Současný pohled na průduškové astma u dětí

Průduškové astma je chronické zánětlivé onemocnění průdušek. Chronický zánět se projevuje bronchiální hyperreaktivitou, která vede k opakovaným epizodám kašle, pískotů, dušnosti a pocitu tlaku na hrudníku. Inhalační kortikosteroidy jsou v současnosti neúčinnějšími protizánětlivými léčivými přípravky ve farmakoterapii astmatu u dětí všech věkových kategorií.

Souhrn

Tato farmakoterapie vede k významnému zlepšení plicní funkce, zmírnění bronchiální hyperreaktivity a zlepšení kvality života. Úspěšná léčba astmatu vychází ze spolupráce mezi zdravotníky, astmatiky a jejich rodiči. Způsob edukace včetně písemného plánu léčby astmatu by měl vycházet z tíže onemocnění a věku dítěte. Pravidelné zhodnocení příznaků, plicní funkce a vydechovaného oxidu dusnatého zvyšuje ochotu dětí ke spolupráci při dodržování doporučeného léčebného režimu. V komplikovaných případech je nezbytná mezioborová spolupráce.

Summary

Chládková, J. A contemporary view on treatment and management of bronchial asthma in children

Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the bronchi. The chronic inflammation leads to bronchial hyperreactivity, which causes recurrent episodes of coughing, wheezing, shortness of breath and chest tightness. Corticosteroid inhalers are currently the most efficient anti-inflammatory medication for the treatment of persistent asthma in children of all ages. This pharmacotherapy brings significant improvements in lung functions, bronchial hyperreactivity and the quality of life in general. Effective management of asthma is based on cooperation between the health care professionals, children with asthma and their parents. The level of education directed at the child, including asthma management plan, should be based on the severity of disease and the age of the child. Regular assessment of symptoms, lung functions and exhaled nitric oxide helps to foster a good level of cooperation on the child's part. In complicated cases, multidisciplinary approach is necessary.

Vzhledem k významnému nárůstu prevalence během uplynulých 30–40 let je průduškové astma nejčastějším chronickým onemocněním u dětí. V České republice prevalenci alergických onemocnění dlouhodobě sleduje Státní zdravotní ústav v rámci monitorování zdravotního stavu obyvatelstva ve vztahu k životnímu prostředí. Kratěnová uvádí, že se výskyt průduškového astmatu diagnostikovaného lékařem za období deseti let (1996–2006) v populaci dětí a dospívajících zdvojnásobil (nárůst ze 4 % na 8 %).(1)

Průduškové astma se může objevit v kterémkoli věku, i když nejčastěji začíná v dětství (v polovině případů do věku 5 let). V České republice je úmrtnost na astma velmi nízká. V roce 2009 zemřelo na astma 100 osob (54 mužů a 46 žen). Důležité je, že u nás nedošlo k žádnému úmrtí pacienta mladšího 23 let.(2) Průduškové astma je chronické plicní onemocnění, jehož podstatou je zánět průdušek. Na jeho vzniku se podílí genetická predispozice a faktory zevního prostředí. U většiny školních dětí se jedná o atopické (alergické) astma s IgE zprostředkovanou přecitlivělostí na jeden nebo více inhalovaných alergenů. U malé části dětí se atopie neprokáže a za této okolnosti je astma označováno jako neatopické.

Na alergickém zánětu průdušek se uplatňují především eozinofilní granulocyty, žírné buňky a Th2-lymfocyty. Při časné fázi alergické reakce nastává okamžitá degranulace žírných buněk. Uvolněné mediátory (histamin, leukotrieny aj.) vyvolají do 15–30 min obstrukci průdušek, která spontánně ustoupí do 2–3 h. Za 3–4 h po inhalaci alergenu se u 30–70 % nemocných rozvine pozdní alergická reakce s další epizodou bronchokonstrikce, která přetrvává po dobu 24 h. Za pozdní fázi alergické reakce je zodpovědná celá řada látek (prozánětlivé cytokiny, prostaglandiny, leukotrieny, interleukiny, interferon-?, růstové faktory aj.).

Hlavními cytokiny atopického astmatu jsou interleukiny IL-4, IL-5 a IL-13, jejichž exprese je řízena především transkripčním faktorem GATA-3, exprimovaným v Th2-lymfocytech. Cytokiny mají lokální i systémový účinek, který vede ke zvyšování počtu zánětlivých buněk a jejich aktivity v průduškách. Aktivované buňky zánětu ve zvýšené míře produkují specifické enzymy. Jedním z nich je indukovatelná syntáza oxidu dusnatého, katalyzující v podmínkách alergického zánětu zvýšenou tvorbu oxidu dusnatého (NO). Zánět je odpovědný za variabilní a reverzibilní obstrukci průdušek, která se projevuje epizodami pískotů, kašle, dušnosti a pocitem tlaku na hrudníku. V dětském věku může být chronický především noční kašel nejen nejnápadnějším, ale i jediným příznakem astmatu (cough-variant astma).(3)

Fenotypy průduškového astmatu u dětí a dospělých

V posledních 10 letech se pohled na astma výrazně změnil. V současnosti je astma považováno za heterogenní skupinu onemocnění. Jednotlivé fenotypy astmatu (jednotlivý typ průběhu nemoci, nikoliv zevní projev genotypu) jsou charakterizovány rozdílným typem průduškového zánětu a projevují se odlišnými klinickými příznaky, rozdílnou odpovědí na protizánětlivou farmakoterapii inhalačními kortikosteroidy (IKS), jiným průběhem a prognózou.

Fenotypy průduškové obstrukce a astmatu u dětí v prvních 5 letech života

U dětí se v prvních 5 letech života vyskytují fenotypy průduškové obstrukce a astmatu zcela odlišné od těch, se kterými se setkáváme u starších dětí a dospělých.(4) Stanovení diagnózy a volba optimální farmakoterapie jsou mnohem složitější z několika důvodů. Zaprvé, diagnostická rozvaha u kojenců a batolat s opakovanými epizodami pískotů, které jsou hlavním diagnostickým klinickým kritériem astmatu, se zásadně liší ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Pískoty jsou častým a hlavně nespecifickým příznakem a ve většině případů se nejedná o počínající atopické astma. Význam pro stanovení diagnózy nemá ani stupeň obstrukce dýchacích cest, protože nevypovídá o příčině ani o prognóze onemocnění. Zadruhé, vyšetření plicní funkce a koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu nelze při použití běžných metod provést z důvodu nespolupráce.

Zatřetí, preventivní léčba inhalačními kortikosteroidy (IKS) je doporučována pouze u atopických dětí s průduškovou obstrukcí a při dobré kontrole nad astmatem po dobu 3 měsíců je třeba zkusit dávku IKS snížit a případně i ukončit. Důvodem je riziko snížení růstové rychlosti u dětí především v prvních dvou letech života. Teprve další průběh onemocnění ukáže, zda bude skutečně nutná dlouhodobá preventivní farmakoterapie IKS.(5) Pro vysokou prevalenci pískotů u malých dětí svědčí výsledky celé řady epidemiologických studií. Podle starší práce prodělá 30–60 % dětí alespoň jednu epizodu pískotů a u 80 % z nich pískoty vymizí v mladším školním věku.(6) Bylo také zjištěno, že u 15 % kojenců se ve stáří od 2 do 5 měsíců vyskytne významná epizoda pískotů a u poloviny případů se objeví nejméně jedna další epizoda v následujících 6 měsících.(7) Přechodné pískoty, které neznamenají počínající atopické astma, má dokonce i polovina dětí s atopickou dermatitidou a pozitivní rodinnou anamnézou pro astma.(8) Na druhé straně nelze recidivující pískoty u malých dětí podceňovat. Bylo jednoznačně prokázáno, že většina případů těžkého astmatu začíná již ve věku do tří let, zpravidla ale až po 18. měsíci věku.(9)

Fenotypy podle ERS

V roce 2008 byla navržena pracovní skupinou při Evropské respirační společnosti (ERS Task Force) zjednodušená terminologie pro pískoty u dětí v prvních letech života. Do prvního fenotypu patří děti s občasnými pískoty vyvolanými výlučně virovou (episodic, viral wheeze), které jsou v mezidobí zcela v pořádku a u nichž se příznaky objeví již v prvním roce života. Jde o děti, které mají již od narození užší průsvit dýchacích cest s vyšší rezistencí, proto se obstrukční příznaky při dýchání objeví i při mírně zvýšené tvorbě hlenu a lehkém edému dýchacích cest při akutní respirační infekci. Nebo se jedná o děti, které mají opakované epizody pískotů jako důsledek bronchiální hyperreaktivity po prodělané akutní bronchiolitidě v kojeneckém věku. S věkem se tyto nálezy upravují. V akutním stavu je vhodná inhalační terapie salbutamolem pomocí inhalačního nástavce a při těžší průduškové obstrukci celková krátkodobá terapie glukokortikoidy (většinou po dobu 3–5 dnů).

Klinické studie ukázaly, že dlouhodobá preventivní ani občasná farmakoterapie (při akutní respirační infekci) nízkými dávkami IKS nemá v této skupině účinek, protože se nejedná o eozinofilní zánět průdušek.(10, 11) Bylo rovněž prokázáno, že preventivní ani příležitostná farmakoterapie montelukastem nemá významnější přínos.(12) Do druhého méně častého fenotypu se řadí děti s pískoty, které jsou způsobeny více faktory (mutiple-trigger wheeze nebo persistent wheeze). Jako spouštěče se uplatňují nejen virové infekce, ale i alergeny, cigaretový kouř, fyzická námaha, smích, pláč a klimatické změny. U těchto dětí jsou IKS účinné, ale ve srovnání se školními dětmi je jejich efekt slabší.(13) Platí, že nízké dávky IKS (100–200 µg denně) mají u dětí s lehkým a středně těžkým astmatem silnější účinek ve srovnání s alternativní farmakoterapií montelukastem.

Fenotypy podle dokumentu Practall

Podle dokumentu Practall (Practicing Allergology), vydaného Evropskou pediatrickou skupinou pro astma ve spolupráci s Evropskou akademií alergologie a klinické imunologie a A Americké akademie pro alergii, astma a imunologii z roku 2008, je třeba každé dítě správně zařadit do určitého fenotypu. Přitom platí, že v čase může být dítě podle vývoje onemocnění přeřazeno do jiného fenotypu. Ve věkové skupině 2–5 let se v současné době rozlišují čtyři fenotypy astmatu: astma vyvolané viry, alergické, ponámahové a nedořešené astma.(14)

Fenotypy astmatu u školních dětí a dospívajících

U školních dětí (6–12 let) se nejčastěji vyskytuje atopické astma se sezónním zhoršováním příznaků. Ale ani astma vyvolané viry není v této věkové kategorii vzácným onemocněním.(11) U dospívajících (13–19 let) počet případů nově diagnostikovaného astmatu převyšuje počet remisí astmatu.(17) Petrů se spoluautorkami v dlouhodobé prospektivní studii prokázal, že astma je i po 30 letech aktivní u téměř 70 % bývalých dětských astmatiků.(18) Nevyřešenou otázkou zůstává, zda je remise astmatu výsledkem úspěšné protizánětlivé farmakoterapie IKS nebo jde o děj nezávislý na preventivní léčbě. V praxi se přistupuje k ukončení farmakoterapie IKS empiricky, a to v případě, že astma je zcela pod kontrolou (žádné příznaky, normální plicní funkce) po dobu nejméně 2 let při denní dávce budesonidu 100–200 µg nebo ekvivalentní dávce jiného IKS.(3) V této věkové skupině se může objevit i neatopické astma stejně jako tomu je u dospělých. Mezi negativní faktory, které zásadním způsobem ovlivňující úroveň kontroly nad astmatem, patří kouření cigaret a neochota ke spolupráci zejména při dodržování léčebného režimu.(14) Těžké astma u dětí má stejné rysy jako u dospělých a je řazeno ke stejnému fenotypu. Projevuje se především těžkými exacerbacemi, které vyžadují oxygenoterapii během hospitalizace.(19)

Fenotypy astmatu u dospělých

Pomocí clusterové analýzy definováno pět klinických fenotypů astmatu u dospělých. Ve více než 80 % případů se jedná o časné atopické astma s normální plicní funkcí a dobrou odpovědí na protizánětlivou farmakoterapii IKS. Druhá skupina se od první liší vyššími nároky na farmakoterapii a lékařskou péči. Do třetí skupiny patří starší obézní ženy a pozdním neatopickým astmatem a středně významným snížením hodnoty FEV1, které ke zvládnutí astmatických exacerbací často využívají perorální kortikosteroidy. Čtvrtou a pátou skupinu tvoří nemocní s těžkým perzistujícím astmatem. Do čtvrté skupiny se řadí pacienti s atopií a těžkou průduškovou obstrukcí, kteří mají po aplikaci 6–8 dávek salbutamolu téměř normální plicní funkci. Do páté skupiny patří nemocní s nejtěžším stupněm onemocnění, kteří kromě farmakoterapie vysokými dávkami IKS užívají dlouhodobě perorální kortikosteroidy.(20) Stejně jako u dětí i u dospělých se může fenotyp astmatu v průběhu života změnit především v souvislosti s působením látek znečišťujících životní prostředí (např. vlivem kuřáctví).(21) V České republice se fenotypy astmatu u dospělých, které by byly využitelné při rozhodování o účelné farmakoterapii v běžné pneumologické a alergologické praxi
, zabýval Teřl. Navrhl rozdělit astmatiky do tří fenotypů (eozinofilní a alergický, eozinofilní, ale nealergický, a neeozinofilní fenotyp).(22) Na základě této práce Kašák vytvořil multifunkční kombinovanou klasifikaci astmatu, která zohledňuje nejen jeho fenotyp, ale i tíži a dosaženou úroveň kontroly nad onemocněním.(23)

Diagnostika dětského astmatu

Diagnostické postupy k zahájení terapie IKIKS u dětí v prvních 5 letech života

Ke snadnějšímu rozhodnutí o včasném zahájení preventivní terapie IKS u dětí v prvních 5 letech života slouží mezinárodně uznávané diagnostické postupy, podle nichž lze ze skupiny dětí s recidivujícími pískoty vyčlenit ty, které mají vysokou pravděpodobnost astmatu. Po dobu několika let se v alergologické praxi používá klinický index podle Castro-Rodrigueze, který se opírá o důkladnou anamnézu (Tab. 1).(15) Mezi hlavní diagnostická kritéria u dítěte s opakovanou průduškovou obstrukcí patří výskyt astmatu u rodičů a atopická dermatitida u dítěte. K malým kritériím se řadí pískoty mimo respirační infekce, ověřená alergická rýma u dítěte a eozinofilie.

Tab. 1 Klinický index podle Castro-Rodrigueze

K problematice astmatu v této věkové skupině se vyjadřuje i dokument Globální strategie prevence a léčby průduškového astmatu, vydávaný pod záštitou Globální iniciativy pro astma(3) a periodicky inovovaný předními odborníky. Pravděpodobnost astmatu je zvýšená u dětí, které mají epizody pískotů častěji než jednou měsíčně, kašel nebo pískoty jsou vyvolány tělesnou námahou, noční kašel se vyskytuje mimo období virových respiračních infekcí, chybí významnější sezónní variabilita ve výskytu příznaků (převládající obtíže v chladných měsících roku) a příznaky přetrvávají po třetím roce věku.
Mezi podmínky úspěšné terapie u dětí v prvních letech života s vysokým rizikem astmatu patří nejen terapeutický pokus s IKS, ale také pravidelné zhodnocení přínosu léčby.(16) Důležitá je edukace rodičů a dětí ve správné inhalační technice a vysvětlení léčebného postupu včetně úpravy farmakoterapie při zhoršení kontroly nad astmatem (písemný plán léčby). Cílem je získat rodiče k dlouhodobé spolupráci. Prospěšná jsou režimová opatření a úpravy bytového prostředí, která vedou ke snížené expozici alergenům bytového prostředí (roztoči, domácí zvířata, plísně) a dráždivým látkám (zejména cigaretový kouř).(17)

Stanovení diagnózy astmatu u dětí starších 5 let Diagnóza astmatu u dětí starších 5 let (výjimečně i mladších), které dobře spolupracují při spirometrickém vyšetření, vychází stejně jako u dospělých ze zhodnocení příznakového skóre, plicní funkce a průkazu její reverzibility. K průkazu eozinofilního zánětu v dýchacích cestách u pacientů s podezřením na průduškové astma a k monitorování protizánětlivého účinku dlouhodobé farmakoterapie IKS lze nově využít i měření koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého. Astma se dělí podle příznakového skóre, plicní funkce a denní dávky inhalačního kortikosteroidu na intermitentní, lehké perzistující, středně těžké perzistující a těžké perzistující astma. Přítomnost jednoho z projevů astmatu těžšího stupně je dostatečným důvodem k zařazení nemocného do této kategorie.(3) Podle příznakového skóre a spotřeby úlevové farmakoterapie se rozlišuje astma pod úplnou, částečnou a nedostatečnou kontrolou.

Anamnéza a klinický obraz

Prvořadým úkolem je správné zhodnocení anamnézy. Ptáme se na výskyt alergických onemocnění v rodině a hlavně na průduškové astma u rodičů (pokud mají oba rodiče průduškové astma, pak riziko astmatu pro jejich děti dosahuje až 80 %). Chronický zánět se projevuje opakujícími se astmatickými příznaky, obstrukcí dýchacích cest a bronchiální hyperreaktivitou. Mezi příznaky astmatu patří častý dráždivý kašel, který se zhoršuje v noci, opakované epizody pískotů, dušnosti a tlaku na hrudníku. Recidivující dráždivý kašel při akutních respiračních infekcích trvající déle než 10 dní, obvykle s narušením spánku, může být jediným příznakem astmatu u dětí. Astmatické příznaky se typicky objevují nebo zhoršují při akutní virové respirační infekci, tělesné zátěži (např. dlouhý běh), kontaktu s roztoči v domácím prachu, zvířaty, pyly, plísněmi, cigaretovým kouřem a jinými dráždivými látkami. Pro průduškové astma je typická variabilita obtíží, kdy v období mezi epizodami průduškové obstrukce jsou děti zcela asymptomatické.(3) Při hodnocení příznakového skóre u dětí je cenným pomocníkem test kontroly astmatu.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření na hrudníku je v období mezi exacerbacemi astmatu normální. Pískoty při dýchání jsou přítomny při zhoršení kontroly nad astmatem. U školních dětí jsou považovány za typický astmatický příznak, ale někteří jedinci mají normální poslechový nález i při těžké astmatické exacerbaci. V tomto stavu jsou ale přítomny další varovné příznaky, mezi něž patří obtíže při mluvení, tachykardie, inspirační postavení hrudníku, zapojení pomocných dýchacích svalů, zatahování měkkých tkání hrudníku a cyanóza.(3)

Vyšetření plicní funkce

Funkční vyšetření plic (křivka průtok-objem), které odráží patofyziologické následky průduškového zánětu, je důležité pro potvrzení diagnózy astmatu a k monitorování dosažené úrovně kontroly nad astmatem u spolupracujících dětí. Děti s intermitentním a lehkým perzistujícím astmatem mají normální plicní funkci. K diagnostice astmatu významně přispívá průkaz reverzibility průduškové obstrukce pomocí bronchodilatačního testu (jako pozitivní výsledek se hodnotí nárůst hodnoty FEV1 ? 12 % za 30 minut po inhalaci 400 µg salbutamolu). Tento test se provádí i u dětí s podezřením na průduškové astma, které mají normální křivku průtok-objem. Reverzibilitu průduškové obstrukce se podaří prokázat ale jen u menšího počtu astmatiků a většinou s těžším stupněm onemocnění. Při diagnostických pochybnostech lze vyšetřit také bronchiální hyperreaktivitu (bronchoprovokační test nejčastěji s využitím metacholinu nebo histaminu), která bývá považována za nepřímý ukazatel průduškového zánětu.

Vyšetření vydechovaného oxidu dusnatého

Při stanovení diagnózy průduškového astmatu a při monitorování dosažené úrovně kontroly nad astmatem lze využít také měření frakce vydechovaného oxidu dusnatého při výdechové rychlosti 50 ml/s (FeNO50). Vysoké hodnoty FeNO50 jsou charakteristickým nálezem u dětí s atopickým průduškovým astmatem před zahájením protizánětlivé farmakoterapie, u nichž je zvýšená přítomnost eozinofilních granulocytů v dýchacích cestách.(24) Stejně klinicky přínosná je naopak nízká nebo normální hodnota FENO50 u neléčeného dítěte s respiračními příznaky, která vylučuje přítomnost eozinofilního zánětu v dýchacích cestách a vede k širší diagnostické rozvaze (Tab. 2).
Hodnoty FeNO50 rychle klesají v průběhu prvního týdne po zahájení léčby IKS. Rychlost a velikost poklesu FeNO50 jsou závislé na dávce. Pokud je koncentrace FeNO50 opakovaně měřena v průběhu farmakoterapie snižujícími se dávkami IKS, je ukazatelem udržení kontroly nad astmatem s dobrou prediktivní hodnotou pro zhoršení kontroly nad astmatem.(25)

Tab. 2 Klasifikace hodnot FENO50

Děti s atopií bez projevů astmatu mají také zvýšené hodnoty FENO50, které závisejí na míře expozice alergenem a pozitivně korelují s počtem pozitivních výsledků v kožním prick testu. Značný překryv hodnot FENO50 byl zjištěn u dětí s alergickou rýmou bez klinických příznaků astmatu a manifestním lehkým perzistujícím astmatem. Z tohoto důvodu není možné od vyšetření FENO50 očekávat diagnostický přínos pro rozlišení pacientů s alergickou rýmou a atopickým astmatem.(26) Děti s astmatem pod úplnou kontrolou mají stejné hodnoty FENO50 jako jejich zdraví vrstevníci. Důležité je změřit FENO50 ještě před zahájením preventivní léčby IKS. Při snižování dávek IKS byl za ukazatel ztráty kontroly nad astmatem považován vzestup FENO50 na hodnotu 35 ppb a vyšší. Měření FENO50 je přínosné při rozhodování o ukončení preventivní farmakoterapie IKS u dětí po dosažení remise astmatu.

Na druhé straně se ukazuje, že interpretace zvýšených a vysokých hodnot FENO50 není v některých případech jednoduchá a vždy je třeba postupovat s ohledem na další ukazatele kontroly nad astmatem. Za nejčastější příčinu vysokých hodnot FENO50 u astmatiků léčených IKS lze považovat nedodržování dávkovacího schématu nebo dokonce svévolné ukončení preventivní farmakoterapie. Může jít také o důsledek chybné inhalační techniky, příliš nízké dávky IKS neodpovídající tíži astmatu a trvalé expozice alergenům zejména domácího prostředí (alergeny roztočů, zvířat a plísní). Vliv mohou mít i vnitřní faktory, např. přetrvávající bronchiální hyperreaktivita vyššího stupně u těžšího astmatu. Podle současných názorů není vysoká koncentrace FENO50 u astmatiků bez příznaků onemocnění indikací ke zvýšení dávky IKS.(27)

Alergologické vyšetření (kožní prick testy a specifické IgE)

Součástí diagnostického postupu je vždy potvrzení atopie (přecitlivělost na běžné inhalované alergeny-pyl, alergeny roztočů, kočky domácí, psa a plísní rodu Cladosporium a Alternaria) pomocí kožních prick testů, které lze provést i u dětí v prvních letech života. V indikovaných případech (např. u dětí s těžkou atopickou dermatitidou) lze využít stanovení specifických IgE v séru.

Diferenciálnědiagnostická rozvaha u dítěte s podezřením na průduškové astma

Při rozhodování o zahájení léčby IKS u dětí s chronickým kašlem, pískoty a dušností je třeba provést i základní diagnostickou rozvahu. Příznaky astmatu jsou bohužel nespecifické a jiná onemocnění se stejně jako astma projevují obstrukčními příznaky při dýchání. Adenoidní vegetace a chronická rinosinusitida se záchvaty denního a nočního kašle bývají často u batolat, ale i u dětí v předškolním a mladším školním věku mylně považovány za průduškové astma. Gastroezofageální reflux se záchvaty kašle a pískotů může být zaměněn za průduškové astma nebo může zhoršovat jeho průběh. V batolecím věku nesmíme zapomínat na aspiraci cizího tělesa (nejčastěji arašídy) jako možnou příčinu pískotů. Recidivující bakteriální infekce dolních dýchacích cest s pískoty mohou svědčit pro cystickou fibrózu nebo imunodeficienci. Primární ciliární dyskineze se může projevovat již od narození záchvaty dušnosti a nosní obstrukcí.

U nedonošených dětí, které vyžadovaly umělou plicní ventilaci a oxygenoterapii, jsou recidivující pískoty projevem bronchopulmonální dysplazie. U kojenců uvažujeme také o vrozených vývojových vadách dýchacích cest (tracheobronchomalacie) a velkých cév – cévní prstenec (nejčastěji zdvojený oblouk aorty), který se manifestuje pískoty, stridorem a dysfagií. V posledních letech přibývá i počet případů psychogenně podmíněných respiračních příznaků u dětí. Psychogenní kašel není ve věkové skupině 6–15 let vzácným onemocněním a často bývá považován za projev průduškového astmatu. Na druhé straně i dítě s astmatem pod dobrou kontrolou může mít vlivem působení stresových faktorů psychogenní kašel.(28)

U dospívajících se vyskytuje i hyperventilace s následným pocitem ztíženého dýchání, třesem a brněním prstů na rukou. Mezi psychogenně podmíněné poruchy patří i dysfunkce hlasivek, která se objevuje zejména u starších školních dětí a dospívajících paradoxní addukcí hlasivek během nádechu s opakovanými záchvaty inspiračního stridoru, distančních pískotů při dýchání, kašlem, pocitem tlaku na hrudníku a dušností. V řadě případů (zejména při chybění inspiračního stridoru) zůstává dysfunkce hlasivek nerozpoznána a skrývá se pod diagnózou obtížně léčitelného astmatu se všemi riziky spojenými s farmakoterapií vysokými dávkami inhalačních a v některých případech i celkových kortikosteroidů.(29)

Farmakoterapie průduškového astmatu u dětí Dlouhodobá preventivní terapie

Inhalační kortikosteroidy

IKS jsou jednoznačně lékem volby u všech stupňů perzistujícího astmatu u dětí i dospělých.(3) Inhalační cesta podání kortikosteroidů a dalších léčiv je účinná za předpokladu správné volby inhalačního systému v závislosti na věku dítěte a jeho schopnosti a ochotě ke spolupráci (Tab. 3). V České republice se z inhalačních kortikosteroidů používají beklometazon dipropionát, budesonid, flutikazon propionát a u dětí > 12 let ciklesonid. Jako poslední je uváděn na trh mometazon furoát v práškovém inhalátoru. Na buněčné úrovni IKS potlačují zánět v průduškách snížením počtu a aktivace eozinofilů, T-lymfocytů, žírných buněk a makrofágů, snižují zánětlivou odpověď epiteliálních a endoteliálních buněk, propustnost kapilár a sekreci hlenu v průduškách a zlepšují účinek beta2agonistů tím, že zvyšují počty beta2-receptorů v hladké svalovině průdušek.

Tab. 3 Výběr inhalačního systému u dětí s průduškovým astmatem podle GINA 2010

Metabolismus IKS Všechny IKS se vstřebávají z plic do systémového oběhu. Farmakokinetické studie ukázaly, že u nemocných s těžkým astmatem jsou po stejné dávce IKS až čtyřikrát nižší koncentrace IKS v krvi než u zdravých osob. Důvodem je větší plicní depozice léčiva a absorpce větší části dávky z plic u zdravých osob. Nemocný léčený dávkami IKS odpovídajícími tíži astmatu je do značné míry chráněn před systémovými nežádoucími účinky IKS. Z tohoto pohledu je také zcela správná strategie postupného snižování dávek IKS až na nejnižší dávku, při které je astma pod úplnou kontrolou.
Část dávky IKS, která se deponuje v orofaryngu, může být spolknuta a je vstřebána ve střevě. Inhalační nástavec, dechem aktivované inhalátory a výplach úst po inhalaci množství IKS v gastrointestinálním traktu snižují.

Důležité je, že v játrech dochází u většiny IKS (budesonid, flutikazon, mometazon, ciklesonid) k velmi rychlé metabolické přeměně na mnohem méně účinné nebo neúčinné metabolity. Účinek prvního průchodu játry je vysoký a do krevního oběhu pronikne jen velmi malá část spolknuté dávky.(30) Ciklesonid se od jiných IKS liší tím, že je jako neúčinná látka (prodrug, proléčivo) přeměňován na účinný metabolit (desizobutyrylciklesonid) karboxylesterázami v dýchacích cestách, zatímco jinde v organismu je aktivita těchto enzymů nízká. I když je ciklesonid výhodný pro snížené riziko lokálních i systémových nežádoucích účinků, pro nedostatek dlouhodobějších zkušeností je zatím určen k léčbě dětí starších 12 let (užívá se v jedné večerní dávce).

Klinický účinek IKS U dětí starších 5 let bylo prokázáno, že IKS potlačují astmatické příznaky, snižují četnost a tíži exacerbací astmatu, zlepšují funkci plic, snižují stupeň bronchiální hyperreaktivity, redukují četnost epizod ponámahového bronchospazmu a počet hospitalizací, zlepšují kvalitu života a snižují úmrtnost na astma. U většiny dětí s astmatem stačí k potlačení zánětu dávka IKS nižší než 400 µg budesonidu nebo ekvivalentního IKS (výjimečně až 800 µg) a při dlouhodobé farmakoterapii astmatu je ve většině případů lehkého až středně těžkého astmatu dostatečná dávka 100–200 µg budesonidu nebo ekvivalentního IKS. K potlačení příznaků astmatu a zlepšení plicní funkce dochází již během 1–2 týdnů.(31) Pokud je léčba IKS u dítěte s aktivním eozinofilním zánětem průdušek ukončena, kontrola nad astmatem se většinou zhorší v průběhu týdnů až měsíců.(32)

U části starších školních dětí a dospívajících dochází k remisi astmatu a ukončení terapie IKS u nich nevede k manifestaci astmatických příznaků. V období dospívání přistupují k farmakoterapii i klinicky významné negativní jevy, jako jsou nedodržování léčebného režimu a kuřáctví, které snižují terapeutickou odpověď na IKS. Z tohoto důvodu jsou u kuřáků nutné vyšší dávky IKS. U dětí mladších 5 let s perzistujícím atopickým astmatem lze od IKS očekávat stejný účinek jako u starších dětí. I v této věkové skupině je léčba nízkými dávkami IKS pomocí inhalačního nástavce u většiny dětí účinná.(33) Zcela odlišná situace je u dětí s opakovanými epizodami pískotů vyvolanými výlučně virovou respirační infekcí (fenotyp astmatu vyvolaného viry). U této skupiny nemocných nebyl prokázán přínos preventivní farmakoterapie nízkou dávkou IKS ani intermitentní terapie celkovými glukokortikoidy (nejde o eozinofilní průduškový zánět).(34)

Bezpečnost léčby IKS

Vzhledem k tomu, že narůstá počet dětí s lehkým perzistujícím astmatem léčených IKS, věnuje se riziku nežádoucích účinků IKS velká pozornost. V závislosti na dávce všechny IKS při dávkách nad 200 µg budesonidu nebo ekvivalentu přechodně snižují růstovou rychlost přibližně o 0,5 až 1,5 cm/ rok, a to v prvním roce terapie. Jedná se o klinicky nevýznamné snížení růstové rychlosti nejčastěji studované u dětí s lehkým a středně těžkým astmatem před nástupem puberty (6–10 let), kdy jsou děti více citlivé na účinky IKS než dospívající a kdy průměrná růstová rychlost je 5,5 cm za rok. V dalším období se růstová rychlost vyrovnává a definitivní tělesná výška není IKS podle závěrů dlouhodobých studií ovlivněna.(35) Z hlediska bezpečnosti farmakoterapie IKS je zvlášť důležité sledovat růstovou křivku u dětí v prvních 3 letech života. Vzhledem k tomu, že otázka dlouhodobého vlivu IKS na růst u dětí v prvních 3 letech života není zatím vyřešena, je třeba zahájit dlouhodobou preventivní léčbu IKS jen v indikovaných případech a pravidelně přehodnocovat její přínos pro pacienta.(14)

Je nutné zdůraznit, že těžší astma pod nedostatečnou kontrolou vede nejen ke snížení růstové rychlosti, ale i k nižší konečné tělesné výšce. Dávky 100–200 µg budesonidu nebo ekvivalentu nevyvolávají ani přechodné zpomalení růstu. Nebyl zjištěn trvalý negativní vliv IKS na růst. Sledování růstu dětských astmatiků v nejvýznamnější dlouhodobé studii ukázalo, že rozdíl v růstu mezi skupinou s budesonidem v denní dávce 400 µg a placebem za celé období 4–6 let dosáhl pouze 1 cm v neprospěch budesonidu, ale opoždění kostního věku ve skupině s budesonidem bylo předpokladem k vyrovnání tělesné výšky v dalším období.(16) To je potvrzením známé skutečnosti, že astmatici dosáhnout normální očekávané tělesné výšky později ve srovnání se zdravými vrstevníky z důvodu opožděného růstového výšvihu a kostního zrání v období puberty. Nelze ale od sebe odlišit účinky IKS na růstovou rychlost a pohlavní vývoj od vlivu samotného průduškového astmatu. Existují také obavy z možného negativního vlivu IKS na kostní hmotu, který by mohl v konečném důsledku vést až k osteoporóze a frakturám.

Nebyly však publikovány studie nebo zprávy o zvýšeném riziku fraktur u dětí léčených IKS.(36) IKS v dávkách do 200 µg neovlivňují osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Vysoké dávky IKS nezbytné k léčbě těžkého astmatu podle biochemických ukazatelů funkci osy hypotalamus-hypofýzanadledviny ovlivňují a klinicky významné celkové nežádoucí účinky (hypoglykémie v některých případech s poruchou vědomí a křečemi) byly zaznamenány u přibližně 1 % nemocných s těžkým astmatem, většinou u dětí dlouhodobě léčených vysokými dávkami IKS (500–2000 µg flutikazonu), které užívaly navíc i opakované kúry perorálních glukokortikoidů.(37) IKS nevyvolávají kataraktu ani nezvyšují incidenci infekcí dolních dýchacích cest. Léčba IKS neovlivňuje ani vyšší nervovou činnost.

Dlouhodobá léčba budesonidem (průměrná denní dávka 500 µg) nevyvolává sklon ke krvácení do kůže. Kvasinková infekce v ústní dutině se vyskytuje zcela výjimečně (vysoké dávky IKS, opomenutí výplachu úst, současná antibiotická léčba). Léčba IKS není u dětí spojena ani se zvýšeným výskytem chrapotu a zubního kazu.(38) Přínos farmakoterapie IKS vysoce převažuje nad rizikem systémových nežádoucích účinků. U většiny dětí s lehčím stupněm astmatu dlouhodobá léčba nízkými denními dávkami IKS (100–200 µg budesonidu nebo ekvivalentního IKS) vede k účinnému potlačení eozinofilního zánětu průdušek. Podle poznatků medicíny založené na důkazech, farmakoterapie astmatu IKS v nízkých dávkách nejenže neovlivní konečnou tělesnou výšku dítěte, ale zároveň nezpůsobuje osteoporózu, fraktury ani kataraktu.(35)

Inhalační beta2-agonisté s dlouhodobým účinkem (long-acting beta2 agonists, LABA)

Formoterol a salmeterol mají bronchodilatační a bronchoprotektivní účinek trvající po dobu delší než 12 h, proto se podádvakrát denně. Stejně jako beta2-agonisté s krátkodobým účinkem neovlivňují průduškový zánět a z tohoto důvodu se používají pouze v kombinaci s IKS. U dětí s nedostatečnou kontrolou nad astmatem, které jsou léčeny nízkými nebo středními dávkami IKS, se přidáním LABA k IKS docílí zlepšení plicní funkce, potlačení příznaků astmatu a snížení spotřeby úlevových léčivých přípravků. Klinické studie se zabývaly účinkem LABA především u dětí starších 5 let, z tohoto důvodu se u mladších dětí nepoužívají. Výhodné je používat fixní kombinaci LABA s IKS (jeden inhalátor je zárukou inhalace obou léčiv).(39)

Perorální beta2-agonisté s dlouhodobým účinkem

Perorální beta2-agonisté s dlouhodobým účinkem snižují četnost nočních příznaků astmatu, ale neposkytují ochranu před ponámahovým bronchospazmem. Pro riziko nežádoucích účinků, jako jsou stimulační vliv na kardiovaskulární systém, svalový třes a úzkost, není tato farmakoterapie pro preventivní léčbu dětského astmatu vhodná.(3)

Antagonisté leukotrienových receptorů

Cysteinylové leukotrieny patří mezi významné mediátory zánětu. Stimulují produkci hlenu, zvyšují permeabilitu kapilár a počet eozinofilů v dýchacích cestách. V České republice jsou z této skupiny léčivých přípravků pro preventivní farmakoterapii astmatu k dispozici montelukast a pro děti starší 12 let zafirlukast. Jejich výhodou je perorální podání. U dětí se dává přednost montelukastu, který se užívá jednou denně s jídlem nebo nalačno a je určen k léčbě dětí již od 6 měsíců věku.
Podle dokumentu GINA (Globální strategie pro prevenci a léčbu astmatu) jsou lékem volby v preventivní farmakoterapii perzistujícího astmatu u dětí i dospělých IKS. Účinek montelukastu byl v kontrolovaných klinických studiích u dětí starších 5 let slabší než účinek IKS v nízké dávce.(40) Montelukast v monoterapii lze použít jako léčebnou alternativu u dětí s lehkým perzistujícím astmatem. Je vhodný zejména v případě, kdy děti nejsou schopné naučit se správně inhalovat IKS nebo tuto léčbu rodina odmítá.

Kombinovaná farmakoterapie IKS s montelukastem u dětí s astmatem pod nedostatečnou kontrolou nízkými dávkami IKS snižuje počet exacerbací astmatu, ale použití středních dávek IKS je v tomto případě účinnější. Montelukast v kombinaci s IKS je vhodný k léčbě středně těžkého až těžkého astmatu především u dětí mladších 5 let (pro tuto věkovou kategorii nejsou určeny LABA v kombinaci s IKS) a u astmatu vyvolaného acylpyrinem nebo nesteroidními antirevmatiky, který se ale u dětí vyskytuje vzácně.(3) U dětí ve věku 2–5 let s intermitentním astmatem bylo při preventivní farmakoterapii montelukastem popsáno mírné snížení počtu lehkých epizod průduškové obstrukce (v průměru z 2,34 na 1,6 epizody během jednoho roku), které byly způsobeny virovou infekcí.(37) V další rozsáhlé placebem kontrolované studii u dětí ve věku 3 měsíce až 2 roky montelukast po dobu několika měsíců po akutní bronchiolitidě způsobené RS viry (fenotyp astmatu vyvolaného viry) neovlivnil recidivující průduškovou obstrukci.(41)

Kromoglykát sodný a nedokromil

Kromoglykát sodný a nedokromil se v současné době ve farmakoterapii astmatu nepoužívají.

Teofylin

Teofylin se pro riziko nežádoucích účinků a nutnost monitorování sérových koncentrací používá v dlouhodobé farmakoterapii ve zcela výjimečných případech těžkého astmatu u dětí, kdy ke kontrole nad onemocněním nestačí kombinovaná farmakoterapie IKS spolu s LABA.(42) V kombinaci s IKS se používají lékové formy teofylinu s prodlouženým uvolňováním, které umožňují rozdělit denní dávku léčiva na dvě jednotlivé dávky. Intravenózní teofylin se používá v intenzívní péči u těžké exacerbace astmatu ke snížení únavy bránice a ke stimulaci centrálního nervového systému.

Perorální glukokortikoidy

Dlouhodobá léčba perorálními glukokortikoidy je u dětí nevhodná pro riziko závažných nežádoucích účinků (opoždění růstu, útlum osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, hypertenze, zadní subkapsulární katarakta, nespavost, psychické změny aj.). V případě obtížně léčitelného astmatu v dětském věku je důležité nejprve ověřit, zda pacient dodržuje léčebný režim, a potom posoudit, zda se vůbec jedná o astma, nebo zda nejde o projev jiného přidruženého onemocnění.(3)

Antihistaminika

Klinické studie neprokázaly, že by terapie antihistaminiky u dětí měla preventivní účinek před vznikem průduškového astmatu. Antihistaminika nemají význam v dlouhodobé léčbě astmatu, ale uplatňují se ve farmakoterapii přidružených alergických onemocnění u astmatiků (alergická rýma a atopická dermatitida).

Úlevová (záchranná) terapie

Beta2-agonisté s krátkodobým účinkem (short-acting beta2-agonists, SABA)

Vzhledem k tomu, že inhalační SABA mají nejsilnější bronchodilatační účinek, jsou využívány jako lék volby u exacerbace astmatu u dětí bez ohledu na jejich věk. Inhalační cesta – na rozdíl od perorálního nebo intravenózního podání – zaručuje rychlý bronchodilatační účinek při použití nižších dávek a je spojena s nižším výskytem nežádoucích účinků. V České republice se používá salbutamol, terbutalin, fenoterol a u dětí starších 12 let lze použít i dlouhodobého beta2-agonistu s rychlým nástupem účinku (do 3 minut) formoterol (přednost se dává fixní kombinaci s budesonidem). Inhalace dvou dávek salbutamolu (200 µg) má po dobu až 2 hodin preventivní účinek před ponámahovým bronchospazmem (v případě formoterolu je účinek delší).

Mechanismus účinku beta2-agonistů spočívá ve stimulaci beta2-receptorů v buněčných membránách. Dochází k aktivaci adenylcyklázy, která otevírá draslíkové kanály a je odpovědná za tvorbu cyklického adenozinmonofosfátu. Beta2-agonisté mají bronchodilatační účinek, zmenšují cévní propustnost, snižují tvorbu hlenu a zlepšují jeho odstraňování z dýchacích cest (aktivace mukociliárního transportu). Mají také preventivní účinek před ponámahovým bronchospazmem. Ovlivňují i uvolnění mediátorů z žírných buněk. Léčba beta2-agonisty u dětí je účinná a bezpečná.(30) Účinek salbutamolu se pozvolna zvyšuje v prvních 5 letech života, přičemž u nedonošených kojenců je jeho účinek silnější v důsledku více vyvinuté svaloviny v periferních dýchacích cestách než u zdravých donošených kojenců.

Účinek nastupuje během 3–10 minut, doba účinku dosahuje 4–6 hodin s maximem za 1–2 hodiny po inhalaci. V případě lehkých astmatických příznaků stačí k jejich potlačení podání 1–2 dávek salbutamolu (100–200 µg) přes inhalační nástavec, ale při léčbě těžké astmatické exacerbace je třeba postupně aplikovat přes inhalační až 10 dávek. V případě těžké astmatické exacerbace lze použít i nebulizovaný roztok salbutamolu (5 mg/1 ml) v dávce 0,02–0,03 ml/kg.(38) Mezi časté nežádoucí účinku salbutamolu patří přechodný třes prstů, tachykardie, bolesti hlavy a hyperaktivita. Vysoké dávky mohou vyvolat hypokalémii a změny ST úseku na elektrokardiogramu. Pravidelná dlouhodobá léčba beta2-agonisty bez současného podání IKS vede k tachyfylaxi.

Děti s dobrou kontrolou nad astmatem nepotřebují úlevovou farmakoterapii k potlačení akutních astmatických příznaků nebo ji využívají zcela výjimečně, a to převážně preventivně (např. dlouhý běh v hodině tělesné výchovy). Spotřeba SABA je důležitým ukazatelem dosažené úrovně kontroly nad astmatem. Pokud astmatik opakovaně užívá SABA (zejména každodenní úlevová farmakoterapie je závažnou skutečností), je třeba přehodnotit preventivní farmakoterapii astmatu (dávka IKS, správnost inhalační techniky, indikace k fixní kombinaci IKS a LABA). Nejčastějším důvodem bývá ale nespolupráce pacienta (svévolné ukončení nebo vynechávání dávek IKS zejména u dospívajících), expozice alergenům a cigaretovému kouři aj. Úlevová léčba salbutamolem (100 µg v jedné dávce) v aerosolovém dávkovači má lepší účinek než kombinace nízké dávky fenoterolu (50 µg) s ipratropiem (20 µg).(38)

Anticholinergika

Bronchodilatační účinek anticholinergik spočívá se snížení vagového tonu blokádou postsynaptických eferentních vagových drah. Anticholinergika mají preventivní účinek před bronchokonstrikcí vyvolanou dráždivými látkami, ale nemají vliv na průduškový zánět ani nepůsobí preventivně proti bronchokonstrikci způsobené expozicí alergenům. Nástup bronchodilatačního účinku je opožděný (do 30–60 minut) a jeho intenzita ve srovnání s beta2-agonisty slabší. Jeho podání spolu se salbutamolem se doporučuje u školních dětí s těžkou exacerbací astmatu. Další indikací je terapie středně těžké exacerbace astmatu u dětí s klinicky významnými nežádoucími účinky po inhalaci vysokých dávek beta2-agonistů (třes). Opakovaně se používají 2–4 dávky ipratropia bromidu (40–80 µg) přes inhalační nástavec nebo jednotlivá dávka 250 µg nebulizací.(43)

Perorální glukokortikoidy

Krátkodobá perorální léčba prednizonem (většinou po dobu 3–7 dní) v denní dávce 1–2 mg/kg je u dětí je indikována v případě středně těžké až těžké exacerbace astmatu. Včasná terapie prednizonem v domácích podmínkách po neúspěšné bronchodilatační farmakoterapii salbutamolem (2–4 dávky v intervalu 20 minut v první hodině terapie, tj. 8–16 dávek) zabrání dalšímu zhoršování klinického stavu a hospitalizaci. Maximální účinek perorálního prednizonu se stejně jako po aplikací intravenózního hydrokortizonu objeví až za 4–6 hodin po podání. Po ústupu exacerbace astmatu a úpravě plicní funkce pacient pokračuje ve farmakoterapii IKS.

Závěr

Prognóza se u dětí s průduškovým astmatem významně zlepšila po roce 1996, kdy byly v České republice zavedeny do preventivní farmakoterapie astmatu IKS v dostatečných dávkách. Mezi podmínky včasné diagnostiky a adekvátní farmakoterapie průduškového astmatu patří mezioborová spolupráce nejen mezi praktickým lékařem pro děti a dorost a alergologem, ale u složitějších případů je přínosné konziliární otorinolaryngojen logické, plicní a v případě podezření na psychogenně podmíněné respirační příznaky i psychologické vyšetření. Důležitou roli v léčbě astmatu má také edukace, aby děti a jejich rodiče porozuměli podstatě onemocnění, neukončovali svévolně preventivní farmakoterapii při nepřítomnosti astmatických příznaků a při zhoršení kontroly astmatu použili léky podle doporučení v písemném plánu léčby astmatu. Při pravidelných kontrolách v alergologické ordinaci je výhodné používat test kontroly astmatu a objektivní metody ke zjištění dosažené úrovně kontroly nad astmatem (plicní funkce a FeNO50). Zároveň je třeba ověřit, zda děti správně používají inhalační pomůcky, a zhodnotit přínos preventivní farmakoterapie IKS. Společným cílem je dosáhnout dobrou kontrolu nad onemocněním, aby děti mohly vést plnohodnotný život bez omezení jejich sportovní aktivity.


O autorovi: Doc. MUDr. Jiřina Chládková, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Dětská klinika

e-mail: chladkova@fnhk.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Současný pohled na průduškové astma u dětí
Ohodnoťte tento článek!