Speciální diferenciální diagnostika malého vzrůstu

Poruchy růstu mají příčinu v růstové chrupavce nebo tkáních těla, v řízení růstu chrupavky nebo jsou zatím idiopatické. Posouzení prenatální a postnatální poruchy růstu, klinického obrazu a proporcionality těla dává vhled do systému růstový hormon-IGF 1-postreceptorové mechanismy. Článek se zaměřuje na vztah genetických mechanismů a klinického nálezu u dětí s proporčními nebo téměř proporčními poruchami růstu.

Summary

Neumann, D., Hodík, K., Šenkeříková, M., Jüttnerová, V. Special differential diagnostics of short stature

Growth failure has its cause either in a primary growth plate or a body tissue abnormity, in the regulation processes targeting growth plate or in idiopathic influences. The prenatal and postnatal growth pathology together with the phenotype and the body proportionality gives an insight into the growth hormoneIGF 1 and post-receptor growth defects mechanisms. The article describes relationship between genetic influences and a clinical picture of children with the proportionate or near – proportionate growth failure.

Růst charakterizuje dětské období. Citlivě reaguje na změny ve zdravotním stavu dítěte.(1) Diferenciální diagnostika malého vzrůstu je nejčastější diferenciální diagnostikou v dětské endokrinologii. Standardně odlišuje fyziologické varianty – familiární malý vzrůst a konstituční opoždění růstu a dospívání – a patologické stavy – chronické onemocnění, malabsorpce, získaný deficit růstového hormonu (např. intrakraniální nádory), hormonální příčiny malého vzrůstu (mimo osu růstový hormon a IGF 1), genetické syndromy s malým vzrůstem, kostní dysplazie a psychosociální nanismus.(2) Předmětem následujícího článku je speciální diferenciální diagnostika v rámci systému růstový hormon (growth hormone, GH) – inzulínu podobný růstový faktor 1 (IGF 1) – postreceptorové mechanismy růstu, nebo jinak vyjádřeno, deficit růstového hormonu (GHD) naproti syndromům necitlivosti/insenzitivity k růstovému hormonu (GHI).

Stavy necitlivosti k růstovému hormonu je vhodné věcně rozdělit na syndromy insenzitivity k růstovému hormonu v užším smyslu (GHI in sensu stricto) a syndromy insenzitivity k IGF 1 (IGF 1I).
Přestože syndromy insenzitivity jsou velmi řídká převážně autosomálně recesivní onemocnění (paradoxně často charakterizovaná dlouhověkostí), v klinické praxi se objevují heterogenní stavy malého vzrůstu, ve kterých uniformita příznaků bez rozvahy v rámci výše uvedeného systému zastírá možnou patofyziologickou podstatu. Střední délku života jejich nositelů obvykle zkracují. Patří k nim děti narozené malé vzhledem ke gestačnímu stáří (SGA) bez postnatálního růstového výšvihu, děti s intrauterinní růstovou restrikcí/retardací (IUGR) bez postnatálního růstového výšvihu, rodiny s familiárně malým vzrůstem a idiopatický malý vzrůst (ISS – idiopathic short stature; Obr. 1). Porucha růstu je u nich proporcionální nebo téměř proporcionální.

Obr. 1 Tabule A. Prenatální a postnatální růst do 1 roku věku. Upraveno podle BABSON, SG., BENDA, GI. Growth graphs for the clinical assessment of infants of warying gestational age. J Pediatr 1976, 89, p. 814–820. Tabule B. Postnatální růst chlapců 0–18 let. Upraveno podle Růst CZ, program pro hodnocení růstu dítěte. SZÚ v Praze, 2005. ICP model podle Karlberga charakterizuje 3 fáze růstové křivky dětí – s prudkým růstem v časném dětství (Infantile), plošší stabilní částí křivky v dětství (Childhood) a růstovým výšvihem v dospívání (Pubertal).

Diferenciální diagnostika disproporcionálního růstu je za hranicí předkládaného článku. Týká se hlavně kostních dysplazií. Mezi proporcionální a disproporcionální poruchou růstu existuje kontinuum. Mutace vybraných genů pro růstové faktory nebo genů homeSpeciální oboxových vázaných k vývoji osového skeletu a chrupavky jsou příčinou malého vzrůstu. Jedinci mohou mít vyhraněné nápadné příznaky stejně jako nenápadný fenotyp dítěte s malým vzrůstem. Pro homeoboxový gen SHOX (short stature homeobox-containing gene) exprimovaný v růstové chrupavce je typická závislost efektu na genové dávce. Jeho haploinsuficience, výskyt v jedné genové kopii, může způsobit proporční, disproporční nebo věkově/ hormonálně vázanou disproporční poruchu růstu. Růstový hormon ve farmakologické dávce růst při deficienci SHOX genu upravuje, přestože mechanismus účinku není jasný.(3) Stojí však mimo kaskádu GH-IGF 1-postreceptorové mechanismy.

Definice

V textu jsou k popisu poruch růstu použité termíny s definicemi: SDS – skóre směrodatné odchylky versus percentilová síť. Poruchu růstu lze hodnotit pozicí v percentilovém grafu (Obr. 1) nebo použitím skóre směrodatné odchylky. Dělení vychází z gaussovského normálního rozdělení. Padesátý percentil (průměr) je nulté SDS. Minus 2 SDS je na 2,3. percentilu, -1 SDS je na 15,87. percentilu. Použití SDS umožňuje snadno popsat výšky stojící mimo percentilový graf srovnáním s polovinou vzdálenosti mezi 50. a 2. percentilem (v některých grafech 3. percentilem). GHI insenzitivita k růstovému hormonu. Biochemicky ji definuje vysoká hodnota GH při nízkých hodnotách IGF 1 a malém vzrůstu. IGF 1 insenzitivita. Je přítomná porucha růstu. Hodnoty růstového hormonu i IGF1 jsou normální nebo vysoké.

Fyziologie osy růstový hormon-IGF 1-cílové tkáně

Od růstového hormonu po receptor pro IGF 1

Růstový hormon se tvoří v předním laloku hypofýzy. Tvorbu stimuluje hlavně hypotalamický GH-RH (růstový hormon uvolňující hormon) a grelin,(4) tlumí somatostatin. Systém je složitý a modifikovaný dalšími vlivy. GH-RH má svůj specifický receptor (GH-RH R; 5). Grelin aktivuje osu růstového hormonu přímo (endogenní sekretagog) i vlivem na GH-RH neurony v nucleus arcuatus. Efekt na růst spojuje navíc se zvýšením příjmu potravy a změnami v energetickém metabolismu. Růstový hormon v séru přenáší růstový hormon vázající protein (GH-BP), který má k němu vysokou afinitu. Je identický se solubilní extracelulární částí receptoru pro růstový hormon. Biologicky tlumí efekt růstového hormonu. Podle koncentrace stimuluje nebo tlumí transkripci genů pro receptory růstového hormonu.(6)

Paradoxně, při syndromech necitlivosti k růstovému hormonu, jsou jeho hladiny nízké stejně jako u deficitu růstového hormonu, kdy se hladiny GH-BP zvyšují až po začátku léčby růstovým hormonem.
Receptor pro růstový hormon (GH-R) je ubikviterní dimer. Izoformy exonu 3 kódující úsek extracelulární části GH-R ovlivňují i intrauterinní růst, průběh dospívání a odpověď tkání na růstový hormon.(7) Aktivací receptoru pro růsObr. tový hormon dochází k přenosu signálu (Janus kináza 2 – JAK2, kaskáda STAT5b, MAPK a další(8)) a transkripci genů růstu a buněčného dělení. Nejdůležitější je stimulace tvorby IGF 1. Porucha receptoru pro GH je klinicky známá jako Laronův syndrom. Děti mají typický vzhled hlavy a obličeje (fenotyp odpovídá Obr. 11; nejedná se o dítě s Laronovým nanismem) a závažnou postnatální růstovou retardaci.

Od IGF 1, IGF-vázajícího proteinu a ALS po cílové tkáně

Pro produkci IGF 1 jsou zásadní játra. V játrech růstový hormon stimuluje endokrinní sekreci IGF 1, IGF-BP (IGF vázající protein) a ALS (acid labile subunit). Lokálně ve tkáních (např. růstová ploténka) GH podněcuje parakrinní tvorbu IGF 1 a IGF-BP. ALS prodlužuje v séru biologický poločas binárního komplexu IGF 1-IGF-BP3 nebo IGF 1-IGF-BP5.(9) IGF 1, IGF-BP3 a ALS tvoří v séru ternární komplex(10) a působí na druhém, opět všeobecně se vyskytujícím receptoru, receptoru pro IGF 1 (IGF 1-R). Zvláště v prenatálním období systém doplňuje účinek IGF 2 a IGF 2 receptoru (IGF 2-R).(11) V cílových buňkách účinkuje růstový hormon spolu s IGF 1. Účinek je v jednotlivých tkáních specifický. Hlavní je působení IGF 1.(12) IGF 1 zpětnou vazbou také tlumí tvorbu růstového hormonu v hypofýze.

Postreceptorové mechanismy růstu

Postreceptorové mechanismy růstu v cílových tkáních lze rozdělit 1. na regulace růstu s vazbou, 2. bez vazby na osu růstový hormon-IGF 1 a její receptory. Jejich funkci nejlépe vysvětlí příklady monogenních mutací genů postreceptorových kaskád.

Postreceptorové mechanismy růstu s vazbou na receptory GH a IGF 1

Příkladem postreceptorové poruchy růstu vázané na tyrozinkinázové receptory (včetně receptorů pro GH a IGF) jsou Silverův-Russellův syndrom (SRS) a Noonanové syndrom (NS). V obou je porušena aktivace mitogenem aktivované protein kinázové kaskády (MAPK, Obr. 2), která kontroluje buněčný růst, migraci a diferenciaci.(13) V případě Noonanové syndromu MAPK spouští receptor pro GH a porucha růstu je až postnatální.(14) U Silver-Russellova syndromu je MAPK aktivována receptorem pro IGF 1. Proto klinický obraz zapadá do syndromů insenzitivity k IGF a porucha růstu u SRS začíná prenatálně a pokračuje i po narození.(15) Další z nitrobuněčných postreceptorových kaskád je STAT signálová regulační cesta. Je-li spouštěna z receptoru pro GH, jejím prostřednictvím GH indukuje syntézu receptorů pro IGF 1. STAT proteiny (Signal Transducers and Activators of Transcription) jsou převážně cytokiny. Mutace v STAT5B vedou k postnatální růstové retardaci, která je vzhledem k povaze kaskády doplněna o poruchy imunity s opakovanými infekcemi.

Obr. 2 Postreceptorové kaskády. Vliv tyrozinkinázových receptorů, mimo jiné i receptoru pro růstový hormon (GHR), stejně tak jako pro IGF 1, zprostředkovávají postreceptorové kaskády s cílovým efektem na transkripci genů.

Postreceptorové mechanismy růstu bez vztahu k ose GH-IGF 1

Příklady postreceptorových poruch růstu bez vztahu k ose růstový hormonIGF 1 přináší dvě zcela odlišné jednotky. První je způsobena defektem kinázy endoplazmatického retikula PERK ([doublestranded RNA-activated protein kinase]-like endoplasmic reticulum kinase).(16) PERK spolu s další IRE 1 (inositol requiring kinase 1) kinázou na sebe v klidovém stavu endoplazmatického retikula (ER) buněk vážou chaperony. Chaperony jsou tubulární bílkoviny, které po syntéze proteinů na ER tyto proteiny uspořádávají do biologicky účinného prostorového tvaru. Ten je nezbytný pro funkci proteinů v buňce. Známou skupinou chaperonů jsou HSP – heat shock proteins, proteiny tepelného šoku. Při stresu ER (nutriční, hypoxický, deplece glukózy, kalcia, virové infekce) se v ER objevuje velké množství prostorově neuspořádaných nebo nesprávně uspořádaných proteinů. Aktivací PERK se při stresu ER spouští signalizační kaskáda UPR (unfolded protein response). Navázané chaperony se oddělují z kináz a ty zvyšují dále transkripci jejich genů.

Současně kinázy zastavují syntézu proteinů a vývoj buňky ustrne v G1 fázi. Bez adekvátní odpovědi systému dochází nakonec k buněčné apoptóze.(17) PERK je aktivní tkáňově specificky v průběhu prenatálního i postnatálního života i mimo reakci UPR. Nejvíce to platí o tkáních s vysokou syntézou bílkovin, např. o pankreatických beta buňkách a také osteoblastech při tvorbě kolagenu.(18) Mutace PERK je příčinou Wolcott-Rallisonova syndromu (WRS). WRS se klinicky nejvýrazněji projeví neonatálním diabetes mellitus, ale také prenatální (20 %) a závažnou postnatální růstovou retardací, často charakteru epifyzeální dysplazie.(19) Ve skutečnosti je mutace PERK na hranici mezi růstovými poruchami ve vztahu a mimo vztah k ose GH-IGF 1, protože IGF 1 prokazatelně, i když neozřejmeným mechanismem ovlivňuje/stimuluje PERK a má na buňky antiapoptotický účinek.(20) PERK je nezbytná při prenatální tvorbě IGF 1 v játrech (nezávislé na GH) a její deficit (WRS) působí intrauterinní růstovou restrikci.(21)

Druhou nozologickou jednotkou bez vztahu k ose GH-IGF 1 je porucha vazby ubikvitinu.(22) Ubikvitin je malá intracelulární „signální“ bílkovina. Svou vazbou na jiné bílkoviny v buňce reguluje jejich degradaci, ale i přesouvání uvnitř buňky, řízení buněčného cyklu apod. Aby se ubikvitin mohl na bílkoviny navázat, potřebuje správně fungující SCF multiproteinovou E3 ligázu. SCF ligáza má 3 komponenty. Jejím katalytickým místem je protein cullin. V případě mutace genu pro cullin 7(23) vede porucha vazby ubikvitinu na buněčné proteiny k proporční prenatální i postnatální poruše růstu. Ve srovnání s ostatními syndromy s malým růstem bez vazby na osu růstový hormon-IGF 1 (Mulibrey nanismus – porucha peroxisomů, MOPD II – porucha funkce centrosomu a mitotického vřeténka, Bloomův syndrom – porucha reparace DNA) má relativně málo dysmorfických znaků(24) a chybí mentální retardace. Je označován jako 3M syndrom.

Poruchy transkripčních a homeoboxových genů specifických tkání. Vývojové poruchy růstu bez závislosti na ose růstový hormon IGF 1 a mimo závislé i nezávislé postreceptorové mechanismy.

Homeoboxové geny regulují anatomický vývoj organismu. Některé mají axiální gradient (Hox geny), jiné jsou tkáňově specifické. Transkripční faktory (např. pro fibroblasty) mají podobou regulační funkci. Aktivace homeoboxových genů a genů transkripčních faktorů je v časné ontogenezi synchronizovaná a vzájemně se ovlivňuje. O tom, jak na jejich expresi působí další regulace, např. GH-IGF 1, je nedostatek údajů. Příkladem homeoboxového tkáňově specifického genu je SHOX gen. Jeho částečné chybění je známé jako příčina malého růstu u dívek s Turnerovým syndromem. Je lokalizovaný v pseudoautosomální oblasti krátkého raménka X chromosomu (Xp). Kóduje specifický transkripční faktor chondrocytů, který zodpovídá za jejich organizaci a funkci, působí proti apoptóze a podílí se tak na anatomickém vývoji celého organismu regulací exprese DNA (homedomain) v chondrocytech. Efekt SHOX genu je závislý na genové dávce. Haploinsuficience způsobuje hypertrofii chondrocytů, poruchu architektury růstové chrupavky a její předčasný uzávěr.(25)

Monosomie X a mozaika 45X/normální nebo abnormální karyotyp jsou příčinou Turnerova syndromu (TS). Mozaika 45X/46XY způsobuje smíšenou gonadální dysgenezi (MGD; 45X/46XY porucha sexuální diferenciace). V obou případech je růstová ztráta asi 20 cm ve srovnání s referenční populací. Do spektra patří také fenotypičtí muži s mozaikami 45X/46XY. Bodové mutace SHOX genu zapříčiňují Léri-Weillův syndrom (Léri-Weillovu dyschondrostenózu; LWD) v případě heterozygotního stavu a Langerovu mezomelickou dysplazii (Langer mesomelic dysplasia; LMD) v homozygotním stavu.(26) Klinické spektrum (mimo LMD) je od dyschondrostenózy po idiopatickou malou postavu (idiopatic short stature; ISS). Mezi jedinci s ISS má mutaci SHOX genu 3-14 %.(27)

Při regulaci buněčného cyklu chondrocytů působí homeodoménový protein SHOX jako transkripční faktor pro NppB gen. Proteinovým produktem NppB je natriuretický peptid BNP (brain natriuretic peptide),(28) který je prokázaným proteinem vývoje růstové chrupavky a následně kosti v regulační cestě SHOX genu/proteinu. Paradoxně má BNP významnější úlohu v růstu chrupavky než jako natriuretický, diuretický a vazodilatační faktor. Mutace receptoru pro BNP (NPR-B; natriuretic peptide receptor) se projeví klinicky růstovou poruchou jako akromesomelická dysplazie typu Maroteaux (AMDM). Typicky, vzhledem k velké fenotypické variabilitě, mohou být tito jedinci malí na úrovni -5 SDS bez disproporcionalit.(29) Heterozygoti mutace genu pro NPR-B byli nalezeni mezi jedinci s idiopatickou malou postavou. Podobně jako u dívek s Turnerovým syndromem mají porodní hmotnost a délku v referenčním rozmezí a normální inteligenci. ESPE klasifikace řadí bez dalšího rozlišení nezávislé a postreceptorové poruchy růstu do skupiny 1A.1 – primární selhání růstu.(30)

Klinické příznaky selhání osy růstový hormonIGF 1-cílové tkáně

Klinické příznaky jednotlivých poruch mají pestré spektrum odlišností mezi poruchami i v rámci každé z nich. Fenotyp mění také epigenetické vlivy. Například paternální nebo maternální imprinting u dětí se Silver-Russellovým syndromem. Asymetrie končetin je typická pro otcovský, ale nikoli mateřský přenos genů. Navíc za tíži fenotypu odpovídá hypometylace H19 genu, zatímco hypometylace v IGF2 genu souvisí s tíží růstové retardace.(24)

Prenatální a časné postnatální období

Podle ICP (infantile – childhood – pubertal) modelu dětského růstu (Obr. 1)(31) je prudký prenatální a časný postnatální růst do 2 let řízen jinak než růstovým hormonem.(32) Podílí se hlavně IGF 1, IGF 2, placentární laktogen a inzulín. Proto v případech vrozeného hypopituitarismu a poruchy v receptoru pro růstový hormon jsou plody eutrofické a nedochází k intrauterinní růstové restrikci (IUGR). Novorozenci mají porodní délku a hmotnost téměř nebo zcela v referenčním rozmezí. Růstový hormon však může mít vliv již v pozdní fázi 3. trimestru. ALS deficience nejspíše na prenatální růst nepůsobí.(33) Proti tomu plody s defektem na úrovni IGF 1, IGF 1 receptoru a za ním v postreceptorových kaskádách vykazují fetální poruchu růstu.(32, 34) Rodí se malé vzhledem ke gestačnímu stáří (SGA – small for gestational age). Rozdíly jsou také ve velikosti hlavy. Novorozenci s poruchou na úrovni IGF 1 a IGF 1-R mají fetální poruchu růstu kombinovanou s mikrocefalií a (funkčně) mentální retardací. Při poruše za receptory je opět relativní makrocefalie. U většiny takových jedinců však dominují jiné fenotypové abnormity (Obr. 3).

Obr. 3 Porodní délky a proporce hlava: délka těla. Růstový graf upraven podle BABSON, SG., BENDA, GI. Growth graphs for the clinical assessment of infants of warying gestational age. J Pediatr 1976, 89, p. 814–820. Proporci ukazují fialové pruhy.

Terminologie dětí narozených malých vzhledem ke gestačnímu stáří (SGA) ve vztahu k diferenciální diagnostice systému GH-IGF 1-tkáně

Dítě malé vzhledem ke gestačnímu stáří (SGA) znamená podle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN 10) novorozence, který je v době narození bez ohledu na gestační věk menší nebo lehčí než 10. percentil vztažený k délce gestace, populaci a pohlaví.(35) Stejné kritérium platí i intrauterinně, pokud není prokázané progresivní zpomalování růstu, např. podle prenatálního UZ v 19. gestačním týdnu -2 týdny a v 30. gestačním týdnu -5 týdnů. Podle mezinárodní skupiny odborníků má být SGA definováno biologicky standardně jako novorozenec s délkou/hmotností menší než 2 směrodatné odchylky (SDS).(36) Intrauterinní růstová retardace je termín zavedený Barkerem(37) v klasických epidemiologických studiích. Barker prokázal, že novorozenci narození jako SGA mají v dospělosti zvýšený výskyt onemocnění spektra metabolického syndromu a zkrácenou střední délku života. Je nutné poznamenat, že průběh jejich prenatálního růstu nebyl znám. Vzhledem k potenciálně pejorativnímu významu slova „retardace“ je nahrazován termínem IUG „restrikce“.

Intrauterinní růstová restrikce (IUGR) znamená stav, kdy je dokumentována progresivní porucha intrauterinního růstu v průběhu prenatálního ultrazvukového sledování (Obr. 4). V tomto kontextu je rozdíl mezi SGA, neprogresivní poruchou intrauterinního růstu plodu (Obr. 5), a IUGR, poruchou progresivní.(38) Kromě intrauterinního UZ měření (UZ biometrie plodu) lze ultrazvukově nutriční restrikce prokázat změnami průtoků v děložních a pupečníkových tepnách a arteria cerebri media plodu, kam je krev směrována predilekčně (Obr. 6).(39) Intrauterinní neprogresivní nebo jen minimálně progresivní porucha růstu obvykle začíná v časných fázích vývoje plodu. Její příčina je spíš genetická. Naproti tomu je progresivní IUGR typickou barkerovskou situací prenatálního programování růstu nutričními a dalšími faktory (výživa matky, placentární a umbilikální příčiny) s typickými metabolickými konsekvencemi v dospělosti. Přitom placentární nebo umbilikální insuficience je příčinou IUG restrikce v 80-90 % případů (Tab. 1).(40)

Obr. 4 IUGR. Prenatální biometrie plodu s progresivní fetální poruchou růstu od 29. gestačního týdne. Proporcionalita trup : hlava je zachována.

Obr. 5 SGA. Prenatální biometrie dvojčetného těhotenství (gemini monochoriati – biamniati), ve kterém plod „B“ vykazuje intrauterinní malý růst bez progrese, přestože lze předpokládat nutriční příčinu poruchy růstu. Obvod hlavy je relativně zachován. Růstové zaostání v průběhu celého sledovaného období je -3 týdny.

Obr. 6 Prenatální měření průtoků v cévách u plodů dvojčetného těhotenství (gemini monochoriati – biamniati), ve kterém plod „B“ má intrauterinní růstovou restrikci.

Tab. 1 Příčiny SGA a jejich intrauterinní UZ nález a klinický obraz po narození

Část těchto dětí nemá „catch up“ růst do predikovaného percentilového pásma podle rodičů. Prenatální růstová data jsou klíčem k diferenciaci dětí, které s velkou pravděpodobností budou indikované k farmakologické léčbě růstovým hormonem. Tak je možné snížit počet neindikovaných vyšetření u specializovaného dětského endokrinologa.(41) Fetální růstová restrikce (FGR, fetal growth restriction) je stav, kdy plod nedosáhne očekávaného růstu. Musí být prokázaný prenatální biometrií. Z praktického hlediska se rozděluje na časnou FGR, která začala před 34. gestačním týdnem. Ta je závažným zdravotním problémem. Méně závažnou formou je FGR před koncem těhotenství, přičemž za hlavní příčinu je považována uteroplacentární insuficience. Existují ultrasonografické markery, které umožňují odlišit FGR bez placentární insuficience (příčinou je patologie plodu) a s insuficiencí placenty.(42)

Proporční a disproporční hypotrofie plodu/novorozence je termín používaný historicky k odlišení plodů/novorozenců s proporčním nebo disproporčním poměrem mezi velikostí těla a hlavy. Když byl obvod hlavy v referenčních mezích a tělo menší (disproporční hypotrofie), stav obvykle znamenal nutriční/oxigenační strádání v posledních stadiích těhotenství (IUGR), proporční hypotrofie pak dlouhodobý inzult ve vývoji plodu. Užití termínu proporční a disproporční IUGR může dále terminologii mást. Může být identické s termínem „hypotrofie“, nebo v kontextu diferenciální diagnostiky systému růstový hormonIGF 1-tkáně slovo „disproporční“ znamená nepoměr mezi délkou těla a končetin. Odlišuje novorozence s kostními dysplaziemi.(24) Navíc, jen část kostních dysplazií je klinicky zjevná při narození; některé se zvýrazňují s růstem v prvním roce života nebo později (Obr. 7A, B, C).

Obr. 7 Proporční a disproporční hypotrofie. A – Proporční SGA při srovnání hlava : celková délka i tělo : končetiny. B – Závažná IUGR s relativně velkou hlavou, ale zachovaným poměrem trup : končetiny. Gen pro FGFR3 (hypochondroplazie a achondroplazie) bez prokázané mutace. C – Achondroplazie. Zachovaný pomět trup : hlava, zkrácení končetin.

Dětství a dospívání

Klinická diferenciální diagnostika vyžaduje analýzu množství informací, protože malým vzrůstem se vyznačují primární poruchy růstu (porucha růstové chrupavky a tkání organismu), sekundární poruchy růstu (porucha řízení růstu chrupavky) a familiární a nefamiliární případy idiopatické malé postavy (Tab. 2). Podobná růstová porucha může být způsobena více příčinami (Obr. 8). Biologie stírá klasické představy o vzorcích poruch růstu, například růstové selhání po 2.-3. roce nemusí znamenat jen vrozený deficit růstového hormonu. Klíčem jsou analýza prenatálního a postnatálního růstu a „malé“ příznaky.

Tab. 2 ESPE klasifikace malé postavy(30)

Obr. 8 Překrývání růstových křivek jednotlivých genetických poruch růstu. Tabule A. Prenatální a postnatální růst do 1 roku věku. Upraveno podle BABSON, SG., BENDA, GI. Growth graphs for the clinical assessment of infants of warying gestational age. J Pediatr 1976, 89, p. 814–820. Tabule B. Postnatální růst chlapců 0–18 let. Upraveno podle Růst CZ, program pro hodnocení růstu dítěte. SZÚ v Praze, 2005.

Terminologie

Trvalý malý růst znamená růst pod -2 SDS korigovaném na rodinný růstový potenciál. Růstové selhání (growth declination)(41) je odklon od očekávaného percentilu během ohraničeného období; ukazuje na akutní příčinu poruchy růstu. Proporcionalita a disproporcionalita se postnatálně vztahují k poměrům tělesných segmentů trupu a trup vs. končetiny.

Výška

Vztah růstu do 3 let věku a dospělé výšky je vzájemně slabý. Růst do 3 let dospělou výšku určuje málo. Do 3 let věku jsou proto významné poruchy růstu pod -3 SDS nebo opakovaně pod -2,5 SDS. U dětí po 3. roce života růst determinuje osa růstový hormon-IGF 1. U nich je závažná každá porucha růstu pod -2,5 SDS nebo pokud jde o děti s výškou menší než -2 SDS a navíc anamnézou IUGR/SGA a/nebo dysmorfickými rysy nebo o růstové selhání.(41)

Velikost hlavy

Mikrocefalie je definovaná jako obvod hlavy menší než 2 SDS vzhledem ke gestaci, věku, rase a pohlaví. Typická je pro poruchy IGF 1 a IGF 1 receptoru. Děti se rodí s IUGR a mikrocefalií. Mikrocefalie doprovází také menšinu postreceptorových poruch se závislostí a bez vztahu k ose růstový hormon-IGF 1. Například Seckelův syndrom má IUGR a mikrocefalii se vzhledem „ptačí tváře“.
Prudká progrese normocefalie do mikrocefalie při IUGR v prvním roce života je typická pro MOPD II (microcefalic osteodysplastic primordial dwarfism). Běžně vedou k mikrocefalii u dětí narozených eutrofických i SGA závažnější stupně hypoxicko-ischemické encefalopatie.

Proporční velikost kalvy se u nich, pokud nemají zároveň hydrocefalus, během 1-2 let mění v mikrocefalii s asymetrií neurokrania a relativně přiměřeně vyvinutým splanchnokraniem. Současně se u nich rozvíjí psychomotorická a následně mentální retardace. Normocefalie, event. s dysplazií přechodu splanchno- a neurokrania se vyskytuje u poruch GH a GH-R. Typický je široký vpadlý kořen nosu (Obr. 11). Makrocefalie skutečná nebo relativní je spolu s IUGR nejčastější u postreceptorových poruch. U Silverova-Russellova syndromu se kombinuje makrocefalie se zachovalým frontookcipitálním obvodem a IUGR -3 až -6 SDS. V diferenciální diagnostice je potřeba zvažovat familiární makrokranii.

Obr. 11 Fenotyp Laronova syndromu. Chlapec s hypoplazií střední části obličeje a prominujícím čelem. Podobný fenotyp je společný pro několik klinických jednotek.

Fenotypy a „malé“ klinické příznaky

Fenotypy a „malé příznaky“ jsou proměnlivé podobně jako variabilita a překrývání růstových křivek v rámci poruch na ose růstový hormon-IGF 1-tkáně.(43) Když vynecháme definované genetické syndromy, lze rozlišovat mezi dětmi s IUGR, SGA a s idiopatickou malou postavou následující fenotypy: Prenatální a současná postnatální porucha růstu IUGR fenotyp. Novorozenci mají prokázanou fetální růstovou restrikci a rodí se s porodní délkou < 2 SDS. Jsou proporční bez „malých příznaků“. Klinický obraz je modifikován perinatální patologií, prematuritou apod. (Obr. 9). Nejčastější příčinou je nutriční nebo oxigenační strádání v těhotenství. Laboratorně jsou konzistentně vysoké hladiny IGFPB-1, které jsou považovány za nejdůležitější příčinu poruchy růstu způsobené intrauterinní hypoxií.(33) Tyto děti tvoří velký podíl dětí léčených růstovým hormonem pro „IUGR bez postnatálního růstového výšvihu“.

Obr. 9 Fenotyp IUGR. Dívka narozená ve 24. gestačním týdnu s porodní hmotností 525 g. Ve 3,9 roku měřila 85 cm (-4,5 SDS). Klinický obraz je modifikovaný prematuritou.

Fenotyp Silverova-Russellova syndromu (Obr. 10). Děti se SRS mají prenatální i postnatální růstovou poruchu < -2 SDS (100 %). Hlava je trojúhelníkovitá se zachovaným frontookcipitálním obvodem, asi +1 SDS proti výšce, tedy s relativní makrocefalií (100 %). Čelo prominuje do 3 let věku. Mikrognacie je v 80 % případů, bývají nízce posazené ušní boltce. Častá je asymetrie končetin (83 %) a klinodaktylie 5. prstu rukou.(44) Děti se SRS špatně jedí, BMI < -2 SDS. Na pokožce se nacházejí skvrny café au lait a bývají poruchy vývoje genitálu (hypospadie).(45) Děti se SRS mají opožděný kostní věk v batolecím období, ale později časnou adrenarche a rychlou maturaci kostí. Nástup puberty bývá časný i předčasný, s ní spojený růstový výšvih je malý. Vyskytují se poruchy svalového tonu.(46)

Obr. 10 Fenotyp Silverova-Russellova syndromu. Chlapec s porodní délkou pod -2 SDS při rodinné predikci +2,2 DS. V 7 letech má výšku na -3,5 SDS. Na snímku je patrná klinodaktylie a typický trojúhelníkovitý tvar hlavy se zachovalým frontookcipitálním obvodem.

Fenotyp defektu IGF 1 a IGF 1 receptoru. U delece genu pro IGF 1 je porodní délka -5,4 SDS, u mutací -2,4 až -4,3 SDS. Fenotypově je nápadná prenatální i postnatální restrikce růstu. Postnatální růstová ztráta odpovídá těžkému deficitu růstového hormonu nebo Laronovu nanismu. Do klinického obrazu patří mikrocefalie. SDS odchylka frontookcipitálního obvodu hlavy je stejná nebo větší než SDS tělesné délky a později výšky. Fenotyp doplňuje mikrognacie, ptóza víček, vpadlý kořen nosu,(47) senzorineurální hluchota a mentální retardace. SGA fenotyp. Pokud je dokumentovaný prenatální růst pod -2 SDS, ale bez progrese v průběhu zrání plodu, nejčastěji se jedná o případy familiárně malého růstu („malé děti malých rodičů“). Jsou zdravé a nevyžadují intervenci. V menšině se může jednat o děti s insuficiencí SHOX genu, které mohou být po narození oligosymptomatické, nebo děti s poruchou růstu s příčinou mimo osu růstový hormon-IGF 1.

Postnatální růstová porucha Fenotyp Laronova syndromu (Obr. 11). Laronův syndrom je způsobený homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací receptoru pro růstový hormon. Klinický obraz je stejný jako obraz závažného vrozeného deficitu růstového hormonu. Postnatální růstová porucha vede k dospělé výšce -5 až -12 SDS, ale prenatální růst (a porodní hmotnost) jsou v referenčním rozmezí. Součástí syndromu bývá prominující čelo („frontal bossing“), hypoplazie střední části skeletu obličeje se vpadlým širokým kořenem nosu a laryngeální hypoplazie. Tyto příznaky jsou společné s některými kostními dysplaziemi. Kůže je jemná, vlasy tenké a řídké.(48) Psychomotorický vývoj může být opožděný. Vyskytuje se obezita s malým podílem aktivní svalové hmoty. Mezi další příznaky patří mikrofalus, vysoko laděný hlas, asi ve 30 % modré skléry a laboratorně hypoglykémie.
Fenotyp poruchy STAT5b se vyznačuje závažnou postnatální růstovou retardací s obrazem Laronova syndromu spolu s poruchou imunity (porucha interferonu gama).(49)

Fenotyp familiární i nefamiliární idiopatické malé postavy (ISS) s normálním nástupem dospívání. Klinicky se jedná o malý růst pod -2 SDS. Diferenciálně diagnosticky skrývá idiopatický „konstituční“ malý růst, defekt v ALS (definitivní výška je dosažena výrazným pubertálním růstovým spurtem), ale i parciální deficit růstového hormonu.(50) Kromě toho také spektrum dosud „idiopatických“ případů.
Fenotyp SHOX haploinsuficience a Noonanové syndromu. Růstová porucha v době narození je mírná, obvykle mezi -2,5 a -1 SDS. Postupně však progreduje na -2 SDS ve 2. roce života a -3 SDS v 6 letech.(51) To platí pro dívky s Turnerovým syndromem TS), u dětí s Léri-Weillovým (LWD) není růstová porucha tak výrazná. Děti s LWD mají progresivní růstovou ztrátu, ale bez jejího dalšího prohloubení v pubertě. Na rozdíl od dívek s TS umožňuje normální gonadální vývoj přiměřený pubertální růstový výšvih.(52) Izolovaně nebo současně se vyskytuje disproporční růst v neprospěch končetin, mezomelické zkrácení končetin (paže, stehna), široký hrudník s krátkým krkem, event. s široce postavenými mamilami nebo volnou kůží, nízká vlasová hranice, malformované ušní boltce, úzká ústa, gotické patro, epikanty, zkrácení 4. prstů a prstců, valgózní postavení loktů, Madelungova deformita (bajonetovité zápěstí), pigmentové névy včetně výskytu v obličeji a vrozené vady srdce a ledvin.

Fenotyp Noonanové syndromu (Obr. 12) v hrubých rysech odpovídá Turnerovu syndromu. Typickými změnami v obličeji jsou hypertelorismus, ptóza víček, antimongoloidní postavení očních štěrbin, epikanty, široké filtrum, mikrognacie, gotické patro, široký hluboko posazený kořen nosu, nízce nasedající ušní boltce a volná skládaná kůže na krku. Opět jsou časté srdeční vady. Dospělá výška NS je kolem -2,2 SDS. U Turnerova i u Noonanové syndromu se u novorozenců vyskytují akrální lymfedémy.(53) Fenotyp konstitučního opoždění růstu a dospívání. Do přehledu patří jen okrajově. Až do období dospívání je však součástí diferenciální diagnostiky, protože se jedná o jedince s růstem pod -2 SDS. Klíčový je anamnestický údaj o opožděném dospívání rodičů. Existují však i familární formy Kallmannova syndromu (tedy kombinace hypogonadotropního hypogonadismu s anosmií) nebo normosmického idiopatického hypogonadotropního hypogonadismu, které mohou mít zvrat ve fertilitě,(54) a tedy v rodinné anamnéze je extrémní opoždění dospívání nebo dokonce hormonální substituční léčba otců. Objevuje se u mutace genu KAL2, který kóduje receptor 1 pro fibroblastový růstový faktor (FGFR 1). Tito muži mívají současně rozštěp patra, anomálie zubů, poruchu sluchu, fúzi 4. a 5. metakarpu.

Obr. 12 Fenotyp Noonanové syndromu. Široký a krátký krk s širokým hrudníkem. Antimongoloidní postavení očních štěrbin, asymetrie obličeje.

Závěr

Prenatální a postnatální růstové údaje, klinický obraz a „malé symptomy“ jsou vodítkem při rozlišování příčiny růstové poruchy u dětí. Nejčastějšími příčinami stavu novorozenců malých ve vztahu ke gestačnímu stáří (SGA) a novorozenců s intrauterinní růstovou restrikcí jsou familiárně malý růst a nutričně-oxigenační nedostatek/strádání v průběhu těhotenství. Klíčem jsou však poznatky ze vzácných monogenních poruch růstu. Důsledná nutriční intervence v tzv. metabolickém oknu a léčba růstovým hormonem jsou velmi prospěšné u dětí s intrauterinní růstovou restrikcí. Snaha terapeuticky ovlivnit růst u familiárně malých dětí je málo účinná. Znalost prenatálních údajů je výhodou pro adekvátní management postnatální růstové poruchy. Kromě růstového hormonu je možné v léčbě poruch růstu způsobených deficitem IGF 1 použít rekombinantní IGF 1 se všemi jeho pozitivy a riziky. Molekulárněgenetické vyšetření SHOX genu je dostupné v České republice, 3M syndrom výhradně na výzkumné bázi ve Velké Británii a Kallmannův syndrom ve Francii.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906.


Fotografie pacientů jsou uveřejněny s laskavým souhlasem dětí a rodičů. Autoři děkují Mgr. Martině Jurčekové za fotografie a Bronislavu Vavřinkovi za technickou přípravu obrázků.


Zkratky

ALS – acid labile subunit; DNA – deoxyribonukleová kyselina; ER – endoplazmatické retikulum; ERK – extracelulárním signálem aktivovaná kináza; FGR – fetální růstová restrikce; FGFR 1 – receptor 1 pro fibroblastový růstový faktor; GH – růstový hormon; GHBP – růstový hormon vázající protein; GHD – growth hormone deficiency; GDI – growth hormone insensitivity; GH-RH – růstový hormon uvolňující hormon; GH-RH R – receptor pro růstový hormon uvolňující hormon; HSP – heat shock proteins, proteiny tepelného šoku; IGF 1 – inzulínu podobný růstový faktor 1; IGF 1 BP – IGF1 vázající protein; IGF 1-R – IGF 1 receptor; IRE 1 – inositol requiring kinase 1; ISS – idiopathic short stature, idiopatický malý růst; IURG – intrauterinní růstová retardace/restrikce; JAK – Janus kinase; LMD – Langerova mezomelická dysplazie; LWD – LériWeillova dyschondrostenóza; MAPK – mitogenem aktivovaná protein kinázová kaskáda; MGD – mixed gonadal dysgenesis, smíšená gonadální dysgeneze; MOPD II – microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism; Mulibrey nanismus – MUscle-LIver-BRainEYe nanism; NppB – natriuretic peptide precursor B (= BNP – brain natriuretic peptide); NRP-B natriuretic peptide receptor; NS – Noonanové syndrom; PERK -[double-stranded RNA-activated protein kinase]-like endoplasmic reticulum kinase; SCF – E3 multiproteinová ligáza; SDS – skóre směrodatné odchylky; SHOX – short stature homeobox-containing gene; SGA -small for gestational age, dítě malé při narození ve srovnání s gestačním stářím; SRS – Silverův-Russellův syndrom; STAT – signal transducers and activators of transcription; TS – Turnerův syndrom; UPR – unfolded protein response, reakce prostorově neuspořádaných proteinů; WRS – Wolcottúv-Rallisonův syndrom


O autorovi: 1MUDr. David Neumann, Ph. D., 2MUDr. Karel Hodík, Ph. D., 3MUDr. Mária Šenkeříková, 3MUDr. Věra Jüttnerová
1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Dětská klinika

2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Porodnicko-gynekologická klinika

3Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Oddělení lékařské genetiky

e-mail: neumann@fnhk.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Speciální diferenciální diagnostika malého vzrůstu
Ohodnoťte tento článek!