Specifické inhibitory koagulačních faktorů

Souhrn

Pojmem specifický inhibitor koagulačního faktoru označujeme přítomnost protilátky proti danému koagulačnímu faktoru inaktivující jeho prokoagulační aktivitu. V klinické praxi se většinou setkáváme jenom s případy inhibitorů FVIII, ojediněle FIX.

Klíčová slova

inhibitor FVIII/FIX • hemofilický pacient Summary

Salaj, P. Specific coagulation factors inhibitors The term “specific coagulation factor inhibitor” describes presence of antibody against a given coagulation factor deactivating its pro-coagulation activity. In clinical practice we usually only encounter FVIII inhibitors, occasionally FIX.

Key words

inhibitor FVIII/FIX • haemophiliac patient Pojmem specifický inhibitor koagulačního faktoru označujeme přítomnost protilátky proti danému koagulačnímu faktoru inaktivující jeho prokoagulační aktivitu. Teoreticky může být protilátka namířena proti kterémukoliv koagulačnímu faktoru, ale v klinické praxi se prakticky setkáváme jenom s případy inhibitorů FVIII, velice ojediněle FIX a zcela raritně s inhibitory ostatních koagulačních faktorů.
Inhibitor FVIII/FIX se vyskytuje u čtyř klinických stavů: u pacientů s hemofilií A, v poporodním období, u pacientů s autoimunitním, resp. nádorovým onemocněním, a idiopaticky, bez primárního postižení.

Inhibitor FVIII/IX u pacientů s hemofilií

Vzniká jako imunitní odpověď na terapii FVIII/FIX, obsaženými v krevních derivátech (aloprotilátka – imunoglobuliny převážně třídy IgG). Postihuje 5–10 % pacientů s hemofilií A, ale v 95 % případů vzniká u nemocných s těžkou a středně těžkou formou onemocnění (hladina FVIII/FIX < 5 %). Incidence inhibitoru je závislá na typu genetického postižení pacienta (výskyt inhibitoru u 70–75 % pacientů s velkými deplecemi a nonsense mutacemi v A3 oblasti genu pro FVIII) a imunogenitě substitučního přípravku. Titr inhibitoru do 10 Bethesda Unit (BU – představuje ředění plazmy, při kterém dojde k 50% redukci normální aktivity FVIII) označujeme jako nízký a nad 10 BU jako vysoký. Pacienty s nízkým titrem inhibitoru rozdělujeme podle změny hladiny inhibitoru po podání FVIII/FIX na „low responders (LR)“ – podání FVIII/FIX nevede k významnému vzestupu titru inhibitoru (25 % pacientů – vzestup titru do 5 BU) a „high responders (HR)“ – podání FVIII/FIX je doprovázeno markantním vzestupem titru inhibitoru (75 % pacientů).
Klinickým korelátem vzniku inhibitoru u pacienta s hemofilií A nebo B je zkrácení poločasu účinnosti terapie nebo perzistence krvácení i při dostatečné substituční terapii.
V laboratorních testech dochází k prodloužení už patologického APTT, přičemž inkubace normální plazmy s plazmou pacienta s inhibitorem nekoriguje prodloužení v APTT. Vlastní aktivita inhibitoru se udává v BU, resp. nově pomocí New Oxford jednotek.

Terapeutická strategie

Terapeutická strategie hemofilických pacientů s inhibitorem FVIII/FIX je závislá na tíži onemocnění, titru inhibitoru a odpovědi pacienta na aplikaci FVIII/FIX (LR versus HR). Malé krvácení lze zastavit kompresí, případně v kombinaci s antifibrinolytiky. Zástavy větších krvácení můžeme docílit dvěma způsoby – zvednutím hladiny FVIII, nebo aplikací přípravku s „bypass“ aktivitou vůči FVIII/FIX.
Vzestupu hladiny FVIII/FIX lze docílit podáním substituční terapie lidským, rekombinantním FVIII/FIX (případně prasečím FVIII u pacientů s hemofilií A), nebo aplikací DDAVP (u pacientů s hladinou FVIII > 5 % a titrem inhibitoru < 5 BU). Substituční terapie FVIII/FIX je vhodná u pacientů s nízkým titrem inhibitoru a s anamnestickým průkazem, že jsou LR. Dávky FVIII/FIX potřebné k dosažení hemostaticky účinné hladiny jsou z důvodu potřeby neutralizace inhibitoru podstatně vyšší než u hemofilických neinhibitorových pacientů (např. u LR s inhibitorem < 5 BU jsou 2–3krát vyšší). Substituční terapie krevními deriváty obsahující lidský FVIII/FIX není vhodná pro HR a nemocné s vysokým titrem inhibitoru. U těchto nemocných je lékem volby aplikace přípravku s „bypass“ aktivitou vůči FVIII/FIX – rekombinantní aktivovaný FVIIa (rFVIIa, NovoSeven), nebo koncentráty aktivovaného protrombinového komplexu (activated prothrombin complex concentrates – APCCs, FEIBA). RFVIIa je podáván v dávce 90–270 µg/kg hmotnosti, ve 2–4hodinových intervalech. Dávkování APCCs je arbitrární, u většiny krvácení 50–75 j./kg hmotnosti v 8–12hodinových intervalech. Nevýhodou APCCs je obsah reziduálního FVIII v koncentrátech, a tím i nebezpečí vzestupu titru inhibitoru po podání u HR a riziko tromboembolických komplikací, hlavně po opakovaných aplikacích vyšších dávek (nad 200 j./kg/den).
Efekt imunosupresivní terapie je u hemofilických pacientů menší než u nehemofilických nemocných s inhibitorem. Kortikoterapie je ve většině případů neefektivní, část pacientů dobře zareaguje na podávání cyklofosfamidu.
Speciální terapeutický přístup představuje tzv. navozování imunitní tolerance (IT), což znamená dlouhodobé (12–24 měsíců), časté a pravidelné aplikování FVIII pacientům s inhibitorem FVIIII. Cílem IT je výrazné snížení až odstranění inhibitoru. Úspěšnost této léčby je vysoká, ale je cenově nákladná. Nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů s titrem inhibitoru < 10 BU, při pravidelné denní dávce > 100 j./kg hmotnosti. Navození IT je léčebným postupem volby u dětských pacientů a u nemocných s čerstvým záchytem inhibitoru.

Získané inhibitory FVIII

Získaný inhibitor FVIII (pacienti bez hemofilie A) patří mezi raritní onemocnění s roční incidencí 1/1 milión obyvatel a s 22% mortalitou. V 50–55 % případů vzniká idiopaticky, v 8–15 % při jiném autoimunitním nebo nádorovém onemocnění a ve 13,5 % v poporodním období. Výskyt je bez pohlavní predilekce, převážně ve věku > 60 let. Na rozdíl od hemofilie A je inhibitor typu autoprotilátky a u 38 % nemocných může dojít ke spontánnímu vymizení inhibitoru.
V klinickém obrazu dominuje kožní, slizniční a intramuskulární krvácení. Krvácení do GIT, urogenitálního traktu a CNS je poměrně časté. Ke krvácení do kloubů nedochází.
Laboratorní nález je podobný inhibitorovým pacientům s hemofilií A: výrazné prodloužení APTT nekorigovatelné normální plazmou, výrazně snížená hladina FVIII a pozitivní průkaz specifického inhibitoru.
Terapie pacientů se získaným inhibitorem FVIII zahrnuje léčbu krvácení a eliminaci autoprotilátky.
Terapie krvácivých epizod je podobná léčbě nemocných s hemofilií A-rFVIIa, APCCs. Současně je nutné se vyvarovat intramuskulární aplikace léků a obecně preparátů obsahujících kyselinu acetylsalicylovou.
S cílem snížit až eliminovat inhibitor FVIII je doporučována kombinovaná imunosupresivní terapie složená z kortikosteroidů a cyklofosfamidu (např. prednison 1 mg/kg hmotnosti p. o. a cyklofosfamid 50–200 mg/den p. o.). V případě rezistence na daný postup lze místo cyklofosfamidu podat cyklosporin A (3–5 mg/kg hmotnosti p. o.), nebo azathioprin (2 mg/kg hmotnosti p. o.). Část pacientů může dobře zareagovat i na pětidenní aplikaci intravenózních imunoglobulinů (0,4 g/kg hmotnosti/den i. v.) nebo podání anti CD20. U pacientů s vysokým titrem inhibitoru, krvácením a nedostatečnou odpovědí na předchozí terapii lze do terapeutického postupu zařadit plazmaferézy nebo extrakorporální imunoadsorpci.

Prohlášení: autor nemá konflikt zájmů.

Literatura

COLMAN, RW., HIRSH, J., MARDER, VJ., et al. Hemostasis and Thrombosis. 4th ed, Lippincott Williams&Wilkins, 2001.
CETKOVSKÝ, P., et al. Intenzivní péče v hematologii. 1. vyd, Praha : Galén, 2004. DACIE, JV., LEWIS, SM. Practical Haematology. 10th ed, Churchill Livingstone Elsevier, 2006.

e-mail: peter.salaj@uhkt.cz

O autorovi| MUDr. Peter Salaj, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha

Ohodnoťte tento článek!