Současný vývoj v perorální kombinované antikoncepci

Souhrn

Kombinovaná hormonální antikoncepce je nejúčinnější reverzibilní metodou ochrany před otěhotněním. V současnosti používané nízkodávkované preparáty si udržují vysokou spolehlivost při minimálních zdravotních rizicích zejména v kardiovaskulární oblasti.
Kombinovaná hormonální antikoncepce je spojena s neantikoncepčními pozitivními efekty (kontrola menstruačního cyklu, léčba hyperandrogenismu, léčba ovariálních cyst, dysmenorey, kongestivní pelipatie, prevence karcinomu endometria a ovaria). Rozdíly mezi přípravky jsou závislé na použitém progestinu.

Klíčová slova

kombinovaná hormonální antikoncepce • dienogest • drospirenon • estradiol • estradiolvalerát

Summary

Fait, T. Current developments in peroral combined contraception Combined hormonal contraception is the most efficient reversible method of pregnancy´s prevention. The currently used low-dose preparations maintain high efficacy, while at the same time presenting minimal health risks, especially in regards to cardiovascular diseases.
Combined hormonal contraception is also associated with positive effects not directly related to pregnancy prevention as such (menstruation cycle control, treatment of hyperandrogenism, treatment of ovarian cysts and dysmenorrhoea, congestive pelvic pain, prevention of endometrial and ovarian carcinomas, etc.). The differences between specific preparations depend on the progestin used.

Key words

combined hormonal contraception • dienogest • drospirenon • estradiol • estradiol valerate

Kombinovaná (estrogen-gestagenní) perorální kontracepce je dominantní hormonální antikoncepční metodou. Pro její význam v zabránění nechtěného otěhotnění svědčí nepřímá úměra mezi jejím užíváním a počtem potratů v České republice. V letech 1990–2010 poklesl počet UPT o 78 % z 107 131 na 23 998, za současného nárůstu počtu uživatelek hormonální antikoncepce o 1066 % ze 110 147 na 1 175 042.
První kombinovanou antikoncepční pilulku vyvinuli Gregory Pincus a Min Chueh Chang z Worchester Foundation for Experimental Biology mezi roky 1951 a 1956, kdy provedli klinické zkoušky na Portoriku, aby ji v roce 1959 v USA uvedla na trh firma Searle pod názvem Enovid®. V Evropě se první pilulka firmy Schering Anovlar® dostává na trh v roce 1961.
Mezi laiky i odbornou veřejností se za tu dobu vytvořilo rovnítko mezi pojmem (hormonální) antikoncepce a pilulka.

Farmakologie

Nejčastější režim perorální kombinované antikoncepce (COC) pracuje s podáváním 21 účinných tablet a sedmidenní pauzou nebo 7 placebovými tabletami. Velmi nízko dávkované preparáty a novější preparát s drospirenonem mají 24 účinných tablet a čtyři tablety placebové, Gracial 22 účinných tablet a 6denní pauzu. Ve dnech bez podávání hormonů dochází vlivem spádu jejich hladin k děložnímu krvácení – pseudomenstruaci.
Perorální kontracepci lze rozdělovat podle konstrukce, tedy podle dávky estrogenu a progestinu v jednotlivých tabletách měsíčního balení. Pokud jsou dávky obou složek konstantní, jde o monofázický přípravek, zvýšení dávky progestinu v druhé polovině cyklu je charakteristické pro bifázický modul, trifázické přípravky mění dávku dvakrát, případně současně mění dávku etinylestradiolu (EE). V kombifázické konstrukci se v polovině cyklu změní hladina EE i progestinu.
Ve většině dostupných COC je jako estrogenní složka použit EE. Ten postupně zcela nahradil dříve užívaný mestranol (3metylester-etinylestradiolu). Nově se objevují přípravky s estradiolvalerátem a estradiolem.
Dle dávky EE dělíme COC na: vysoko (40–50 µg), nízko (30–37,5 µg) a velmi nízko (15–20 µg) dávkované. Někteří autoři definují dávku velmi nízkou 25–20 µg a extrémně nízkou
<
20 µg.
Progestiny v COC lze označit jako: • reziduálně androgenní (noretisteron, lynestrenol, levonorgestrel), • slabě androgenní až s téměř nulovou reziduální androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát), • antiandrogenní (cyproteronacetát, chlormadinonacetát, dienogest, drospirenon). Na základě chemické struktury lze progestiny dělit na deriváty 17?-hydroxyprogesteronu (cyproteronacetát) a 19nortestosteronu, které se dělí na estrany (noretisteron, lynestrenol, dienogest) a gonany (levonorgestrel, gestoden, desogestrel, norgestimat). Gestoden, desogestrel a norgestimat jsou pro svoji minimální androgenicitu řazeny mezi tzv. progestiny III. generace, ale obecně je od dělení progestinů do generací ustupováno. Samostatnou skupinu tvoří derivát spironolaktonu drospirenon.
Mechanismus účinku spočívá dominantně v inhibici ovulace ovlivněním zpětných vazeb v ose hypotalamus – hypofýza – ovarium, přidává se vliv progestinu na habitus). In 51 of 1025 fetuses (5%) it was not possible to perform a comparison of gender assignment at ultrasound examination with phenotypic sex of the newborn after delivery. In the remaining 974 fetuses, gender was correctly established in 92.5% of cases (901/974), male gender in 96.3% (471/489), female gender in 88.7% (430/485). Feasibility as well as accuracy in determining gender during ultrasound examination increased with growing fetal CRL. At CRL
<
50 mm (gestational age
<
11+4) feasibility was 39.1% and accuracy 30.5% (40.9% in male gender vs 24.3% in female gender). At CRL 50–54.9 mm (gestational age 11 + 4 to 12 + 0) feasibility was 63.5% and accuracy 75.0% (89.1% in male gender vs 66.7% in female gender). At CRL 55–59.9 mm (gestational age 12 + 0 to 12 + 2) feasibility was 90.5% and accuracy 96.6% (99.1% in male gender vs 93.5% in female gender). At CRL ? 60 mm (gestational age ? 12 + 2) feasibility was 97.4% and accuracy 100.0% (100.0% in male gender vs 100.0% in female gender). The difference between male and female gender was not statistically significant.
Conclusion. Fetal gender may reliably be determined by transabdominal ultrasound when CRL ? 60 mm (gestational age ? 12 + 2). Male gender may already be reliably determined when CRL ? 55 mm (gestational age ? 12 + 0). If CRL
<
50 mm (gestational age
<
11 + 4) gender cannot be reliably predicted. It is always necessary to take into account the maternal habitus, the position of the fetus and the imaging possibilities of the ultrasound device. Experience and erudition of the examiner are very important.

Key words fetal gender • first trimester • ultrasonography

Při screeningu Downova syndromu v I. trimestru těhotenství jsou k výpočtu „individuálního rizika“ výskytu trisomie u plodu hodnoceny i parametry, jejichž hodnoty jsou závislé na pohlaví plodu (prosáknutí záhlaví plodu měřené ultrazvukem, volná ß-podjednotka hCG a PAPP-A stanovované v séru matky).(1–4) Spolehlivé neinvazívní určení pohlaví plodu ve sledovaném období by umožnilo modifikovat normální hodnoty těchto parametrů v závislosti na pohlaví plodu a zpřesnit algoritmus pro výpočet „individuálního rizika“. Přesnější výpočet „individuálního rizika“ výskytu trisomie u plodu by mohl vést ke snížení počtu invazívních výkonů (odběrů choriových klků, amniocentéz) indikovaných ke stanovení karyotypu plodu, a tím také minimalizovat možné fetální komplikace spojené s tímto vyšetřením. Rovněž by nebylo nutné provádět invazívní vyšetření při podezření na pohlavně vázaná genetická onemocnění plodu.(5–7) Pro korekci výpočtu „individuálního rizika“ výskytu trisomie u plodu není v klinické praxi informace o pohlaví plodu zatím využívána, naopak při podezření na pohlavně vázaná genetická onemocnění plodu má spolehlivá informace o pohlaví plodu zásadní význam již v současné klinické praxi.
Dosud bylo publikováno jen několik studií týkajících se možnosti určení pohlaví plodu v časném těhotenství při ultrazvukovém vyšetření, většinou jsou staršího data a popisují jen malý soubor

pacientů.(8–20)

Cílem práce bylo stanovit proveditelnost a přesnost určení pohlaví plodu při transabdominálním ultrazvukovém vyšetření ve 12.–14. týdnu těhotenství, kdy je prováděn kombinovaný screening nejčastějších chromosomálních vad plodu.

Materiál a metodika

Ultrazvuková vyšetření s cílem stanovení pohlaví plodu byla prováděna v I. trimestru těhotenství ve 12.– 14. týdnu (temeno-kostrční délka, CRL, 45–82,4 mm). Všechna vyšetření byla prováděna jedním vyšetřujícím (M. L.). Celkem bylo od ledna 2005 do února 2010 vyšetřeno 1222 plodů, ve všech případech se jednalo o jednočetná těhotenství bez prokázaných morfologických a chromosomálních abnormit u plodu nebo novorozence. Ultrazvuková vyšetření byla prováděna transabdominální sondou 5-MHz (GE Vowluson E8 Expert; GE Voluson 730 Expert, GE Healthcare Technologies, Zipf, Austria). U všech plodů byla změřena temeno-kostrční délka (CRL). Genitální oblast plodu byla vyšetřována v mediosagitální rovině, při neutrální pozici plodu (bez přítomnosti hyperflexe nebo hyperextenze). Při určení pohlaví plodu byla použita metodika, kterou popsali Efrat et al.(13) Byl změřen úhel mezi osou genitálního hrbolku a povrchem kožního krytu v lumbosakrální oblasti, při velikosti úhlu

30° bylo pohlaví stanoveno jako mužské (Obr. 1); pokud osa genitálního hrbolku probíhala paralelně (
<
10°) nebo konvergentně s povrchem kožního krytu v lumbosakrální oblasti, bylo pohlaví plodu stanoveno jako ženské (Obr. 2). Při přechodné velikosti úhlu (10–30°) nebylo pohlaví určeno. Výsledek ultrazvukového vyšetření byl porovnán s fenotypickým pohlavím novorozence po porodu.
Statistická analýza byla provedena pomocí programu Statistica verze 9. Pro analýzu byl použit Mannův-Whitneyův U-test. Jako statisticky významné byly považovány hodnoty p
<
0,05. motilitu vejcovodů, trofiku sliznice a cervikální hlen. Tento poslední antikoncepční mechanismus snižuje současně výskyt pánevního zánětu.
Pearl index CC je udáván mezi 0,0 a 0,4 při bezchybném užívání, které však není samozřejmostí. COC toleruje bez snížení účinnosti chybu uživatelky v délce 12 hodin, ale četnost a délka opomenutí v užívání jsou překvapivě časté. Proto se ve většině studií pohybuje Pearl index kolem 1,0. Spolehlivost může být ovlivněna narušením enterohepatálního oběhu omezením střevní flóry významné pro dekonjugaci EE působením antibiotik (tetracykliny, cefalosporiny) nebo indukcí enzymatických systémů jater (tuberkulostatika, některá antikonvulzíva).
Cílená volba dávky etinylestradiolu a gestagenní složky je základem pro možnost úplného využití antikoncepčního a neantikoncepčního potenciálu COC u dané pacientky. Každý originální preparát s sebou přináší prohloubení možnosti individuálního výběru antikoncepční metody. Po vypršení ochranné lhůty jsou na trh uváděny generické přípravky, které nabízí nižší cenu. V této cenové válce někteří originální výrobci přichází s vlastní nízkorozpočtovou variantou v tzv. second brand přípravcích. Na trhu se tak objevuje poměrně velké množství přípravků mnohdy shodného složení (Tab. 1).

Dodržování kontraindikací je zárukou bezpečnosti

Vyšetření doporučená k nasazení COC zahrnují: • řádnou anamnézu, • preventivní onkogynekologickou prohlídku,• měření krevního tlaku – před nasazením, za tři měsíce a dále jednou ročně, • u rizikových žen jaterní testy (tři měsíce po zahájení užívání) a trombofilní mutace.
Uváděné relativní a absolutní kontraindikace se dle různých autorů mírně liší (Tab. 2). Diabetes mellitus bez orgánových změn, dyslipidémie léčená dietoterapií, familiární hypercholesterolémie bez dalších rizikových faktorů a tyreopatie nejsou kontraindikací COC. Při užívání COC je nutno počítat s mírným zvýšením prolaktinu, přesto hyperprolaktinémie není absolutní kontraindikací COC.
Nejčastější nežádoucí účinky COC jsou charakteru dyskomfortu bez dlouhodobého ohrožení zdraví ženy. Patří sem bolesti hlavy, napětí v prsou, zvětšení prsou, nervozita, podrážděnost a zvýšení hmotnosti. Za nejčastější mechanismus jejich vzniku je považována retence tekutin. Mezi vzácné komplikace jsou někdy řazeny migrény, změny libida, kožní změny, změny nálady, emoční labilita, zvracení a nesnášenlivost kontaktních čoček.
Velmi vzácnými, ale potenciálně smrtícími komplikacemi jsou tromboembolická nemoc, arteriální komplikace ve smyslu infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody, hypertenze, tumor jater a cholestatická žloutenka. Varovnými příznaky těchto stavů jsou dyspnoe a bolest na hrudi, silná bolest hlavy, poruchy vidění, nejasné bolesti břicha a bolesti dolních končetin.
Mezi nejčastější komplikace užívání hormonální antikoncepce vedoucí k přerušení jejího užívání patří nepravidelnosti menstruačního cyklu zejména ve smyslu krvácení a přibírání na váze.
Pro nepravidelnosti cyklu platí, že je vhodné vyčkat minimálně tři cykly, zda nedojde k úpravě. Promptní změny preparátů po jednom cyklu nepřináší řešení. Po třech cyklech doporučují někteří autoři při přetrvávajícím špinění podávat nesteroidní antirevmatika, ale častější praxí je změna preparátu COC. Nejčastěji je doporučováno zvýšit dávku EE. Speciálně pro switchers je doporučována kombifázická konstrukce COC.
Možný nežádoucí hmotnostní přírůstek uvádí jako hlavní nevýhodu COC 73 % žen. Nejčastěji uváděné změny tělesné hmotnosti ve studiích porovnávajících uživatelky nízko- a velmi nízkodávkované COC jsou 0,5–2 kg za 6–12 měsíců. Se snižováním dávky steroidů v pilulce klesá i uváděný průměrný hmotnostní přírůstek ve studiích ze 2 na 0,3–0,8 kg/rok. Pokud se jedná o retenci tekutin, je vhodné snížit dávku EE nebo použít preparát s antimineralokortikoidním progestinem, nejlépe drospirenonem. Vyšší váhové změny bývají spíše dány změnou životního stylu spojenou s nasazením antikoncepce, a tak často bývá důležité dříve vyšetřit změnu stravovacích režimů pacientky než kompletní metabolický profil.

Tromboembolická nemoc

Tromboembolická nemoc (TEN) se v populaci vyskytuje s incidencí 1 : 1000, ve věku do 45 let jen 1 : 10 000. Kombinovaná hormonální antikoncepce je jedním z nejčastějších získaných rizikových faktorů. Příčina je vždy multifaktoriální. Nejčastěji musíme na riziko TEN u uživatelek COC myslet při znehybnění po operaci či při dlouhé imobilitě a v kombinaci s dalšími rizikovými faktory.
Relativní riziko tromboembolické nemoci u uživatelek COC je 2–4. Toto riziko je nutné brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % těchto příhod končí fatálně. Pečlivě odebraná anamnéza může odhalit ženy ve vyšším riziku TEN (anamnéza TEN v 1. a 2. linii, body mass index nad 30). Nasazení COC vede ke zvýšení hladin prokoagulačních faktorů (fibrinogen, FII, fVIII, fX), snížení inhibitorů srážení (protein S, antitrombin) a změnám fibrinolýzy.
U žen s pozitivní rodinnou anamnézou TEN je vhodné vyšetření vrozených trombofilií:– Leidenská mutace (mutace faktoru V), – mutace protrombinu (mutace faktoru II

20210A), – deficity inhibitorů koagulační kaskády, – protein C, protein S, antitrombin III, – hyperhomocysteinémie, – hyperlipoproteinémie (a).
Nález deficitu AT III, proteinu C, proteinu S, homozygotní formy Leidenské mutace, homozygotní formy mutace protrombinu F II nebo hyperhomocysteinémie (doprovázající například Marfanův syndrom) je absolutní kontraindikací COC. Nález heterozygotní formy Leidenské mutace, mutace protrombinu a hyperlipoproteinémie (a) je relativní kontraindikací COC.
Kvůli výskytu v populaci 4–8 % v heterozygotní formě je nejčastější kontraindikací podávání COC a kofaktorem tromboembolické nemoci APC rezistence (Leidenská mutace), která zvyšuje relativní riziko na 35, tedy z 0,8 : 100 000 na 30 : 100 000.
Často vyšetřovaná mutace MTHFR, která má prevalenci v heterozygotní formě 40 %, není většinou odborníků považována pro TEN za rizikovou, a tedy její nález bez osobní anamnézy TEN není kontraindikací COC.
Pouhé dodržování pravidel o nutnosti vysazení COC při akutním výskytu dalšího trombofilního rizika přinese výrazné zvýšení bezpečnosti. Nejvyšší riziko TEN je sledováno v prvních 6 měsících užívání COC. Studie prokázala, že u žen v riziku (imobilizace pro zlomeniny, chirurgické operace) byl výskyt TEN 17krát vyšší než u žen bez patrného rizika (idiopatické TEN).

Infarkt myokardu

Relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky COC je 2–3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace razantně mění, u kuřaček pod 35 let je relativní riziko 10, nad 35 let 120. Zavedení progestinů 3. generace do praxe vedlo díky snížení rizika infarktu myokardu k rozšíření preskripce COC i do rizikových skupin žen. Hypertenze a kouření jsou nejvýznamnějšími rizikovými faktory, které podání COC násobí.
Studie však naznačily vyšší riziko TEN u 3. generace oproti starším progestinům. Na 7. kongresu ESC Jespersen uzavřel rozsáhlou diskusi na toto téma doporučením preferovat u žen s rizikem TEN progestiny 2. generace, u žen v riziku infarktu myokardu progestiny 3. generace.
Ateroskleróza je přímo spojena s poruchou metabolismu lipidů. Estrogeny snižují hladiny LDL-cholesterolu cestou stimulace exprese LDL-receptorů v játrech. Zároveň se zvyšuje hladina HDL a slabě i hladina VLDL. Progesteron zvyšuje hladinu LDL. Kombinace estrogenů a progestinů v CC je většinou k lipidovému metabolismu neutrální.

Cévní mozková příhoda

Riziko krvácivé cévní mozkové příhody (CMP) se prakticky nezvyšuje, mírně narůstá riziko ischemické CMP s RR 0,89–2,99. Přibližně čtvrtina kohortních studií ukazuje relativní riziko ne vyšší než 2, třetina 2–4 a čtvrtina 4–8.
Hemoragická CMP se dle severoamerické kohortní studii se 151 ženami při užívání nízkodávkované COC nezvyšuje (RR 1,1, CI 95 %: 0,6–2,2). Obdobně studie WHO s 1068 případy a 2910 kontrolami neprokázala pro evropskou populaci významný nárůst rizika (RR 1,4, CI 95 %: 0,8–2,3). Kuřačky užívající COC mladší 35 let mají riziko zvýšené 2,4krát (CI 95 %: 0,9–6,4), starší 35 let 3,9krát (CI 95 %: 1,5–9,9).
Podle některých studií migrenózní bolesti hlavy zvyšují riziko CMP dvakrát a v kombinaci s COC 6krát.

Karcinom prsu a hrdla děložního

Doba užívání nízkodávkované antikoncepce je relativně krátká pro zjištění možné závislosti rozvoje karcinomu prsu a užívání COC. Studie proliferace prsní tkáně ukazují rozdíl mezi nuliparami a ženami, které již rodily. U nulipar zvyšuje COC proliferaci prsní tkáně ve srovnání s neuživatelkami i se ženami, které již rodily. Není zcela jasně prokázána souvislost mezi stimulací proliferace a kancerogenezí. Závěry Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer opřené o reanalýzu 54 studií s 53 297 ženami s karcinomem prsu a 100 239 kontrolami jsou považovány za závazné. Relativní riziko uživatelek COC je nízké s RR 1,24 (CI 95 %: 1,15–1,33), po vysazení klesá během 10 let na 1,16, resp. 1,07, a jeho míra závisí na věku užívání. Karcinomy prsu u uživatelek jsou méně pokročilé. Ve studii Women´s CARE nebyl prokázán vliv nízkodávkované antikoncepce na riziko karcinomu prsu. Nízkodávkovaná antikoncepce nezvyšuje riziko karcinomu prsu ani u nositelek mutací BRCA1 a BRCA2.
Současná COC není schopna ovlivnit benigní léze prsu ani mastodynie, jak bylo uváděno pro starší preparáty. Stejně tak absolutní většina epidemiologických studií nenachází vztah mezi užíváním COC a karcinomem prsu.
Nižší prevalence užívání bariérové kontracepce v kombinaci s častějším výskytem ektopie jsou teoretickým podkladem zvýšení výskytu karcinomu hrdla děložního u uživatelek COC s RR 1,2–3,5. Nicméně po očištění od dalších rizikových faktorů (kouření, koitarché, počet sexuálních partnerů) není toto riziko výrazné.
Pokud bychom chtěli srovnávat vliv COC na karcinomy obecně, je vhodné si uvědomit, že mírné zvýšení rizika screenovatelných a v současnosti i screenovaných karcinomů – prsu a hrdla děložního – je vysoce převýšeno snížením výskytu nádorů, pro které dosud nebyl screening nalezen – endometria (RR 0,58) a především ovaria. (RR 0,5).

Krevní tlak

Na vzniku hypertenze po podání orálních kontraceptiv se podílí několik mechanismů: zvýšená syntéza angiotenzinu ve stimulovaných játrech, snížení syntézy dopaminu v hypotalamu a přímé působení progestinů na cévní stěnu. Téměř u poloviny žen po podání orálních kontraceptiv dojde ke zvýšení systolického i diastolického tlaku. Průměrná změna se pohybuje mezi 1 a 2 mmHg. Maximálně u 2,5 % žen hodnoty tlaku překročí normu. Kontroly krevního tlaku jsou již zaběhnutou rutinou. Objevení hypertenze po nasazení COC je indikací k jejímu vysazení, nikoli k léčbě této nově vzniklé hypertenze.

Neantikoncepční přínosy kombinované hormonální antikoncepce

Indikací k podání COC je nejen její antikoncepční účinek, ale také tzv. neantikoncepční terapeutické účinky: • je indikována v léčbě poruch menstruačního cyklu ve smyslu plus i minus, • snižuje riziko opakování mimoděložního těhotenství, • snižuje riziko pánevních zánětů snad změnou prostupnosti cervikálního hlenu s RR 0,2–0,3 navzdory prokázané vyšší prevalenci (RR 1,5–3) chlamydiové infekce, • snižuje riziko tvorby ovariálních cyst pravděpodobně potlačením folikulogeneze s RR 0,5.
Některé studie naznačují pozitivní vliv užívání COC na tyreopatie, revmatoidní artritidu a žaludeční vředy, ale klinický význam těchto izolovaných dat je diskutabilní.

Hyperandrogenní syndrom

Při užití nízkodávkovaných preparátů se slabě androgenními progestiny nebo antiandrogeny je COC lékem volby pro syndrom polycystických ovarií (PCOS). Pro léčbu akné jsou vhodné preparáty s antiandrogenním progestinem, speciálně pro tuto léčbu registrované.
Existuje několik mechanismů, kterými může COC působit: • vazba gestagenu na androgenní receptor,• změna vazebné kapacity pro androgeny,• ovlivnění produkce SHBG v játrech, • vytěsnění androgenů z vazby na SHBG, • ovlivnění periferního metabolismu testosteronu inhibicí 5?-reduktázy, • ovlivnění nadledvinové produkce androgenů. Mezi antiandrogenní progestiny patří cyproteronacetát, dienogest, chlormanidonacetát a drospirenon.
Syndrom polycystických ovarií je vedle hyperandrogenismu spojen i s hyperestrogenním stavem. O to významnější je zde obecně uznávaný vliv CC na snížení rizika karcinomu endometria.

Kolorektální, ovariální a endometriální karcinom

Ochranný vliv užívání přípravků kombinované hormonální antikoncepce na riziko vzniku kolorektálního karcinomu byl prokázán několika studiemi. Mechanismus je vysvětlován změnou koncentrace žlučových kyselin nebo přímým ovlivněním cestou estrogenních receptorů prokázaných ve sliznici střeva. Fernandez v metaanalýze dat z osmi casecontrol studií stanovil relativní riziko rozvoje kolorektálního karcinomu pro ženy, které užívaly přípravky COC, 0,81 (95 % CI: 0,69–0,94), ze čtyř kohortových studií odhadl relativní riziko na 0,84 (95 % CI: 0,72–0,97). Souhrnné kombinované relativní riziko ze všech studií bylo 0,82 (95 % CI: 0,74–0,92). Délka užívání hormonální antikoncepce není spojena s dalším snížením rizika vzniku kolorektálního karcinomu, silnější ochrana přetrvává do 10 let od vysazení (RR = 0,46; 95 % CI: 0,3–0,71).
Teoretický předpoklad ochrany před nádory ovaria a endometria, vycházející z výrazného snížení proliferační aktivity těchto tkání v průběhu užívání COC, byl potvrzen mnoha studiemi případů a kontrol a několika observačními studiemi. U obou je snížení rizika úměrné délce užívání. Pro ovariální karcinom se RR pohybuje mezi 0,3 a 0,7. Schlesselmanova metaanalýza ukazuje snížení rizika karcinomu endometria rostoucí s délkou užívání od 1 do 12 let o 23–70 %.
Riziko karcinomu endometria při užívání COC kratším než jeden rok není změněno, užívání delší než jeden rok je spojeno s RR 0,4. Totéž platí pro karcinom ovaria s RR 0,5.

Nové progestiny

Současné snahy o zlepšení snášenlivosti a neantikoncepčních přínosů COC se ubírají cestou vývoje nových progestinů. Nové progestiny jsou někdy řazeny do tzv. čtvrté generace: dienogest, drospirenon, nestoron, nomegestrolacetát a trimegeston.
Dienogest (DNG) je derivát 19nortestosteronu s minimální antiestrogenní a významnou antiandrogenní aktivitou. Jeho antiandrogenní aktivita je zprostředkována inhibicí aktivity 5?-reduktázy v pokožce i inhibicí endogenní produkce androgennů. Dle Hershbergerova testu dosahuje 40 % potenciálu antiandrogenicity cyproteronacetátu.
DNG současně nesnižuje pozitivní estrogenní efekty, má nulovou vazbu na SHBG a CBG (nevytěsňuje testosteron a kortizol z jejich vazeb). Zajímavé jsou prokázané vlivy na CNS a endometrium, osteoprotektivní působení, antiproliferační, proapoptický a antiangiogenní vliv, výborná snášenlivost a neutralita k tělesné váze.
Dienogest má vysokou biologickou dostupnost díky dobrému vstřebávání a minimální vazbě na transportní proteiny. To opět posiluje jeho antiandrogenní účinek, neboť nevytěsňuje androgeny z jejich vazby na transportní proteiny. Biologický poločas je 11 hodin.
DNG je specifický agonista progesteronového receptoru. Studie na opicích naznačují, že DNG navozuje apoptózu buněk zóna granulóza dominantního folikulu při současně nezměněné hladině folikulostimulačního hormonu. To podporuje hypotézu o převážně periferním (ovariálním) účinku DNG. Tato hypotéza je podpořena poměrem mezi dávkou nutnou k inhibici ovulace a dávkou potřebnou k transformaci endometria.
Jeho vazebná aktivita k SHBG je méně než 0,1 % a tak 282% zvýšení hladin SHBG při užívání kombinace 30 µg etinylestradiolu a 2 mg dienogestu je plně využitelné pro snížení hladin volného testosteronu, které dosahuje až 68 %. Vysoká účinnost i bezpečnost zdůvodňují preference tohoto gestagenu v léčbě hyperandrogenního syndromu.
Pro kombinaci 0,03 mg EE + 2 mg DNG bylo ve sledovaných 28 183 cyklech u 2290 žen dosaženo Pearl indexu 0,68 a po adjustaci k další medikaci, chybě užívání a sníženému vstřebávání 0,21. Kontrola endometria je výborná – po 12 cyklech udávalo špinění 2,3 % žen a ztrátu menstruačního krvácení 1 %.
Výborná kontrola endometria i ektopického endometria je využívána v léčbě endometriózy užitím COC s dienogestem nebo samotného dienogestu bez antikoncepčního užití v dávce 2 mg denně se stejnou účinností, jakou mají analoga gonadoliberinů.
Nežádoucí účinky jako napětí prsů, bolest hlavy, nevolnost, deprese a otoky se po třech měsících pohybovaly pod hranicí 5 %. Incidence tromboembolické nemoci u uživatelek byla 2,5/10 000 žen/rok. Změny libida při ročním užívání se pohybovaly do 3 % ve smyslu minus a do 1 % ve smyslu plus. U 80 % uživatelek došlo ke zlepšení kožních projevů charakteru akné.
Drospirenon (DRSP) je derivátem spironolaktonu. Z toho vyplývá jeho antimineralokortikoidní účinek. Afinita k mineralokortikoidním receptorům je 5krát vyšší než u aldosteronu. Schopnost antagonizovat aldosteron (PARA efekt – progesteron antagonizující receptory aldosteronu) je základem mechanismu teoretického protektivního vlivu na kardiovaskulární systém. Zvýšené hladiny aldosteronu jsou totiž spojeny s hypertenzí a metabolickým syndromem. Drospirenon má dlouhý biologický poločas 32 hodin a vysokou biologickou dostupnost 66 %. Jeho antimineralokortikoidní aktivita přináší snížení účinků EE, který indukuje tvorbu angiotenzinogenu v játrech. Brání tedy retenci tekutin vedoucí k váhovým přírůstkům i případné elevaci krevního tlaku.
Drospirenon má rovněž antiandrogenní aktivitu na úrovni 30 % ve srovnání s cyproteronacetátem. Kombinace 0,03 mg EE + 3 mg drospirenonu v souboru 2263 žen s 29 735 cykly dosahuje nekorigovaného Pearlova indexu 0,57, korigovaného pak 0,09. Již v prvním cyklu bylo dosaženo pravidelnosti krvácení v 75–80 %, špinění bylo zaznamenáno v 6–7 % cyklů, krvácení z průniku jen v 0,5 %, incidence amenorey 0,9 %. Na rozdíl od ostatních preparátů COC je spojena s mírným poklesem hmotnosti v prvním roce užívání.
Vzhledem k tomu, že jedním z mechanismů premenstruačního syndromu je retence tekutin, je vysoká účinnost COC s drospirenonem v řešení tohoto problému v klinické praxi vysvětlitelná. Zvýraznění příznivých efektů na retenci tekutiny přináší kontinuální podávání, jak bylo prokázáno ve studii 175 žen užívajících po dobu 42 nebo 126 dní.
Kombinace 0,03 mg EE a 3 mg drospirenonu s podáváním 24 účinných tablet v cyklu dosahuje prakticky vyrovnaných hladin estradiolu i drospirenonu v krvi. Tím odbourává statisticky význam zvýšení potíží v sedmidenním intervalu bez hormonů.
Díky delšímu užívání účinných tablet a antimineralokortikoidnímu účinku drospirenonu se podařilo ve dvou randomizovaných placebem kontrolovaných studiích prokázat příznivý vliv na příznaky premenstruační dysforické poruchy (PMDD) jako závažnější formy premenstruačního syndromu (PMS). V klinických studiích byl potvrzen také pozitivní vliv v léčbě mírných až středně závažných forem akné.
Nomegestrolacetát (NOMAC) je syntetický progestin velmi blízký progesteronu s nulovou estrogenní a androgenní aktivitou. NOMAC je derivát 19norprogesteronu (stejně jako nestoron a trimegeston), je perorálně aplikovatelný a vysoce selektivní. Je silně antiestrogenní, lehce antiandrogenní, nulově estrogenní, nulově androgenní, nulově glukokortikoidní a nulově antimineralokortikoidní. Váže se na albumin. Biologický poločas je 46 hodin. V dávce 1,25 mg, 2,5 mg i 5 mg denně inhibuje ovulaci, snižuje hladiny luteinizačního hormonu i progesteronu. V dávce 5 mg nemá vliv na metabolismus glukózy, inzulinémii, hladiny sérových lipidů, hladinu fibrinogenu ani plazminogenu.

„Nové“ estrogeny

Jak již bylo zmíněno, byl dosud dominantním estrogenem COC etinylestradiol. Nevýhodou EE proti estradiolu (E2) je, že ovlivňuje funkci cytochromu P450 a tvorbu bílkovin v játrech, což teoreticky vysvětluje zvýšení rizika tromboembolické nemoci. 17?-etinylová skupina je podkladem pomalého metabolismu EE na estron, a tím vyšší biologické dostupnosti. Estradiolvalerát (EV) se během průchodu trávicím traktem a játry štěpí na 17ß-estradiol a kyselinu valerovou. 1 mg EV odpovídá 0,76 mg 17ß-estradiolu a účinek těchto molekul je po kvalitativní i kvantitativní stránce srovnatelný. EV je tedy zdrojem tělu vlastního estradiolu. Účinek 2 mg EV na inhibici ovulace je srovnatelný s 0,02 mg EE, ale jeho vliv na indukci proteosyntézy v játrech (SHBG, angiotenzinogenu a koagulačních faktorů) je slabší.
Antikoncepční přípravek Qlaira tbl. (estradiolvalerát + dienogest) má tzv. dynamické dávkování. Každý 28denní cyklus obsahuje EV 3 mg (1.–2. den), EV 2 mg/DNG 2 mg (3.–7. den), EV 2 mg/DNG 3 mg (8.–24. den), EV 1 mg (25.–26. den) a placebem pokrytý hormon free interval (27.–28. den).
Antikoncepční účinnost přípravku byla testována na 2266 ženách ve věku 18–50 let ve třech multicentrických studiích – dvou nekomparativních a jedné srovnávající přípravek s CC 0,02 mg EE a 0,1 mg LNG. Kombinovaná analýza dat za období 880 950 dní určila nekorigovaný Pearl index 0,79 díky 19 těhotenstvím. Deset gravidit bylo připsáno vlastnímu selhání metody – tomu odpovídá korigovaný Pearl index 0,42.
Na základě výsledků dvojitě zaslepené studie, která srovnávala přípravek Qlaira s přípravkem obsahujícím 0,02 mg EE a 0,1 mg LNG u žen ve věku 18–50 let po dobu 7 cyklů, byla zjištěna kratší průměrná délka pseudomenstruačního krvácení 4,1–4,7 dne proti 5,0–5,2 dne, nižší maximální intenzita a méně epizod krvácení/ špinění. Četnější bylo dosažení amenorey v 15–19,4 % proti 7,7 %.
Testovaný vliv na plazmatické hladiny řady metabolických a hemokoagulačních parametrů a na hladiny SHBG a CBG se podle dostupných studií jeví jako velmi mírný.
17ß-estradiol (E2) je hlavním přirozeným estrogenem lidského organismu. Při perorálním podání je v játrech rychle metabolizován na estron, k této konverzi dochází i ve tkáních. Má minimální vliv na jaterní funkce.
Zoely tbl. je první monofázická kombinovaná hormonální antikoncepce s 24 tabletami 1,5 mg 17ß estradiolu a 2,5 mg nomegestrolacetátu.
Estradiol silněji než etinylestradiol stimuluje endometrium, ale estradiol-17ß-dehydrogenáza stimulovaná progestiny konvertuje E2 na estron. Progestiny také snižují koncentraci jaderných estrogenních receptorů. NOMAC stejně jako progesteron neantagonizuje estradiolem indukovanou syntézu oxidu dusnatého.
Při hledání optimální dávky NOMAC bylo zjištěno, že 2,5 mg dostačuje k inhibici folikulogeneze, kontrola endometria je stejná pro denní dávku 1,25 mg, 2,5 mg i 5 mg. Dávka 1,5 mg stačí k suplementaci potlačené ovariální aktivity.
Studie SAMBA srovnávala účinnost perorální kombinované antikoncepce 2,5 mg NOMAC/1,5 mg E2 (24/4 dny) s 3 mg DRSP/0,03 mg EE (21/7 dní). Po dobu jednoho roku byly tyto dvě COC podávány 1591, resp. 535 ženám. Pearl index u žen do 35 let byl 0,38 (0,1–0,97), resp. 0,81 (0,17–2,35), v celém souboru od 18 do 50 let pak 0,31 (0,08–0,79), resp. 0,66 (0,14–1,94). Krvácení ze spádu bylo kratší a slabší pro kombinaci NOMAC/E2 (4 dny, 2 krvácení/2 špinění) ve srovnání s DRSP/EE (5 dní, 3 krvácení/2 špinění). Špinění v cyklu bylo nízké u obou kombinací a s délkou užívání se snižovalo. Akné se nezhoršilo, naopak u žen s akné došlo ke zlepšení ve více než 50 % u obou kombinací. Přerušení studie bylo obdobné u obou skupin (28,2 %, resp. 23,4 %), nejčastěji pro potíže s pletí, nárůst váhy a vymizení menstruačního krvácení. Nová kombinace NOMAC/E2 prokázala vysokou účinnost s dobrou kontrolou cyklu a snášenlivostí shodnou s typickou COC. Ve studii SAMBA byl registrován jeden případ tromboembolické nemoci, a to u 28leté dívky při kombinaci DRSP/ EE, která byla heterozygot pro Leidenskou mutaci a mutaci protrombinu.
Kombinace NOMAC/E2 nemá žádný vliv na celkový cholesterol, žádný vliv na HDL a lehce snižuje LDL, nezvyšuje inzulinorezistenci, nemá žádný vliv na hladinu glukózy, nezvyšuje APC rezistenci, nezvyšuje hladinu fragmentů protrombinu. Obě kombinace zvyšují stejně hladinu SHBG.
Estetrol (E4) je přirozený estrogen syntetizovaný v mikrosomech fetálních jater. Je to steroid s estrogenní strukturou a čtyřmi hydroxylovými skupinami: estra – 1,3,5(10)-trien-3, 15?,16?,17ß-tetrol. Lze také užít název 15?-hydroxyestriol. Estetrol není dále metabolizován na jiné estrogeny (estriol E3, estradiol E2), je vyloučen močí jako glukuronid. Má velmi dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání, odpovídající 70% dostupnosti podkožní aplikace. Biologický poločas u člověka je 28 hodin díky enterohepatální recirkulaci. Estetrol se váže 4–5krát silněji na estrogenní receptor (ER) ? než na ER ß. Na rozdíl od E2 nebo EE neovlivňuje metabolismus ostatních látek enzymy cytochromu P450. Na rozdíl od všech ostatních estrogenů neindukuje tvorbu sex-hormone binding globulinu (SHBG) a neváže se na něj. Estetrol má velmi silný, na dávce závislý, centrální inhibiční účinek na gonadotropiny. V kombinaci 20 mg E4 s 0,15 mg desogestrelu je blok ovulace 100 %. Je zkoumáno jeho možné užití v oblasti antikoncepce i hormonální substituce.

Závěr

Hormonální kombinovaná kontracepce je nejúčinnější reverzibilní metodou ochrany před otěhotněním. V současnosti používané nízkodávkované preparáty si udržují vysokou spolehlivost při minimálních zdravotních rizicích. Přetrvává pouze mírné riziko kardiovaskulárních komplikací.
COC je spojena s neantikoncepčními pozitivními efekty (kontrola menstruačního cyklu, léčba hyperandrogenismu, léčba ovariálních cyst, dysmenorey, kongestivní pelipatie, prevence karcinomu endometria a ovaria…).
Rozdíly mezi přípravky jsou zejména dány použitým progestinem.

**

Tab. 1 Přehled kombinované perorální kontracepce s etinylestradiolem (M – monofázická, B – bifázická, T – trifázická, C – kombifázická)
Preparát Dávka EE (µg) Progestin Dávka progestinu (µg) Fázicita
Yadine 30 drospirenon (DRSP) 3000 M
Sylviane 0,03 mg/3 mg
Jangee 0,03mg/3 mg
Softine 0,03 mg/3 mg
Rhonga 30
Maitalon
Yasminelle 20 (21 tbl.)
Belanette
Jangee 0,02 mg/3 mg
Softinelle 0,02 mg/3 mg
Rhonga 20
Yaz 20 (24 tbl.)
Eloine
Jeanine 30 dienogest (DNG) 2000
Foxinette 2 mg/0,03 mg
Bonadea
Dienille
Diane-35 35 cyproteronacetát (CPA) 1000
Minerva
Chloe
Vreya
Gracial 40 : 30 desogestrel (DSG) 25 : 125 C
Marvelon Regulon Adele 150 mg/30 mg 30 150 M
Laurina 35 : 30 : 30 50 : 100 : 150
Mercilon 20 150
Natalya Novynette Femoden 150 mg/20 mg 30 gestoden (GSD) 75
Minulet
Katya
Logest 20 75
Lunafem
Artizia 0,075 mg/0,02 mg
Harmonet
Lindynette 20
Sunya
Stodette
Minesse 15 60
Mirelle
Tri-Minulet 30 : 40 : 30 50 : 70 : 100 T
Miligest
Belara 30 chlormadinonacetát 2000 M
Clormetin 2 mg/0,03 mg
Esete 2 mg/0,03 mg
Gravistat 125 50 levonorgestrel (LNG) 125 M
Minisiston 30 125
Loette 20 100
Triquilar 30 : 40 : 30 50 : 75 : 125 T
Trinordiol 21
Tri-regol
Trinovum 35 norethisteron (NES) 500 : 750 : 1000 T
Cilest 35 norgestimát (NGM) 250 M
Pramino 180 : 215 : 250 T

Tab. 2 Kontraindikace kombinované perorální kontracepce
Relativní kontraindikace Absolutní kontraindikace
vrozené koagulopatie anamnéza TEN, CMP a ICHS
rodinná anamnéza TEN a ICHS do 45 let akutní onemocnění jater, tumory jater
hemodynamicky významná srdeční vada primární plicní hypertenze
hepatopatie a cholecystolitiáza neléčená hypertenze
hyperlipidémie diabetes mellitus s orgánovými komplikacemi
diabetes mellitus bez komplikací karcinom prsu a endometria
některá systémová onemocnění (SLE) endometroidní karcinom ovaria
srpkovitá anémie bolesti hlavy s neurologickými symptomy
porfyrie těhotenství
antifosfolipidový syndrom kojení do 6 měsíců věku kojence
hyperprolaktinémie dlouhodobá imobilizace
kouření u ženy nad 35 let

Literatura BANCROFT, J., SHERWIN, BB., ALEXANDR, GM., et al. Oral contraceptives, androgens and the sexuality of young women II. Arch Sex Behav, 1991, p. 121–135. BLACK, C., KAYE, JA., JICK, H. Clinical risk factors for venous thromboembolus in users of the combined oral contraceptive pill. Br J Clin Pharmacol, 2002, 53, p. 637–640. BRINTON, LA., VESSEY, MP., FLAVEL, R., YATES, D. Risk factor for benign breast disease. American J Epidemiol, 1981, 113, p. 203–214. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast Cancer and hormonal contraceptives. Lancet, 1996, 347, p. 1713–1727. ČEPICKÝ, P., CIBULA, D., DVOŘÁK, K. a kol. Doporučení k předpisu kombinované hormonální kontracepce. Čes Gynek, 2005, 70, 4, s. 320–324. D´SOUZA, R., GUILLEBAUD, MA. Risks nad benefits or oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol, 2002, 16, p. 133–154. DINGER, JC., HEINEMANN, LAJ., KÜHL-HABICH, D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive. Contraception, 2007, 75, p. 344–354. DULÍČEK, P. Riziko venózního tromboembolismu. Mod gyn por, 2010, 19, 1(Suppl B), s. 86–92. FERNANDEZ, E., la VECCHIA, C., FRANCESCHI, S., et al. Oral contraceptive use and risk of colorectal cancer. Epidemiology, 1998, 9, p. 295–300. GODET, PG., MAY, GR., SUTHERLAND, LR. Meta-analysis of the role of oral contraceptive agents in inflammatory bowel disease. Gut, 1995, 37, p. 668–673. CHASAN-TABER, L., WILLET, WC., MANSON, JE., et al. Prospective study of oral contraceptives and hypertension among women in the United States. Circulation, 1996, 94, p. 483–489. CHRISTIN-MAITRE, S., SERFATY, D., CHABBERT-BUFFET, N., et al. Comparison of a 24-day and 21-day

pll regimen for the novel combined oral contraceptive NOMAC/E2. Human Reprod, 2011, 26, 6, p. 1338–1347. JICK, H., JICK, SS., GUREWID, V., et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptive with different progestagen components. Lancet, 1995, 346, p. 1589–1593. MARSHALL, LM., SPIEGELMAN, D., GOLDMAN, NB., et al. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata. Fertil Steril, 1998, 70, p. 432–439. PAOLETTI, AM., et al. Evidence that treatment with monophasic oral contraceptive formulations containing ethinylestradiol plus gestodene reduces bone resorption in young women. Contraception, 2000, 61, p. 259–263. PEARLSTEIN, TB., BACHMANN, GA., ZACUR, HA., et al. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception, 2005, 72, p. 414–421. SPINILLO, A., GORINI, G., PIAZZI, G., et al. The impact of oral contraception on chlamydial infection among patients with pelvic inflammatory disease. Contraception, 1996, 54, p. 163–168. SPONA, J., ELSTEIN, M., FEICHTINGER, W., et al. Shorter pill-free interval in combined oral contraceptives decreases follicular development. Contraception, 1996, 54, p. 71–77. SUCHOPÁR, J., a kol. Kompendium lékových interakcí. Infopharm® 2005, s. 2048. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet, 1997, 349, p. 102–109.

O autorovi| MUDr. Tomáš Fait, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Gynekologicko-porodnická klinika Prohlášení: autor článku během posledních 12 měsíců v souvislosti s tématem uvedeným v článku spolupracoval s těmito farmaceutickými firmami: MSD (placená přednáška). e-mail: tfait@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!