Současný pohled na řešení karcinomu (stadium IB2) hrdla děložního

Karcinom hrdla děložního je onemocnění indukované HPV infekcí,která se většinou dostává do organismu při pohlavním styku. Tento karcinom je velmi zrádný,protože v časných stadiích probíhá asymptomaticky,maligní změny odhalí většinou kolposkopické nebo onkocytologické vyšetření. Pro určení léčebného postupu je nejdůležitější zhodnocení stadia onemocnění -stagingu. Důležité je,že klinické zhodnocení rozsahu onemocnění je přesné pouze v 60 %případů v porovnání s chirurgickým stagingem. Základem terapie je chirurgická léčba a radioterapie,v některých případech rozšířené o chemoterapii. Některé práce uvádějí lepší výsledky při kombinaci podávání cisplatiny současně s probíhající radioterapií (konkomitantní aplikace).

Klíčová slova

karcinom hrdla děložního *staging *chirurgická léčba *radioterapie *chemoterapie

Karcinom hrdla děložního patří mezi nejčastější zhoubná onemocnění u žen s incidencí okolo 20 :100 000 žen. Pouze v České republice je každoročně diagnostikováno více než 1000 nových pacientek. Zrádností tohoto onemocnění je jeho dlouhé bezpříznakové období. Většina subjektivních obtíží,které ženu k lékaři přivedou (krvácení,pánevní bolesti či výtok),jsou bohužel obvykle projevem již pokročilého stadia onemocnění. Nejčastěji bývají postiženy ženy mezi 40-45 lety. Druhývrchol výskytu onemocnění je mezi 60.až 65.rokem života. Onemocnění se však nevyhýbá ani mladším věkovým skupinám.

Karcinom hrdla děložního je onemocnění indukované HPV (human papilloma virus)infekcí. Papilomaviry patří do skupiny DNA virů. Skládají se z bílkovinného obalu (kapsidy)a virionu. Virion postrádá lipoproteinovýobal,díky čemuž je extrémně odolný vůči působení celé řady zevních vlivů,ať již chemických či fyzikálních. Papilomaviry se dostávají do organismu drobnými poraněními sliznice či kůže,většinou při pohlavním styku. Následně dochází k integraci virové DNA do genomu hostitelské buňky a k její maligní transformaci.

Typů HPV je dnes známo více než 100,avšak do skupiny s vysokým onkogenním potenciálem patří pouze některé z nich,jako například typy 16,18,31,45 a další. V případě dlaždico buněčného karcinomu prokazujeme nejčastěji přítomnost HPV 16,u adenokarcinomu pak HPV 18. Klíčovou roli hrají geny E6 a E7,respektive jejich produkty onkoproteiny pE6 a pE7,které vstupují do složitých interakcí s genomem hostitelské buňky. V cílové buňce dochází k inaktivaci antionkogenů,které regulují buněčné dělení,růst a diferenciaci. Tím dochází k deregulaci buněčného cyklu a nekoordinovanému malignímu zvratu cílové buňky.

Je však nutno zdůraznit,že HPV infekce není jediným faktorem nutným ke spuštění maligní transformace. Mezi kofaktory vzniku onemocnění obvykle řadíme kouření,poruchy imunitního systému,jiné pohlavně přenosné choroby (HIV,HSV,chlamydie)atd. Mezi další rizikové faktory patří rovněž časné zahájení pohlavního života či sexuální promiskuita.

Diagnostika

Jak již bylo řečeno,karcinom děložního hrdla je velmi zrádný kvůli skutečnosti,že většina časných stadií onemocnění probíhá naprosto asymptomaticky. Přítomnost maligních změn na hrdle děložním obvykle odhalí kolposkopické či onkocytologické vyšetření. Konečnou diagnózu však stanoví až histopatolog po vyšetření odebraného vzorku tkáně. Ve více než 85 %se jedná o dlaždico buněčný karcinom. Nádorové změny postihující žlázové struktury pozorujeme méně často,cca v 10-15 %,a to převážně u mladších pacientek. Místem jejich vzniku je oblast endocervikálního kanálu,která je vyšetření obtížně dostupná. Zde se může jednat o celou řadu histologických podtypů adenokarcinomu -mucinózní,z jasných buněk,serózní a další.

Základem pro následující léčbu je zhodnocení stadia onemocnění -staging. Mezi nutná vyšetření patří kompletní gynekologické vyšetření doplněné o rtg snímek srdce a plic,cystoskopii a ultrasonografické vyšetření ledvin,které nahrazuje vylučovací urografii. Nepostradatelné je rovněž vyšetření per rectum k posouzení parametriální invaze. Jako přínosné se jeví i jiné diagnostické metody,jako je CT,MRI,lymfangiografie či ultrasonografie,které umožní detailnější posouzení rozsahu onemocnění.

V několika studiích byl porovnáván jejich přínos v diagnostice aortálních lymfatických metastáz.(1)Ultrasonografie se ukázala být velmi nespolehlivou. MRI slouží převážně ke zhodnocení objemu primárního nádorového ložiska a rozsahu onemocnění,tj. progrese tumoru do parametria. Jeví se jako přesnější než počítačová tomografie. MRI je však relativně nepřesnou metodou př zjišťování metastatického postižení lymfatických uzlin. PET (pozitronová emisní tomografie)se v tomto případě ukázala jako mnohem senzitivnější a přesnější metoda v porovnání s MRI i CT.

Využívá se zvýšeného metabolického obratu podané fluorodeoxyglukózy v místech se zvýšenou růstovou aktivitou, jakými jsou právě nádorová ložiska. Lymfatické uzliny o průměru větším než 5 mm byly pomocí této metody detekovány v 67 % případů,zatímco uzliny přesahující v průměru 10 mm již v80 %.(2)Tuto informaci však lze prezentovat i obráceně. Jakkoli citlivá e metoda PET může zdát,je třeba připomenout její falešnou negativitu až v 1/3 případů. Bylo zjištěno,že stanovení stupně regrese nádorového ložiska pomocí MRI v polovině probíhajícího radioterapeutického schématu se jeví jako nejlepší informace k objektivizaci efektu léčby.

Správný staging je podstatný pro rozhodnutí,jaký léčebný postup bude pro konkrétní pacientku nejvhodnější. Je třeba zmínit často výraznou diskrepanci mezi klinickým stagingem a následným histopatologickým nálezem. Některé studie uvádějí kupříkladu ve stadiu IB podhodnocení nálezu až ve 12 %případů! Objem nádorového ložiska a hloubka invaze jsou nejdůležitějšími prediktivními faktory v otázce přežití pacientek onemocněním ve stadiu IB a IIA (pětileté přežití ve stadiu IB viz Obr.1).

Ženy nádorem menším než 2 cm mají pravděpodobnost pětiletého přežití téměř90 %,je-li nádor větší než 2 cm, klesá šance na 60 %. Přesahuje-li velikost nádorového ložiska 4 cm,klesá pravděpodobnost přežití 5 let až na 40 %.(3,4,5) Dalším důležitým faktorem je angioinvaze. Studie uvádějí u stadia IB a IIA pozitivní pánevní uzliny v případě angioinvaze až u 63 %pacientek. Angioinvaze jde vždy ruku v ruce s hloubkou stromální invaze.

Se vzrůstající velikostí ložiska stoupá riziko postižení lymfatických uzlin a zároveň roste riziko recidivy onemocnění ve srovnání ložisky o menším průměru. U ložisek větších než 6 cm je riziko neúspěchu léčby v případě použití radioterapie samotné až 17,5 %. Stav lymfatických uzlin úzce souvisí prognózou pacientek. V případě negativních uzlin se pravděpodobnost pětiletého přežití blíží 85-90 %,naopak v případě infiltrovaných pánevních,popřípadě paraaortálních lymfatických uzlin se přežití pohybuje mezi 20-74 %.(6)

Stadia podle FIGO (TNM)

IB (T1b):klinicky prokazatelné léze omezené pouze na hrdlo děložní nebo mikroskopická léze větší než IA (IB1 -léze menší než 4 cm,IB2 – ložiska většší než 4 cm). IIA (T2):nádor šířící se mimo dělohu,ale nepostihující pánevní dno či dolní třetinu pochvy (IIA -bez šíření do parametrií,IIB -šířící se do parametrií).

Léčba

V současné době se jako základní léčebné postupy uplatňují chirurgická léčba a radioterapie,v některých případech rozšířené o chemoterapii. Výsledky obou zmiňovaných metod jsou v podstatě identické,avšak výhodou chirurgického postupu je získání patologického materiálu a možnost jeho následného vyšetření. U rizikových pacientek pozitivními lymfatickými uzlinami se od chirurgického řešení upouští a tyto pacientky jsou odeslány k primární léčbě pomocí chemoradioterapie. Z tohoto pohledu se jeví jako smysluplné před započetím léčby provést laparoskopickou pánevní a paraaortální lymfadenektomii.

Primární chirurgický přístup

Chirurgické řešení je vhodné pouze pro časná stadia onemocnění -do stadia IIA,kdy je nádor lokalizován buď na hrdle samotném,či prorůstá na pochvu,ale zároveň nedochází k jeho invazi do okolních tkání. Výhodou tohoto postupu oproti radioterapii,která z hlediska kurability přináší obdobné výsledky,je zachování funkce vaječníků a možnost získat přesnější údaje o rozsahu onemocnění. Největší podíl na následné pooperační morbiditě s sebou přináší resekce parametrií.

Primární chirurgické řešení,má-li být dostatečně radikální,vyžaduje razantnější přístup spojenýs nutností mobilizace močového měchýře,rekta a močovodů. Rozsah výkonu by měl odpovídat III.stupni radikality podle Pivera (resekce horní třetiny pochvy,resekce parametrií a sakrouterinních vazů u stěny pánevní,výše zmíněná mobilizace močového měchýře,rekta a ureterů doplněná o pánevní a někdy paraaortální lymfadenektomii). U větších ložisek rovněž stoupá pravděpodobnost infiltrace neurovaskulárních struktur,a tím se riziko komplikací výkonu samého mnohonásobně zvyšuje. Zároveň sebou přináší nutnost doplnění léčby o radioterapii,která dále pacienta z hlediska morbidity významně zatíží. Z tohoto důvodu je vždy třeba primární chirurgické řešení dostatečně zvážit.

Přesto je několik situací,kdy je tento postup na místě:u mladých žen,v případě adenokarcinomu či u žen uzlinovými „bulky“metastázami.

a)U mladých žen se spinocelulárním karcinomem ve stadiu IB a IIA bez prokázaného postižení parametrií či lymfatických uzlin. V těchto případech je nutné doplnit léčbu o radioterapii cca ve 20-25 %případů. Možnost zachování vaječníků po jejich transpozici mimo ozařovanou oblast a minimální zásah do sexuálního života mladé ženy tento postup ospravedlňují.

b)V případě adenokarcinomu,kdy se onemocnění nešíří za hranice hrdla děložního,je tento postup rovněž vhodnější vzhledem k nízké radiosenzitivitě nádoru. Vždy je třeba výkon doplnit o adnexektomii.

c)Chirurgické odstranění lymfatických uzlin je rovněž vhodnější pro pacientky s uzlinovými metastázami větších rozměrů -tzv. bulky. Je prokázáno že radiační dávka 50 Gy zlikviduje až 90 % mikrometastáz,avšak pouze 50 %masivně postižených uzlin. K dosažení stejného efektu u uzlin větších než 2 cm by bylo třeba pánev ozářit dávkou 70 Gy. Maximální celková radiační dávka se ale většinou pohybuje okolo 50 Gy,ne však více než 60 Gy.

Přítomnost „bulky“uzlin výrazně zhoršuje prognózu těchto pacientek. Je však prokázáno,že v případě chirurgického odstranění makroskopicky postižených lymfatických uzlin je doba přežití téměřstejná jako u pacientek s mikroskopickou infiltrací. Klasicky bývá v tomto případě léčba doplněna následnou radioterapií. Poslední studie prokázaly,že kombinovaná chemoradioterapie v režimu cisplatina +5-FU (5-fluorouracil)je mnohem efektivnější nežli radioterapie samotná a přináší u vysoce rizikových pacientek podstatně lepší léčebné výsledky. Někteří lékaři rovněž zastávají názor,že v případech,kdy jsou již před operací známy rizikové okolnosti -obzvláště u pacientek s „bulky“tumory,je kombinace chemoterapie a radioterapie účinnější nežli chirurgická léčba. Jako přínosné se rovněž jeví profylaktické ozáření paraaortální oblasti při léčbě stadia IB2 v porovnání s pacientkami,u kterých byla ozářena pouze oblast malé pánve.(7)

Jak již bylo nastíněno výše,PET se zdá jako dostatečně senzitivní metoda v detekci makroskopicky postižených lymfatických uzlin,ale již podstatně méně v detekci mikroskopického metastatické postižení. V případě,kdy mají pacientky pozitivní pánevní uzliny,ale negativní uzliny paraaortální,se svědčilo profylaktické záření této oblasti. U žen,které nemají prokazatelně postižené ani uzliny pánevní,je dostačující ozáření pouze malé pánve samotné.

Kontraindikace chirurgické léčby:mezi nejčastější kontraindikace patří celá řada kardiálních onemocnění zahrnující nestabilní anginu pectoris,městnavé srdeční selhávání či v nedávné době proběhlý infarkt myokardu. V těchto případech je metodou volby primární radioterapie. Mezi další kontraindikace se řadí rovněž závažná plicní onemocnění znesnadňující celkovou anestézii nutnou k výkonu. Jako relativní kontraindikace můžeme zmínit obezitu a věk nad 65 let.

Riziko rozvoje závažných poléčebných komplikací vzrůstá v případě kombinace obou metod,tedy radikální hysterektomie doplněné následně o radioterapii. Nejčastěji se setkáváme s komplikacemi ze stran močového ústrojí a tenkého střeva. Mezi méně časté patří následná tvorba píštělí. Zajímavostí je Eifelem (8)prokázaná závislost mezi závažností komplikací a kuřáckou anamnézou pacientek. U těžkých kuřaček byl výskyt komplikací prokazatelně častější. Mezi další rizikové faktory patří štíhlý typ postavy,,přítomnost diabetu či hypertenze.

Chirurgický staging

Klinické zhodnocení rozsahu onemocnění je přesné pouze přibližně v 60 %případů v porovnání s chirurgickým stagingem. Dalším vážným nedostatkem je podhodnocení postižení lymfatických uzlin. Pro prognózu pacientky je nejpodstatnější stanovit,zda jsou postiženy paraaortální lymfatické uzliny,či nikoliv. Chirurgické odstranění s následným histopatologickým vyšetřením preparátu je nejpřesnější metodou k detekci jejich postižení.

Jak již bylo zmíněno,pacientky,u kterých byla paraaortální oblast zavzata do ozařovaného pole,měly prokazatelně lepší výsledky.(9)Odstranění lymfatických uzlin z retroperitoneálního přístupu se z hlediska střevních komplikací jeví jako méně rizikové ve srovnání s přístupem transperitoneálním. U pacientek s prokazatelným postižením paraaortálních uzlin by se k ozáření této oblasti mělo přistoupit vždy. Některé zdroje uvádějí benefit z ozáření rovněž u pacientek s tumorem přesahujícím 4 cm, u kterých nebylo postižení paraaortálních uzlin prokázáno ani histologicky.

Laparoskopie

Chirurgickýstaging může být rovněž zpřesněn pomocí laparoskopických technik. Laparoskopická pánevní či paraaortální lymfadenektomie může být rovněž provedena z retroperitoneálního přístupu. V případě negativního histologického nálezu je možno provést radikální operaci s odstupem několika málo dní po laparoskopickém výkonu,obvykle za 4-5 dní. V opačném případě,při pozitivitě lymfatických uzlin,je třeba přistoupit k chemoradioterapii.

Radioterapie

Pánevní ozáření bylo dlouhá léta standardním postupem v léčbě. Ozařování probíhalo ve 4-5 týdnech s celkovou dávkou 4050 Gy a bylo doplněno o brachyterapii,která zvýšila celkovou dávku v cílovém bodě na 80-90 Gy. K posouzení výhod či nevýhod radioterapie a chirurgického přístupu v léčbě stadia IB proběhlo několik studií. Newton uveřejnil pravděpodobnost přežití pacientek v případě samotného chirurgického řešení 81 %,zatímco při radioterapii 74 %. Rozdíl nebyl statisticky významný.(10)

Landoni obdobně popisuje výsledky studie s 343 pacientkami ve stadiu IB/IIA. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin. V jedné z nich byla metodou volby samotná radioterapie,ve druhé radikální hysterektomie typ III doplněná o lymfadenektomii. V případě přítomnosti pozitivních okrajů léze,hluboké stromální invaze či pozitivních lymfatických uzlin byl výkon následně doplněn o pánevní radioterapii. Pravděpodobnost přežití (survival rate)a interval bez onemocnění (disease free interval)se nijak výrazně nelišily. U žen s ložiskem menším než 4 cm bylo přežití v případě chirurgického postupu 87 %,u radioterapie 90 %.

U ložisek přesahujících 4 cm (IB2)pak 70 %v případě chirurgického přístupu oproti 72 %při radioterapii. V případě adenokarcinomu jsou lepší výsledky dosahovány při chirurgickém postupu ve srovnání s radiační terapií pro nízkou radiosenzitivitu nádoru. Rekurence onemocnění se v případě ložiska přesahujícího 4 cm při chirurgickém postupu vyskytla v 19 %případů, zatímco při radioterapii ve 29 %. V případě dlaždicobuněčného karcinomu přesahujícího 4 cm v průměru je radioterapie stejně úspěšná jako chirurgie. Naopak nevýhodou chirurgického postupu je vyšší riziko následných komplikací (28 %)ve srovnání s radioterapií (12 %).

Obecně se uvádí,že primární radioterapie je efektivní obzvláště u pokročilých forem onemocnění -stadia IIB,IIIA a IIIB,u nižších stadií pak v případě kontraindikací k chirurgickému řešení. Je rovněž metodou volby u starších pacientek. Velmi dobré výsledky přináší kombinace brachy-a teleradioterapie. Podíl a rozsah zevní radioterapie stoupá s rozsahem onemocnění. Celková doba léčby by neměla přesáhnout 7 týdnů.

Léčebnýpostup u stadia IB2 karcinomu děložního hrdla je dodnes kontroverzní. Podle Landoniho studie (11)léčba vyžaduje až u 84 %pacientek následnou pooperační radioterapii. Podle ustanovení National Cancer Institute bychom se v primární léčbě tohoto stadia měli vyhnout rutinnímu použití obou metod – radi-kální hysterektomie a radioterapie -současně.(12)Primární radioterapie kombinuje vnitřní a zevní ozáření. Výsledky jsou tím lepší,čím je nádorové ložisko menší,při absenci postižení lymfatických uzlin a rovněž při nepřítomnosti vzdálených metastáz.

Při ozařování objemnějších tumorů by měl převažovat podíl teleradioterapie,a naopak u menších ložisek brachy radioterapie. U pacientek s rozsáhlejším nádorovým ložiskem a pozitivními lymfatickými uzlinami je výhodné doplnit primární radioterapii současně aplikovanou chemoterapií. Tento postup vede až 40%snížení rizika rekurence onemocnění. V otázce adjuvantní radioterapie panují rozporuplné názory. Pooperační radioterapie nachází opodstatnění u „bulky“tumorů -ve stadiu IB2. V případě pokročilejších stadií onemocnění by měla být kombinována s chemoterapií.

Chemoterapie,chemoradioterapie

Některé zahraniční publikace poukazují na rychlejší a lepší léčebné výsledky v případě kombinace podávání cisplatiny zároveň s probíhající radioterapií -konkomitantní aplikace. Cisplatina potencuje poškození nádorových buněk vzniklé v průběhu radioterapie a zabraňuje znovuobnovení již poškozených buněk.(13,14)Nejvíce zkušeností je s podáváním cisplatiny v dávce 30-40 mg/m 2 jedenkrát týdně po dobu zevní radiace. Jednorázová dávka by neměla přesáhnout 70 mg/m 2 .

Výsledky v současné době probíhající EORTC studie srovnávající efekt dvou nejčastěji aplikovaných postupů -neoadjuvantní chemoterapie doplněné o následné radikální chirurgické řešení na jedné straně a konkomitantní chemoradioterapie na straně druhé -by měly vnést nové poznatky a odpovědi na otázku volby nejvýhodnější léčebné modality. Keys uveřejnil výsledky získané od 372 pacientek s nádorovými ložisky většími než 4 cm léčených buď pouze pomocí radioterapie samotné,či současně probíhající radio-a chemoterapie.

Ozařované pole přesahovalo o 3 cm předpokládané hranice nádorového ložiska a zahrnovalo rovněž ilické lymfatické uzliny. Celková dávka byla 45 Gy a byla následně doplněna dvěma cykly brachyterapie,které celkovou dávku v cílovém bodě zvýšily na výsledných 75 Gy. Ve skupině léčené pomocí chemoterapie byla podávána cisplatina jedenkrát týdně v dávce 40 mg/m 2 do celkového počtu 6 dávek. Hysterektomie byla provedena s odstupem 6 týdnů. Udává se,že efekt chemoterapie je možno zvýšit jejím podáním před tím,než se chirurgicky či pomocí ozařovaní naruší cévní zásobení nádorového ložiska. Rovněž její toxicita je nižší,je-li aplikována před expozicí kostní dřeně pacientky radiaci.

Riziko rekurence onemocnění bylo v případě kombinované terapie výrazně nižší -21 %oproti 37 %v případě radioterapie samotné. Rovněž přežití pacientek bylo vyšší. Současná chemoterapie tedy výrazně zvyšuje efektivitu primární radioterapie. Doposud žádná studie neprokázala výraznývliv na přežití pacientek v případě kombinace cisplatiny s další látkou. U lokálně pokročilých tumorů -IB2 -se uplatňuje především neoadjuvantní chemoterapie následovaná radikální operací. Zde je hlavním efektem léčby redukce volumu vlastního ložiska, a tím dosažení lepší operability spolu se současnou sterilizací mikrometastáz.

Na studii provedené Sardim (15)byl demonstrován efekt neoadjuvantní terapie v léčbě pacientek se stadiem IB. U žen s ložiskem menším než 4 cm nebyl -v porovnání s kontrolní skupinou léčenou pouze chirurgicky -efekt neoadjuvantní terapie nijak výrazný,přestože se snížil počet pacientek s metastatickým postižením lymfatických uzlin. Tumory přesahující 4 cm byly po předchozí chemoterapii prokazatelně lépe resekovatelné.

Naopak neoadjuvantní chemoterapie následovaná radioterapií byla zavržena pro horší léčebné výsledky než v případě použití radioterapie samotné. Pravděpodobně působením chemoterapie dochází vyselektování rezistentních kmenů buněk,které jsou necitlivé k následné radioterapii. V případě adjuvantní chemoterapie nebyly prokázány žádné výrazné rozdíly v přežití mezi pacientkami,které tuto léčebnou modalitu podstoupily,a těmi,u kterých aplikována nebyla.

Adjuvantní hysterektomie

Role adjuvantní hysterektomie prováděné po předchozí radioterapii u „bulky“nádorů byla po dlouhá léta sporným tématem. U pacientek s malým nádorovým ložiskem je riziko pánevní rekurence po předchozí radioterapii zanedbatelné. Rovněž u rozsáhlejších exofyticky rostoucích nádorů (5-7 cm)je riziko centrální rekurence malé. Odpovídá přibližně 3 %. V těchto případech je zařazení poradiační hysterektomie do léčebného schématu sporné. Poněkud jiná je situace u pokročilejších tumorů (5-6 cm)rostoucích zároveň intracervikálně. Zde se riziko centrální rekurence onemocnění udává až 10 %.

Tyto výsledky vedly některé týmy lékařů vyzkoušení nové léčebné strategie spočívající v zařazení extrafasciální hysterektomie po předchozí radioterapii. Durance (16)popisuje nižší riziko rekurence onemocnění v případě endocervikálně rostoucích „bulky“tumorů,u kterých byl použit tento léčebný algoritmus. Výsledky novějších studií však neprokázaly významnýefekt na zlepšení prognózy těchto pacientek,jak se na počátku předpokládalo. Naopak kombinace obou metod vede ke zvýšené morbiditě,obzvláště po předchozí vysokodávkové radioterapii. Jak již bylo zmíněno dříve,výrazně lepších výsledků bylo docíleno zařazením chemoterapie spolu s radiační léčbou.

Ovaria zachovávající léčebné postupy

Jak radioterapie,tak radikální chirurgický přístup vedou ke ztrátě schopnosti následného otěhotnění. Jako jedna z možných cest se jeví uchování zárodečných buněk odebraných před vlastním výkonem a následné využití metod asistované reprodukce. V případě radioterapie je možné rovněž provést transpozici vaječníků z ozařované oblasti.

Relaps onemocnění

Přibližně u 1/3 všech pacientek nastává po primární léčbě relaps onemocnění, definovanýjako opětovnýrůst nádorové masy po předchozím kompletním odstranění všech klinických projevů onemocnění. Rekurencí nazýváme opětovné vzplanutí onemocnění po tříměsíčním intervalu od ukončení primární léčby. Přibližně 55-65 % všech rekurencí onemocnění nastává během prvního roku po terapii,během prvních dvou let potom téměř80 %všech případů. Pro tyto pacientky se jeví jako přínosný krátký vysokodávkový léčebný režim aplikace cisplatiny..

Bylo stanoveno několik prognostických či rizikových faktorů, které nejčastěji vedou opětovnému propuknutí choroby. Některé z nich se týkají vlastností tumoru jako takového,jiné pacientky samotné,další použité léčebné modality. Mezi další významné činitele podílející se na opětovném propuknutí onemocnění je třeba dále zařadit:postižení lymfatických uzlin,počet a velikost postižených uzlin,bilateralitu,postižení paraaortálních uzlin,stejně tak jako pozitivní chirurgické okraje.

Hloubka stromální invaze a postižení oblasti cév jsou rizikovými faktory pro přítomnost metastatického procesu v lymfatických uzlinách. Převážná většina rekurencí po předchozí chirurgické terapii nastává v pánvi -60-70 %. Jedná se jednak o centrální rekurence,je-li postižena oblast hrdla děložního a vrcholu pochvy,anebo o laterální rekurence v případě postižení pánevní stěny. Vzdálená (mimopánevní)rekurence nastává asi v 1/3 případů a postihuje nejčastěji plíce či dutinu břišní. V případě primární radioterapie je situace opačná -v 76 %se onemocnění znovu objeví mimo oblast pánve.

Hypertermie

Některé preklinické studie poukazují na možnýpřínos kombinace hypertermie a chemoterapie. Vlivem vyšší teploty v nádorovém ložisku dochází ke zvýšení cytotoxického efektu některých chemoterapeutik.(17) Byl rovněž prokázán pozitivní efekt kombinace hypertermie a radioterapie. Vyšší teplota vede k usmrcení buněk nacházejících se v hypoxickém prostředí s nízkým pH,které omezuje optimální efekt radioterapie. Takové prostředí je charakteristické pro maligní nádory. Hypertermie zároveň inhibuje reparační mechanismy v buňkách,které byly radiací pouze poškozeny,nikoliv usmrceny. Tím pádem má v podstatě radiosenzitizační efekt.

Hladina hemoglobinu

Ve světě proběhlo několik studií,jejichž cílem bylo ozřejmit vztah mezi léčebnými výsledky a hladinou hemoglobinu v krvi pacientek. Evans a Bergsjo (18)prokázali pozitivní efekt na výsledek radioterapie u pacientek s hladinou hemoglobinu vyšší než 110 g/l. Pokles červeného krevního barviva u onkologických pacientek může být způsoben krevní ztrátou spjatou s onemocněním samým,může být výsledkem předchozího chirurgického zákroku či myelosuprese způsobené chemoterapií.

Je rovněž známo,že pokles pod 100 g/l je negativním prognostickým faktorem ve vztahu k přežití pacientek. Výsledky výzkumu zveřejněné Bushem (19)popisují pozitivní vliv úpravy krevního obrazu pomocí aplikace krevních derivátů. Jedním z možných vysvětlení je snížené množství kyslíku v nádorovém ložisku,které působí jako selekční faktor,umožňující přežití odolných klonů nádorových buněk nereagujících na léčbu.

Shrnutí

Na závěr je třeba znovu zopakovat,že ideální terapeutickýpostup pro léčbu stadia IB2 zůstává nadále kontroverzní (Obr.2). Přes celou škálu léčebných možností a jejich četných kombinací neexistuje doposud žádný univerzální postup. Je nutné zdůraznit,že k léčbě tohoto stadia je obvykle třeba využít současně dvou a více modalit. Při rozhodování o optimálním léčebném postupu je vždy zapotřebí zvážit celou řadu proměnných a léčbu individuálně přizpůsobit konkrétní pacientce.

MUDr. Filip Hron,MUDr. Petr Šafář,CSc. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha e-mail: hron.filip@seznam.cz


Literatura

1.HELLER,PB.,MALETANO,JH.,BUNDY,BN.,et al.Clinical-pathologic study of stage IIB,III,and IVA carcinoma of the cervix:extended diagnostic evaluation for paraaortic node metastasis.A Gynecologic Oncology Group Study.Gynecol Oncol, 1990,38,p.425-430.

2.PARK,SY.,ROH,JW.,PARK,YJ.,et al.Positron emission tomography (PET)for evaluating para-aortic and pelvic lymph node metastasis in cervical cancer before surgical staging:A surgico-pathologis study.Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22, p.456a.

3.Van NAGEL,J.,DONALDSON,E.,PARKER,J.,et al.The prognostic significance of cell type and lesion size in patients with cervical cancer treated by radical surgery. Gynecol Oncol,1977,5,p.142-151.

4. CHUNG, CK., NAHHAS, WA., STRYKER, JA., et al. Analysis of factors contributing to treatment failures in stage IB and IIA carcinoma of the cervix.Am J Obstet Gynecol,1980,139,p.550-556.

5.FULLER,AF,Jr.,ELLIOT,N.,KOSLOFF,C,et al.Determinants of increased risk for recurrence in patients undergoing radical hysterectomy for stage Ib and IIa carcinoma of the cervix.Gynecol Oncol,1989,33,p.34-39.

6.BEREK,JS.,HACKER,NF.Practical gynecological oncology.Baltimore :Williams and Williams,1994.

7.ROTMAN,M.,PAJAK,TF.,CHOI,K.,et al.Prophylactic extended-field irradiation of para-aortic lymph nodes in stage IIB and bulky IB and IIA cervical carcinomas: Ten-year treatment results of RTOG 79-20.JAMA,1995,274,p.427-428.

8.EIFEL,PJ.,JHINGRAM,A.,BODURKA,DC.,et al.Correlation of smoking history and other patient characteristics with major complications of pelvic radiation therapy for cervical cancer.J Clin Oncol,2002,20,p.3651-3657.

9.CARL,UM.,BAHNSEN,J.,WIEGEL,.Radiation Therapy of paraaortic nodes in cancer of the uterine cervix.Acta Oncol,1993,32,p.63-67.

10.NEWTON,M.Radical hysterectomy or radiotherapy for stage I cervical cancer.Am J Obstet Gynecol,1975,123,p.535-542.

11.LANDONI,F.,MANEO,A.,COLOMBO,A.,et al.Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer.Lancet,1997,350, p.535-540.

12.National Institutes of Health Consensus Development Conference statement of cervical cancer.April 1-3,1996,Gynecol Oncol,1997,66,p.351-361.

13.CARDE,P.,LAVAL,F.Effect of cis-dichlorodiammine platinum II and X rays on mammalian cell survival.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1981,32,p.63-67.

14.WALLNER,KE.,LI,GC.Effect of cisplatine resistance on cellular radiation response.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1987,13,p.587-591.

15.SARDI,JE.,GIAROLI,A.,SANANES C.,et al.Long-term follow-up of the first randomized trial using neoadjuvant chemotherapy in stage Ib squamous carcinoma of the cervix:The final results.Gynecol Oncol,1997,67,p.61-69.

16.DURRANCE,FY.,FLETCHER,GH.,RUTLEDGE,FN.Analysis of cetral recurrent disease in stage I and II squamous cell carcinomas of the cervix on intact uterus.AJR Am J Roentgenol,1969,106,p.831-838.

17. DAHL,O.,MELLA,O.Hypertermia and chemotherapeutic agents.In FIELDS, SB.,HAND,JW.(Eds),An introduction to the practical aspects of clinical hyper thermia.London :Taylor and Francis,1990,p.108-133.

18.EVANS,J.,BERGSJO,P.The influence of anemia on the results of radiotherapy in carcinoma of the cervix.Radiology,1965,84,p.709-717.

19.BUSH,RS.The significance of anemia in clinical radiation therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1986,12,p.2047-2050.

Ohodnoťte tento článek!