Současný pohled na diagnostiku a léčbu imunitní trombocytopenické purpury v dětském věku

V článku je podán přehled současných poznatků o problematice imunitní trombocytopenické purpury u dětí. Pro dětský věk je typický výskyt mezi 2.-8. rokem věku, obě pohlaví jsou postižena stejně. Převažuje akutní forma onemocnění, které trvá týdny až měsíce a odezní většinou spontánně bez následků.

Závažné krvácení se objevuje u 3-17 % pacientů, krvácení do CNS je popisováno u méně než 1 % dětí s ITP. U 10-20 % pacientů onemocnění přechází do chronicity. Mezi léčbu 1. linie patří observace pacienta bez medikamentózní léčby, kortikoidy, intravenózní imunoglobuliny a anti-D globulin. Léčba chronické formy je individuální a patří do rukou zkušeného hematologa. K léčbě jsou používány všechny léčebné postupy 1. linie podávané periodicky, imunosupresiva, cytostatika, anti CD-20 monoklonální protilátky, TPO-mimetika a splenektomie. Je vždy nutno vyloučit možné vyvolávající onemocnění.

Summary

Pospíšilová, D. Current view on the diagnostics and treatment of immune thrombocytopenic purpura in childhood

The article gives an overview of current knowledge about the problems of immune thrombocytopenic purpura in children. The typical occurrence for childhood is between the second and eight year of age, both genders are affected equally. The acute form of this illness, which lasts weeks to months and usually subsides spontaneously without sequelae, is predominant.

Major bleeding occurs in 3-17 % of patients, bleeding in the CNS is described in less than 1% of children with ITP. In 10-20 % of patients the disease passes into chronicity. Patient without drug therapy, corticosteroids, intravenous immunoglobulins and anti-D globulin belong among first-line treatment. The treatment of chronic forms is individual and should be indicated by an experienced hematologist. All firstline medical procedures, administered periodically, are used in its treatment: immunosuppressants, cytostatics, anti CD-20 monoclonal antibodies, TPO-mimetics and splenectomy. It is always necessary to exclude a causal disease.

Definice

Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) je nejčastějším autoimunitním onemocněním postihujícím krevní elementy a současně nejčastějším typem trombocytopenie v dětském věku.
ITP je získané krvácivé onemocnění charakterizované: – produkcí autoprotilátek proti trombocytům a urychlenou destrukcí komplexů trombocyt-protilátka v buňkách monocyto-makrofágového systému, – zkráceným přežíváním trombocytů, – izolovanou trombocytopenií ( 100x 109/l).
Pro ITP bez zjištěné vyvolávající příčiny se používá název „primární ITP“, pro ITP doprovázející jiná onemocnění, například systémový lupus erythematodes (SLE), je používán termín „sekundární ITP“.

Epidemiologie

Incidence ITP v dětském věku je udávána v rozmezí 4-8/100 000 dětí/rok. Maximum výskytu je popisováno ve věku mezi 2-8 lety. Pouze 10 % pacientů s ITP tvoří kojenci, 20 % děti starší 10 let.(1) Dívky a chlapci jsou na rozdíl od dospělých s ITP poSouhrnpřibližně stejně. Sezónní výskyt s nakupením případů v podzimních a jarních měsících je dáván do souvislosti s vyšší incidencí virových infekcí.(2) K rozvoji imunitní trombocytopenie u dětí může dojít také po očkování živými vakcínami (příušnice, spalničky, zarděnky), po podávání léků (antibiotika, nesteroidní antiflogistika, paracetamol, mukolytika, antiepileptika) a v důsledku některých virových infekcí, především varicely, infekce virem Epstein-Barrové (EBV), cytomegalovirem (CMV), parvovirem B19, virem HIV a hepatitidy C. Incidence ITP asociované s očkováním proti příušnicím, spalničkám a zarděnkám je přibližně 1 případ na 40 000 dávek vakcíny a je 10-20krát nižší než incidence ITP po přirozené infekci. Závažné krvácení je vzácné, trombocytopenie odezní u 93 % pacientů do 6 měsíců.(3)

Formy onemocnění

Rozlišujeme formu akutní a chronickou. Pro dětský věk je na rozdíl od dospělých typická akutní forma ITP, která se nejčastěji vyskytuje u předškolních dětí (Tab. 1). Je charakterizována většinou rychlým nástupem krvácivých projevů a výrazným poklesem počtu trombocytů na velmi nízké hodnoty, a to u 80 % pacientů pod 20x 109/l.(4, 5) Výsevu purpury předchází obvykle lehce provirová infekce dýchacích cest nebo vakcinace v průběhu 1-4 týdnů před manifestací nemoci. Akutní ITP je považována za benigní onemocnění, které trvá týdny až měsíce a odezní většinou spontánně bez následků („self limited disease“). U části dětských pacientů se však může objevit závažné krvácení: dlouhotrvající epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu nebo metroragie. Nejobávanější a život ohrožující komplikací je krvácení do CNS. U 10-20 % dětských pacientů přechází onemocnění do chronicity.

Tab.1 – Základní rozdíly mezi ITP u dětí a dospělých

O chronické formě hovoříme tehdy, pokud trombocytopenie trvá déle než 6 měsíců. Větší sklon k rozvoji chronické ITP je popisován u dětí starších 10 let a adolescentů.(5) Termíny akutní a chronická ITP jsou zatím běžně používány, v minulém roce však byly mezinárodní skupinou expertů na poli ITP navrženy změny terminologie.(6) Místo akutní ITP byl navržen termín „nově diagnostikovaná ITP“ a pro ITP v trvání nad 3 měsíce název „perzistující ITP“. Chronická ITP by měla být nově definována trváním nad 12 měsíců. Tyto návrhy jsou nyní ve fázi diskuse mezi hematologickou veřejností.

Etiologie a patogeneze

ITP je typické autoimunitní onemocnění. Jeho příčinou je ztráta tolerance s tvorbou autoprotilátek proti povrchovým antigenům vlastních trombocytů, nejčastěji proti glykoproteinům membrány (GP IIb-IIIa, Ib-V-IX, Ia-IIa). Protilátky jsou produkovány B-lymfocyty a vážou se na trombocyty. Obecně je patofyziologie vzniku trombocytopenie stejná jako u dospělých, proto v dalších podrobnostech odkazujeme na následující článek o ITP u dospělých (Hluší, 2010).
U části dětí vzniká ITP v souvislosti s předchozí virovou infekcí. Trombocytopenie v těchto případech může vznikat i v důsledku produkce antivirových protilátek, které zkříženě reagují s antigeny na povrchu trombocytů.(7)

Klinický obraz a průběh onemocnění

Vznik akutní ITP je obvykle náhlý. U doposud zdravého dítěte se s odstupem 2-4 týdnů po lehce probíhající infekci horních dýchacích cest začne objevovat krvácení do kůže a sliznic ve formě hematomů, petechií a sufuzí (Obr. 1). Maximum výsevu petechií bývá obvykle na krku, horní části trupu a na končetinách. Hematomy a petechie vznikají spontánně a velmi rychle se tvoří i po drobných úrazech.

Obr. 1 – Krvácení do kůže u dítěte s akutní ITP

Krátké epistaxe, krvácení do sliznice dutiny ústní ve formě petechií nebo drobných sufuzí jsou přítomny asi u 25 % dětí.(1) Frekvence závažného krvácení (hemateméza, meléna a hematurie) je udávána různě, v rozmezí mezi 3-17 %.(8, 2, 9) U adolescentních dívek se může objevit významná metroragie. Život ohrožující komplikací je krvácení do CNS, jehož incidence je udávána v rozmezí 0,17-0,9 % nemocných.(5, 10, 11) Za rizikové faktory jeho vzniku je považována hodnota trombocytů pod 20x 109/l, úraz hlavy a podání léků s antiagregačním účinkem, podle některých autorů i přítomnost hematurie.(10) K jeho klinickým projevům patří náhlá bolest hlavy a další projevy nitrolební hypertenze. Diagnózu potvrdí CT vyšetření mozku. Ke krvácení dochází asi v 50 % případů na počátku onemocnění, může se však objevit kdykoliv později v průběhu onemocnění.

Kromě krvácivých projevů nejsou u dítěte přítomny jiné klinické příznaky. U méně než 10 % dětí bývá přítomna hraniční splenomegalie. Výraznější splenomegalie současně s přítomností jiných patologických nálezů (lymfadenopatie, hepatostiženi megalie, ikterus) však musí vždy vést k opatrnosti a být vždy podnětem pro širší diagnostickou rozvahu a pátrání po jiném onemocnění. Počet trombocytů se asi u 50 % dětí normalizuje do 4-8 týdnů, u 2/3 dětí v průběhu 3 měsíců.(1) Přibližně 75 % dětí dosáhne remise za 6 měsíců, u 30 % ze zbývajících dětí se může počet trombocytů normalizovat v dalším průběhu.(11)

Diagnóza

Podkladem pro diagnostický postup jsou podrobná a pečlivá rodinná a osobní anamnéza a důkladné klinické vyšetření. V případech s typickou anamnézou a klinickým obrazem stačí ke stanovení diagnózy ITP kompletní krevní obraz včetně počtu retikulocytů, je však nutno provést jeho detailní analýzu s pozorným zhodnocením nátěru periferní krve: diferenciálního rozpočtu a morfologie leukocytů, erytrocytů, velikosti a tvaru trombocytů. Při vyšetření krevního obrazu nacházíme u ITP izolované snížení počtu trombocytů, většinou pod 20x 109/l, často i pod 10x 109/l.(4, 5) Některé trombocyty v nátěru mohou být velké, neboť se jedná o mladé trombocyty. Při hodnocení počtu trombocytů v automatickém analyzátoru krevních elementů mohou být velké trombocyty zaměněny za erytrocyty a výsledný počet trombocytů z analyzátoru je potom falešně nízký.

Přítomnost velkých trombocytů může upozornit na některé typy vrozených trombocytopenií (Bernardův-Soulierův syndrom, Mayova-Hegglinova anomálie). Falešně nízký počet trombocytů může být způsoben i tvorbou jejich shluků (Obr. 2).
V krevním obrazu může být mírná eozinofilie. Při dalších patologických nálezech, jako jsou anémie, leukocytóza, leukopenie, známky hemolýzy, změny morfologie krevních elementů, je nutno pátrat po jiné příčině trombocytopenie a rozšířit panel vyšetření podle typu patologických nálezů. Vyšetření krevního obrazu je nutné provádět opakovaně k posouzení dynamiky a vyloučení rozvoje jiných onemocnění.

Obr. 2 – Velké trombocyty dosahující velikosti erytrocytů

Vyšetření kostní dřeně není v typických a nekomplikovaných případech pro diagnózu ITP nezbytně nutné. Jeho provedení je však jednoznačně indikováno při jakýchkoliv pochybnostech vyplývajících z hodnocení klinického nálezu nebo krevního obrazu. Cílem vyšetření kostní dřeně je vyloučení jiného onemocnění, jako jsou leukémie, aplastická anémie, myelodysplastický syndrom, Fanconiho anémie, případně dalších patologických procesů v kostní dřeni. Vyšetření kostní dřeně je doObr. provést při špatné odpovědi na léčbu a při atypickém průběhu onemocnění a také u všech pacientů při přechodu do chronicity. Indikace vyšetření kostní dřeně před zahájením léčby kortikoidy je zatím stále zdrojem diskusí. Většina hematologů toto vyšetření provádí, někteří je však nepovažují za nutné.(1) V kostní dřeni pacientů s ITP obvykle nalézáme normální buněčnost a normální nebo zvýšený počet megakaryocytů s převahou mladších forem. Při dalších patologických nálezech je nutno pátrat po jiném onemocnění.

V případě anamnézy rizikového chování adolescentních pacientů nebo jejich rodičů je nutné vyloučit také infekci virem HIV a hepatitidy C. U dospělých pacientů s ITP je dnes již sérologické vyšetření k vyloučení infekce HIV a hepatitidy C doporučeno provádět rutinně.(13) U dětí je v některých případech vhodné vyloučit infekce, které mohou být provázeny akutní trombocytopenií a mohou u menších dětí probíhat nenápadně, jako jsou infekce virem CMV, EBV a parvovirem B19.
K dalším vyšetřením, která jsou některými hematology doporučována, patří přímý antiglobulinový (Coombsův) test (PAT) a antinukleární protilátky. Pozitivita PAT byla popsána u 22 % pacientů s ITP i bez přítomnosti hemolýzy.(14) Jeho provedení je nezbytné při přítomnosti hemolytické anémie k vyloučení Evansova syndromu. Je doporučeno před léčebným podáním anti-D globulinu.

Vzhledem k tomu, že trombocytopenie může být prvním příznakem systémového lupus erythematodes (SLE), je zejména u větších dětí s déletrvající trombocytopenií vhodné provést vyšetření antinukleárních protilátek (ANA). Pozitivita ANA je popisována až u 30 % dětí s ITP bez známek onemocnění SLE. Dle některých autorů jeho pozitivita může predikovat vývoj do chronicity.(15, 16) Pro potvrzení diagnózy SLE je nutné vyšetření rozšířit o další testy (protilátky proti dvouvláknové DNA a další speciální testy).

Pokud onemocnění trvá déle než 3 měsíce nebo je rezistentní na léčbu 1. linie, je podle nejnovějších doporučení indikováno kromě již výše uvedených doplnit následující vyšetření:(13) – hladinu imunoglobulinů – důležité vyšetření k vyloučení imunodeficitu (běžný variabilní imunodeficit – CVID), u dospělých doporučeno rutinní vyšetření již při diagnóze; – test na akutní nebo perzistující infekce (parvovirus B19, CMV); – antifosfolipidové protilátky včetně ACA a LA – při klinických známkách antifosfolipidového syndromu; – průkaz antigenu Helicobacter pylori ve stolici, případně dechový test, především u dětí v oblastech s vysokou prevalencí infekce H. pylori (jinak není rutinně doporučováno); – hladiny hormonů štítné žlázy a protilátky proti TSH a tyreoglobulinu (8-14 % pacientů s ITP má klinickou hypertyreózu).(17) Vyloučení poruch imunity, především běžného variabilního imunodeficitu (CVID) a autoimunitního lymfoproliferativního syndromu, které se s ITP často sdružují, je důležité před rozhodnutím o splenektomii.

Vyšetření trombocytárních protilátek u akutní ITP není rutinně prováděno a není pro diagnózu nezbytné. Průkaz protilátek proti povrchovým antigenům trombocytů má svůj diagnostický význam pro diagnózu imunitní (protilátkami indukované) trombocytopenie. Trombocytární protilátky se však nevyskytují výhradně u primární ITP, ale i u sekundární ITP při jiných onemocněních provázených trombocytopenií (HIV infekce, SLE, Hodgkinův lymfom, Evansův syndrom aj.). Je možno vyšetřovat protilátky volně přítomné v séru nebo vázané na destičky. Je nutno mít na paměti, že senzitivita vyšetření volných protilátek v séru u pacientů s ITP je nízká, protože protilátky jsou většinou vázané na povrch trombocytů.

K určení protilátek vázaných na trombocyty je možno použít několik různých metod s rozdílnou specificitou a senzitivitou (antigencapture assay, immunobead assay, monoclonal antibody immobilization of platelet antigens – MAIPA). Těmito metodami je možné zjistit specifické protilátky proti všem hlavním glykoproteinům membrány trombocytu. Vyšetření protilátek vázaných na trombocyty přináší značné nároky na množství odebrané krve zejména při nízkém počtu trombocytů, proto je jejich použití u malých dětí s trombocytopenií omezeno. Negativní nález protilátek nevylučuje diagnózu ITP. Doporučená vyšetření jsou shrnuta v Tab. 2. Další vyšetření jsou indikována pouze při podezření na jiné vyvolávající onemocnění.

Tab. 2 – Doporučená vyšetření u pacientů
se špatnou odpovědí na léčbu
nebo trváním ITP nad 3 měsíce

Diferenciální diagnóza

Pečlivá anamnéza, důkladné klinické vyšetření a výsledky detailní analýzy krevního obrazu jsou podkladem pro diagnostický postup. Trombocytopenie může být prvním příznakem řady onemocnění. Pokud je nízký počet trombocytů při vyšetření krevního obrazu v kontrastu s negativním klinickým nálezem, je vždy nutno vyloučit tzv. pseudotrombocytopenii, která vzniká shlukováním trombocytů působením kyseliny etylendiamintetraoctové (EDTA). Tu vyloučíme vyšetřením nátěru periferní krve a vyšetřením počtu trombocytů z venózní krve odebrané do citrátu sodného.
U kojenců a batolat je třeba pomýšlet na vrozené trombocytopenie, jejichž první projevy se objevují většinou již v kojeneckém věku. Důležitá je podrobná rodinná anamnéza.

Je nutno vyloučit amegakaryocytární trombocytopenii, Wiskottův-Aldrichův syndrom, Mayovu-Hegglinovu anomálii, Soulierův syndrom, případně i některé vzácnější vrozené trombocytopenie. Po vrozených trombocytopeniích je třeba pátrat i u větších dětí s chronickou lehkou trombocytopenií a u dětí se špatnou odpovědí na léčbu kortikoidy a imunoglobuliny. Přehled vrozených trombocytopenií je uveden v Tab. 3.

Tab. 3 – Přehled vrozených trombocytopenií: typ dědičnosti,
typy genových defektů a přídatné symptomy

Imunitní trombocytopenie může být prvním příznakem řady dalších získaných onemocnění před manifestací klasických klinických příznaků, například SLE, Hodgkinova a nehodgkinského lymfomu, leukémie. Může být jednou z prvních autoimunitních manifestací u vrozených poruch imunity (CVID, ALPS).(18) Může komplikovat jiné nemoci, např. dermatomyozitidu, juvenilní idiopatickou artritidu, autoimunitní tyreoiditidu, nespecifické střevní záněty. Je součástí Evansova syndromu. U všech dětí s chronickou ITP je proto nutno na uvedená onemocnění myslet a v případě podezření je vyloučit.

Léčba onemocnění

Při volbě léčebného postupu je třeba vycházet z následujících faktů: – žádná z dodnes používaných léčebných alternativ není kauzální léčbou; – zatím neexistuje dostatek důkazů o tom, že některá ze současně používaných léčebných alternativ ovlivní další přirozený vývoj onemocnění; – hlavním důvodem zahájení medikamentózní léčby je snaha o zástavu krvácení nebo obava z nebezpečného krvácení, především krvácení do CNS; – cílem léčby není plná normalizace počtu trombocytů, ale co nejrychlejší vzestup počtu trombocytů nad hranici, při které již závažné krvácení nehrozí (20x 109/l).
Názory na způsoby léčby se mění s rozvojem nových poznatků a vývojem nových léčiv.

Při rozhodování o strategii léčby by měl být rozhodující především celkový stav dítěte, nikoliv pouze počet trombocytů. Rozhodnutí o léčbě musí být komplexní a individuální, kromě zhodnocení klinického nálezu, závažnosti krvácení a počtu trombocytů je nutno zohlednit také psychosociální aspekty a profil aktivit dítěte. Hospitalizace dítěte s nově diagnostikovanou ITP není nezbytně nutná, její indikace jsou podmíněny závažností klinického nálezu. Hospitalizace je vždy nutná u dítěte s ITP při: – výrazných slizničních krvácivých projevech (dlouhotrvající epistaxe, krvácení do spojivky), – z ávažných projevech orgánového krvácení (hematurie, hemateméza, meléna, krvácení do CNS), – nespolupráci rodiny. Přehled současných možností léčby akutní formy ITP

Léčba 1. linie

Observace pacienta bez medikamentózní léčby (metoda „wait and see“) Vzhledem k tomu, že u většiny pacientů se dá očekávat spontánní vzestup počtu trombocytů v průběhu týdnů, je u pacientů s typickým obrazem ITP s krvácivými projevy na kůži bez závažného slizničního krvácení nebo bez orgánového krvácení možné vyčkat průběhu onemocnění bez zahájení medikamentózní léčby. Předpokladem je dobrá spolupráce s rodinou pacienta a dobrá dosažitelnost zdravotnického zařízení. Velmi důležité je řádné poučení a souhlas rodičů, případně podpůrná léčba (antifibrinolytika, hormonální antikoncepce k prevenci metroragie).

Rodiče dítěte s ITP musí být řádně poučeni především o nutnosti omezení fyzických aktivit dítěte, které by mohly způsobit trauma (jízda na kole, na kolečkových bruslích, skateboardu, gymnastika, skoky, lezení po skalách, potápění a kontaktní sporty s možnou agresí spoluhráče) a o zákazu používání léků, které interferují s funkcí trombocytů, jako jsou léky obsahující kyselinu acetylsalicylovou a nesteroidní antiflogistika. Ve věkové skupině batolat a mladších předškolních dětí je však restrikce fyzických aktivit dítěte často velmi obtížná. Pro malé děti je doporučeno používat helmu pro ochranu hlavy a provést opatření k prevenci pádu z postýlky. Po úrazech, zejména traumatu hlavy nebo břicha, by dítě s ITP s nízkým počtem trombocytů mělo být neprodleně vyšetřeno lékařem.
Dětský pacient s ITP může být v tomto případě ošetřován v ambulantním režimu a kontrolován 2-3krát týdně, případně denně až do doby, kdy se přestanou objevovat nové krvácivé projevy a počet trombocytů začne stoupat. Trombocyty většinou stoupají nad hladinu 30x 109/l v průběhu několika týdnů.

Tab. 4 – Onemocnění asociovaná s chronickou ITP u dětí

Pokud má dítě závažnější projevy krvácení, kam patří masivní epistaxe, krvácení do spojivky, do sliznice dutiny ústní, hematurie, metroragie, hemateméza nebo meléna, mělo by být léčeno. Kortikoidy Kortikoidy jsou používány pro léčbu ITP u dospělých i dětí již desítky let, jsou stále často používaným lékem první volby u akutní ITP. Bylo prokázáno, že léčba kortikoidy má za následek rychlejší vzestup počtu trombocytů ve srovnání s pouhou observací. Mechanismy účinku kortikoidů:
* blokují pohlcování destiček s navázanými protilátkami v buňkách retikuloendotelového systému,
* snižují produkci protilátek proti trombocytům,
* snižují afinitu protilátek k destičkové membráně,
* stabilizují membrány endoteliálních buněk,
* zvyšují integritu kapilár.

Mechanismy účinku vysvětlují, proč krvácivé projevy po nasazení kortikoidů obvykle vymizí dříve, než je zaznamenán vzestup počtu trombocytů. Nejčastěji jsou podávány 2 mg prednisonu/kg/ den (maximálně 60 mg/kg/den) ve 3 denních dávkách po dobu 2-3 týdnů. Pokud dojde ke vzestupu počtu trombocytů, kortikoidy mohou být postupně vysazovány v průběhu dalších 2 týdnů. Pokud po této době podávání není patrná příznivá odpověď, je velmi nepravděpodobné, že se dostaví v dalším průběhu a korLéčba tikoidy mají být rovněž vysazeny. V posledních letech je preferována aplikace vysokých dávek kortikoidů v krátkém časovém intervalu: 4 mg/kg/den per os 4 dny(19) nebo metylprednisolon 20-30 mg/kg i. v. 3 dny.(20) Při krátkodobém použití vysokých dávek kortikoidů dochází k rychlejšímu vzestupu počtu trombocytů a jsou minimalizovány jejich vedlejší účinky (Tab. 5).

Tab. 5 – Nežádoucí účinky kortikoidů u dětí

Přibližně u 50 % pacientů dojde po vysazení úvodní dávky kortikoidů k poklesu počtu trombocytů, který nemusí dosahovat diagnostických hodnot. Většina těchto pacientů nevyžaduje další léčbu. Pokud je léčba nezbytná, je možné nahradit dlouhodobé podávání kortikoidů intravenózními imunoglobuliny. V některých případech je přijatelné dočasné obdenní podávání malých dávek kortikoidů. Dlouhodobé denní podávání kortikoidů je však u dětských pacientů s ITP vzhledem k riziku rozsáhlých nežádoucích účinků nevhodné.

Intravenózní imunoglobuliny

Do roku 1980 byla léčba intravenózními imunoglobuliny (IVIG) vyhrazena pro substituční léčbu pacientů s imunodeficitem. V roce 1981 bylo po podání IVIG popsáno přechodné zlepšení trombocytopenie u 9letého pacienta s chronickou ITP a hypogamaglobulinémií, kterému byl IVIG podáván v imunoprofylaxi. Od té doby byl příznivý efekt IVIG u ITP prokázán v mnoha dalších studiích a vysoké dávky imunoglobulinů (HD IVIG) byly v 90. letech používány v řadě zemí jako lék první volby v léčbě akutní ITP (USA, Kanada, Švýcarsko). IVIG jsou lékem volby při závažných krváceních, kdy je nutno rychle zvýšit počet trombocytů. Hlavní mechanismy účinku vysokých dávek imunoglobulinů (HD IVIG) jsou následující:
* blokáda Fc-receptorů ve slezině se sníženým vychytáváním trombocytů s navázanou protilátkou,
* inhibice vazby autoprotilátky ke GPIIb/IIIa,
* snížení tvorby trombocytárních protilátek v rámci snížení celkové produkce IgG a IgM protilátek vyvolaného zásahem do imunoregulační funkce T- a B-lymfocytů,
* modulace imunitní odpovědi působením antiidiotypových protilátek zásahem do rovnováhy idiotypové-antiidiotypové sítě,
* modulace produkce a aktivity cytokinů,
* „clearance“ perzistující virové infekce.

Blokáda Fc receptorů je přechodná, účinek léčby HD IVIG je proto dočasný. Při léčbě akutní ITP byla dříve doporučována celková dávka 2 g/kg, která byla podávána po dobu 5 dní rozděleně v dávkách 0,4 g/kg, nebo po dobu 2 dnů v dávce 1 g/kg/den. Později byl popsán i příznivý účinek jedné dávky IVIG 0,8-1 g/kg s podáním další stejné dávky pouze v případě, že nedojde ke vzestupu počtu trombocytů nad 30,0x 109/l do 72 hodin po první aplikaci.(16) Tento postup je dnes používán na většině pracovišť.

Před podáním IVIG není u klinicky jasné ITP nutno provádět vyšetření kostní dřeně, to se doporučuje provést pouze v případě neúspěchu léčby. Nevýhodou podávání IVIG je i dnes riziko přenosu agens přenášených krevními deriváty, nutnost žilního přístupu, většinou i hospitalizace pacienta a vysoká cena přípravku. Jejich podání může být provázeno řadou vedlejších účinků, ke kterým patří flu-like příznaky (teplota s třesavkou a bolesti hlavy), urtikárie, hypotenze a bronchospazmus, nauzea, zvracení, v 10 % případů byla popsána aseptická meningitida. Frekvence alergických reakcí je vyšší u pacientů s vrozeným deficitem IgA. Některé vedlejší účinky mohou být eliminovány preventivním podáním analgetik a antihistaminik. Infekční komplikace jsou v dnešní době minimalizovány virovou inaktivací v průběhu purifikačního procesu.

Anti-D globulin

Anti-D globulin je imunoglobulin připravovaný z plazmy dárců s vysokým titrem anti-D protilátek, který je používán hlavně v léčbě chronické ITP u Rh-pozitivních pacientů od 90. let. První zprávy o použití anti-D v 80. letech potvrdily, že u větší části dospělých pacientů došlo ke vzestupu počtu trombocytů současně s mírnou hemolýzou. Anti-D globulin účinkuje rovněž na podkladu blokády Fc receptorů buněk monocytomakrofágového systému erytrocyty s navázanou protilátkou. V poslední době je tento lék používán také u akutní i chronické formy ITP u dětí.

Příznivý efekt byl popsán u pacientů s ITP při HIV infekci. U anti-D bylo popsáno méně vedlejších účinků než po podání IVIG, nejvýznamnějším z nich je pokles hladiny hemoglobinu v důsledku předpokládané hemolýzy erytrocytů. Doporučená dávka anti-D imunoglobulinu u Rh-pozitivních dětí je 50 mýg/kg jako pomalá i. v. injekce nebo krátká infúze (5 až 20 min). Některými autory je doporučována vyšší dávka: 75 mýg/kg. V evropských zemích je anti-D globulin používán méně často.
Splenektomie U akutní ITP je dnes indikována pouze výjimečně v případě život ohrožujícího krvácení, hlavně do CNS. Od zahájení používání IVIG a anti-D je splenektomie rezervována pouze pro pacienty, kteří neodpoví na kombinovanou agresivní terapii (podání trombocytárního koncentrátu, megadávky kortikoidů a HD IVIG).

Léčba závažného krvácení

Terapie život ohrožujícího krvácení, jako je krvácení do CNS, je empirická a agresivní. Zahrnuje podání trombocytárních koncentrátů, vysokých dávek intravenózních kortikosteroidů a současně HD IVIG.
Podání trombocytárních náplavů, nejlépe ze separátoru krevních destiček, má své opodstatnění pouze při závažném krvácení. Podané trombocyty jsou velmi rychle destruovány po navázání protilátky v buňkách monocyto-makrofágového systému a efekt jejich podání je jen krátkodobý (většinou několik hodin).

Léčba chronické formy onemocnění

Léčba dítěte s chronickou formou ITP by měla být individuální, rozhodnutí o nutných diagnostických testech a optimální léčbě by měla být v rukou zkušeného dětského hematologa.
U všech pacientů je především důležité vyloučit jiná onemocnění provázená chronickou trombocytopenií (Tab. 4).
Pacienty s počtem trombocytů nad 30x 109/l většinou není potřeba léčit. Je však nezbytná důsledná prevence úrazů a zákaz sportů s přímým fyzickým kontaktem spoluhráčů. Pacienti i rodiče by opět měli být poučeni o riziku krvácení při úrazech a operačních zákrocích. Platí zde všechna opatření platná pro pacienty s akutní ITP. Individuální přístup s ohledem na psychosociální aspekty je nutný především u adolescentních pacientů.

V léčbě chronické formy onemocnění jsou nejčastěji používány kortikoidy, IVIG a splenektomie. Kortikoidy jsou většinou podávány v tzv. pulsech (vysoké dávky podávané krátkou dobu), po jejich aplikaci se mohou kortikoidy rychle vysadit. Tento způsob podání výrazně omezuje jejich nežádoucí účinky na hypotalamo-hypofyzární osu. Dlouhodobé denní podávání kortikoidů se rovněž nedoporučuje pro možné vedlejší následky (Tab. 5). Někteří hematologové preferují obdenní podávání malých dávek kortikoidů. Druhou možností je podávání HD IVIG, které se aplikují periodicky v odstupu 2-4 týdnů, většinou v jednodenní infúzi v dávce 0,8-1 g/kg/den. Efekt není trvalý, je však možno tímto způsobem oddálit provedení splenektomie. Další možností je periodické podávání anti-D globulinu v dávkách uvedených výše.

Splenektomie

Názory na provedení splenektomie u pacientů s chronickou ITP nejsou jednotné. Přístup je však odlišný od přístupu k dospělým nemocným. Do 5 let věku se splenektomie nedoporučuje vzhledem k vyššímu riziku závažných infekčních komplikací při nezralosti imunitního systému. Převážně dominuje snaha odsunout splenektomii na co nejpozdější dobu, většinou je doporučována až po 1 roce od stanovení diagnózy, a to při rezistenci na léčbu s trvale nízkým počtem trombocytů s výraznými krvácivými projevy.

Na druhé straně však může chronická ITP nezbytným omezením fyzických aktivit u některých dětí snížit významně kvalitu života, proto je potřeba při rozhodování o indikaci splenektomie u některých pacientů, hlavně adolescentů, brát i tuto skutečnost v úvahu. Rozhodnutí o splenektomii je proto individuální a nutně by mělo mimo jiné zohlednit i psychosociální aspekty. Riziko krvácení do CNS u chronické ITP je velmi nízké – pod 1 %, zatímco riziko sepse po splenektomii je 1-3 %(21) a přetrvává po celý život. Riziko peroperačního úmrtí je 1 %. V poslední době se objevují práce o dlouhodobém trombofilním riziku po SPE.(22) Všechna tato fakta podporují oprávněnost zdrženlivého přístupu k indikaci splenektomie u dětí.

V dnešní době je již preferována laparoskopická splenektomie, která však patří do rukou zkušeného dětského chirurga na akreditovaných pracovištích dětské chirurgie. U 70-80 % dětí dochází k normalizaci trombocytů,(11) u části pacientů však s odstupem času trombocyty klesají, většinou však nikoliv pod 30,0x 109/l. Před splenektomií se doporučuje očkování pneumokokovou a meningokokovou vakcínou pro prevenci vzniku závažných sepsí způsobených těmito opouzdřenými baktériemi. Hemofilová vakcína se podává pouze neočkovaným pacientům. Očkování je vhodné provést 2-4 týdny před operací. Po operaci se doporučuje profylaktické podávání penicilinu po dobu 1-3 let a přeočkování pneumokokovou vakcínou podle hladiny protilátek přibližně za 5 let od prvního očkování. Penicilinová profylaxe je některými autory zpochybňována. U chronické ITP je však z tohoto pohledu nutno připomenout, že u většiny dětí může přítomen sekundární přechodný imunodeficit, v důsledku předchozí léčby HD IVIG, kortikoidy a rituximabem. Toto riziko by mělo být při rozhodování bráno v úvahu.

Trvalý příznivý efekt splenektomie na průběh onemocnění je možno očekávat u 60-75 % pacientů, u zbývajících dětí může i po operaci přetrvávat nízký počet trombocytů, který ale většinou nedosahuje hodnot před splenektomií. V posledních 10 letech je v dětské hematologii pozorován pokles počtu splenektomií u ITP, pravděpodobně také v souvislosti s používáním nových léčiv. V léčbě chronické formy onemocnění se používají ještě další léky s imunosupresívním nebo imunomodulačním účinkem, ke kterým patří azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil, cyklofosfamid, vinkristin, danazol, dapson. Podávání cytostatik je u dětí nutno velmi pečlivě zvážit. Zkušenosti s podáváním výše uvedených léků jsou nevelké a byly publikovány pouze malé soubory pacientů. Většina těchto léků může mít velmi závažné vedlejší účinky.

V posledních letech je u pacientů s refrakterní chronickou ITP používána anti-CD20 monoklonální protilátka (rituximab), která blokádou B-lymfocytů zasahuje do tvorby autoprotilátek proti trombocytům. Po jejím podání bylo u 30-50 % dětských pacientů dosaženo remise onemocnění.(23, 24) Léčba však může mít řadu nežádoucích účinků, zhodnocení dlouhodobého efektu vyžaduje delší sledování velkého počtu pacientů. Nejnovějším typem léků používaných v léčbě ITP jsou neimunogenní peptidy s účinkem trombopoetinu (TPO), tzv. TPO-mimetika, která stimulují produkci trombocytů megakaryocyty. Jsou nyní nově používány v léčbě dospělých pacientů s ITP, s použitím u dětí dosud nejsou zkušenosti. V současné době probíhají klinické studie.

Prognóza ITP

Na rozdíl od dospělých pacientů, u kterých má ITP ve většině případů chronický průběh, má toto onemocnění v dětském věku velmi dobrou prognózu. 80 až 90 % pacientů se vyléčí do 12 měsíců, méně než 10 % dětí trpí chronickou formou onemocnění. U chronické ITP jsou popisovány spontánní remise, někdy i po mnoha letech trvání choroby. Těžká chronická perzistující ITP je však závažné onemocnění. Při velmi nízkém počtu trombocytů hrozí riziko nebezpečných krvácení. Podávaná léčba může mít řadu vedlejších účinků, nutná režimová opatření často výrazně omezují normální přirozenou aktivitu pacienta a snižují tak kvalitu jeho života. U rodičů onemocnění vzbuzuje obavy ze závažného krvácení. U těchto pacientů je nutná komplexní péče v centrech dětské hematologie a je nutná úzká spolupráce s praktickým lékařem. Pacienti i jejich rodiče musí být řádně poučeni o riziku krvácení při úrazech, operacích, zákrocích v dutině ústní a musí být vybaveni kartou pacienta s poruchou koagulace.

Cílem léčby je dosáhnout počtu trombocytů nad bezpečnou hemostatickou hranici při zachování co nejnižší toxicity léčby. V průběhu léčby je nutná spolupráce týmu odborníků včetně psychologů.
Je nutno mít na paměti, že novorozenci pacientek s chronickou ITP, které byly splenektomovány v dětském věku a u kterých perzistují protilátky i při často normálním počtu trombocytů, se mohou narodit s těžkou trombocytopenií. Proto by měl být v průběhu těhotenství informován i ošetřující hematolog.

Podporováno výzkumným záměrem MSM6198959205.


O autorovi: Doc. MUDr. Dagmar Pospíšilová, Ph.D.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Dětská klinika

e-mail: Dagmar.Pospisilova@fnol.cz

Současný pohled na diagnostiku a léčbu imunitní trombocytopenické purpury v dětském věku
Ohodnoťte tento článek!
1 (20%) 1 hlas/ů