clin Biol Res, 1992, 378, p. 161-167.

14. PAUL, R., MORDHORST, J., BURCH, R., et al. Adrenal sparing surgery during radical nephrectomy in patients with renal cell cancer. A new algorithm. J Urol, 2001, 166, p. 59-62.

15. MESBIT, JC., SOLTERO, ER., DINNEY, CP., et al. Surgical management of renal cell carcinoma with inferior vena cava thrombus. Ann Thorac Surg, 1997, 63, p. 1592-1600.

16. NOVICK, AC., KAYE, MC., COGROVE, DM., et al. Experience with cardiopulmonary bypass and deep hypothermia circulatory arrest in the management of retroperitoneal tumours with large vena caval thrombi. Ann Surg, 1990, 212, p. 472-476.

17. NOVICK, CA., STREM, S., MONTIE, JE., et al. Conservative surgery for renal cell carcinoma. A single center with 100 patients. J Urol, 1989, 141, p. 835-839.

18. FERGANY, AF., HAFEZ, KS., NOVICK, AC. Long term results of nephron sparing surgery for localised renal cell carcinoma. 10-year follow up. J Urol, 2000, 163, p. 442-445.

19. OGAN, K., CADEDDU, JA. Minimaly invasive management of the small renal tumour: Rewiew of laparoscopic partial nephrectomy and ablative techniques. J Endourol, 2002, 16, p. 635-643.

20. CHIN, JL., PAUTHER, SE. New technologies for ablation of small renal tumours. Current status. Can J Urol, 2002, 9, p. 1576-1582.

21. MOTZER, RJ., RUSSO, P. Systemic therapy for renal cell carcinoma. J Urol, 2000, 163, p. 408-417.

22. MOTZER, RJ., MOZUMDAR, M., BACIK, J., et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2530-2540.

23. MICKISCH, GHJ., GAUN, A., van POPPEL, H., et al. Radical nephrectomy followed by interferon-alfa alone in metastatic renal cell carcinoma. Lancet, 2001, 358, p. 966-970.

24. MESSING, EM., MANOLA, J., WILDING, G., et al. Phase III study of interferon alfa-NL as adjuvant treatment for resectable renal cell carcinoma. An Eastren Cooperative Oncology Group/Intergroup trial. J Clin Oncol, 2003, 21, p.1214-1222. 25. WILLIAMS, BRG. Interferon alfa and beta: Basic principles and preclinical studies. In ROSENBERG, SA. (Eds). Principles and Practise of the Biologic Therapy of Cancer. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2000, p. 194-208.

26. WIRTH, MP. Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma. Urologic Clinic of North America, 1993, 20, p. 283-295.

27. ATZPODIEN, J., KIRCHNER, H., ILLIGER, HJ., et al. IL-2 in combination with IFN-alfa and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma. Long-term results of a controlled randomized clinical trial. Brit J Cancer, 2001, 85, p. 1130-1136.

28. YANG, JC., HAWORTH, L., SHERY, RM., et al. A randomized trial of bevacizumab an anti VEGF antibody for metastatic renal cancer. Engl J Med, 2003, 349, p. 427-434.

29. RINI, BJ., VOGELZANG, NJ., DUMAS, MC., et al. Phase II trial of weekly intravenous gemcitabine with continuous infusion fluorouracil in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2419-2426.

**

Ohodnoťte tento článek!