Steroidní diabetes mellitus, diagnostika a léčba

SOUHRN

Steroidní diabetes patří do skupiny ostatních specifických typů diabetu. Souvisí s naprodukcí steroidních hormonů – především glukokortikoidů – nebo s jejich terapeutickým využitím, které je poměrně časté. Rozvoj steroidního diabetu souvisí s vlivem glukokortikoidů na sacharidový metabolismus, především souvisí s inzulínovou rezistencí. Diagnostika se neliší od běžné diagnostiky diabetes mellitus, navíc průkaz hyperkortisolismu nebo farmakologická anamnéza – užívání kortikoidů. Terapie může být různá, od léků ovlivňujících inzulínovou rezistenci až po intenzifikovanou inzulínovou terapii, která má svá specifika v rozložení dávek.

KLÍČOVÁ SLOVA

steroidní diabetes • glukokortikoidy • inzulínová rezistence

SUMMARY

Olsovsky, J. Steroid diabetes mellitus, diagnostics and treatment Steroid diabetes belongs into the same group as other specific types of diabetes. It is associated with an overproduction of steroid hormones – glucocorticoids in particular – or with their therapeutic use, which is quite frequent. Development of steroid diabetes is associated with the influence of glucocorticoids on saccharide metabolism, especially insulin resistance. Diagnostics do not significantly differ from general diabetes mellitus, with the addition of needing to show hypercortisolism or a history of corticoid use. Therapy can vary, from drugs influencing insulin resistance, to intensified insulin therapy, which has its specifics in dosage timing.

KEY WORDS

steroid diabetes • glucocorticoids • insulin resistance

Steroidní diabetes mellitus (DM) představuje v klasifikaci diabetického syndromu tu podskupinu onemocnění, která je způsobena diabetogenním působením steroidních hormonů. Jistý diabetogenní potenciál mají všechny hormony se steroidní strukturou, tj. glukokortikoidy, mineralokortikoidy, progesteron, androgeny, estrogeny, gestageny i vitamín D. Nejvíce diabetogenní je však působení glukokortikoidů. Glukokortikoidy hrají klíčovou roli v regulaci metabolismu cukrů, lipidů a proteinů, ale zasahují také do metabolismu vody a elektrolytů, ovlivňují krevní tlak nebo imunitní systém. Výrazně jsou aktivovány v průběhu stresu. Steroidní diabetes se může manifestovat při zvýšené endogenní produkci glukokortikoidů, tak jak se objevuje u hyperfunkce nadledvin, která může být 1. primární (tumor nadledvin) nebo 2. sekundární (nadbytečná produkce ACTH – adrenocorticotropic hormone,adrenokortikotropní hormon) nebo 3. z nadbytečné produkce CRH (corticotropin-releasing hormone, kortikotropní hormon) nebo ACTH ektopického původu (tumor). Hyperkortisolismus se pak projevuje jako Cushingův syndrom, který je charakterizován při redistribuci tuku tzv. býčí šíjí, měsíčkovitým obličejem a uložením tuku na břiše, při katabolismu bílkovin s tím kontrastuje úbytek svalové hmoty – tenké ruce a nohy. Dále je charakterizován změnami kůže, osteoporózou a hypertenzí. Se steroidním diabetem se v klinické praxi ale mnohem častěji setkáváme jako s komplikací léčby při exogenním podávání steroidních hormonů, zejména syntetických analog glukokortikoidů, které jsou oproti hydrokortisonu účinnější. Tyto bývají také označovány jako kortikoidy. K užívaným sloučeninám na bázi kortikoidů patří hydrokortison, prednison, metylprednisolon, budesonid, dexametason, betametason a beklometason. Z nich některé jsou pro použití celkové, a to jak perorální, tak parenterální, jiné pro použití lokální, a to jak v inhalátorech, tak v mastech či gelech. Hydrokortison se aplikuje v akutních stavech parenterálně, je k dispozici i v masti (Locoid). Prednison (Prednison) a metylprednisolon (Medrol, Metypred, Solu-Medrol, Metylprednisolon) bývají používány celkově zejména při dlouhodobější léčbě. Budesonid se pro své spíše lokální účinky používá v inhalátorech pro plicní indikace (Miflonid, Giona, Pulmicort, Symbicort); také se používá pro účinek ve střevech (Budesofalk). Dexametason má výrazné antiedémové vlastnosti, proto se kromě klasických indikací používá u edému mozku (Dexamet) a také jako prevence při výskytu mozkových nádorů a metastáz (Fortecortin). Betametason se v kožním lékařství používá lokálně ve formě mastí a gelů. Beklometason bývá používán v inhalačních preparátech a v nosních kapkách. Terapie kortikoidy je využívána jak krátkodobě např. ke zvládnutí alergických reakcí a u řady akutních stavů, tak dlouhodobě u řady onemocnění, kde se využívá jejich protizánětlivý a imunosupresivní účinek. Jen namátkou – používá se např. v léčbě asthma bronchiale či chronické obstrukční bronchopulmonální nemoci, v léčbě řady revmatologických onemocnění, systémových onemocnění pojiva, v hematologii např. v léčbě hemolytické anémie, idiopatické trombocytopenické purpury, v gastroenterologii v terapii ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, v léčbě některých neurologických onemocnění, řady kožních onemocnění apod. Tato terapie je frekventně využívána také v transplantační medicíně jako součást schémat imunosupresivní terapie. Kortikoidy patří mezi velmi potentní léky, v akutních stavech jde mnohdy o život zachraňující léčbu, ale mají i řadu nežádoucích účinků. Kromě diabetogenního vlivu mezi ně patří negativní ovlivnění kostního metabolismu (osteoporóza), růstová retardace u dětí, suprese osy hypotalamus-hypofýza-nadledvina, předčasný vývoj glaukomu a katarakty, prokoagulační účinek, negativní ovlivnění psychiky (deprese a jiné psychotické poruchy), riziko vzniku vředové choroby gastroduodena a u těch, které mají i mineralokortikoidní účinek, také iontové změny (sklon k hypokalémii). Mineralokortikoidní účinek klesá od hydrokortisonu přes prednison k dexametasonu. Na nežádoucí účinek dlouhodobé, mnohdy doživotní imunosupresivní terapie kortikoidy je v literatuře zvlášť upozorňováno v transplantační medicíně. Vyšší výskyt diabetu po orgánových transplantacích je ještě akcentován skutečností, že diabetogenní efekt mají i jiná imunosupresiva, např. cyklosporin, takrolimus či sirolimus.
Při dlouhodobé terapii kortikosteroidy vzniká prakticky u všech jedinců porucha glykoregulace a u 20–25 % osob potom dojde ke vzniku manifestního diabetu.(1, 2) U preexistujícího diabetu dochází ke zhoršení dosavadní kompenzace diabetu. Toto zhoršení bývá v klinické praxi pozorováno i v případech, kdy není léčba podávána celkově, ale jen lokálně – např. při intraartikulárním podávání kortikosteroidů do větších kloubů, což je v ortopedii i revmatologii často léčebně využíváno. Zhoršení kompenzace diabetu bývá také dočasné a odpovídající léčebnému schématu a době účinnosti použitého preparátu.
Glukokortikoidy ovlivňují intermediální metabolismus vlivem na metabolismus sacharidů, protože snižují utilizaci glukózy v periferii, takže mají hyperglykemizující efekt. Zvyšují tvorbu glykogenu a jeho ukládání do jater. Podporují glukoneogenezi z proteinů, čímž rovněž zvyšují glykémii. Hlavním katabolickým účinkem je rozklad proteinů a snížení jejich tvorby. Způsobují redistribuci lipidů, zvyšuje se uložení tuků v oblasti břicha, na zádech a tváři na úkor končetin.
Mechanismus působení glukokortikoidů, který vede ke vzniku diabetu, vychází z podstaty jejich fyziologického působení na metabolismus glukózy.(1, 3) Je velmi komplexní. Glukokortikoidy zvyšují endogenní tvorbu glukózy zvýšením glukoneogeneze v játrech,(4) což se děje v několika úrovních. Jednak zvyšují genovou expresi klíčových enzymů glukoneogeneze a zvyšují jejich aktivitu. Zvyšují také koncentraci substrátů pro glukoneogenezi, a to aktivací proteolýzy a lipolýzy. Glukoneogenezi zvyšují i cestou zvýšení sekrece inzulínu a zvýšením glykogenolýzy. Glukokortikoidy vedou však i ke zvýšení syntézy glykogenu a jeho ukládání v játrech, čímž zvyšují celkový obrat glukózy v játrech. Glukokortikoidy vedou také ke vzniku inzulinorezistence v periferních tkáních. Ovlivňují utilizaci glukózy ve svalové tkáni poruchou transportérů glukózy (hlavně GLUT 4),(5) snížením množství či funkce inzulínových receptorů a snížením inzulínem indukované vazodilatace. Glukokortikoidy ovlivňují i sekreci inzulínu z beta-buněk pankreatu, při jednorázovém podání mají kortikosteroidy na tyto buňky efekt přímý inhibiční, ale při dlouhodobé terapii steroidy se uplatňuje i jejich efekt nepřímý stimulační, kompenzující inzulínovou rezistenci. Diabetes mellitus vzniklý v souvislosti s podáváním kortikoidů má tedy charakteristiku diabetu 2. typu s přítomnou inzulinorezistencí. Glukokortikoidy se v organismu vážou na specifické intracelulární receptory, přítomné prakticky ve všech buňkách, přitom různá koncentrace i aktivita těchto receptorů, a tím i různá senzitivita tkání ke glukokortikoidům ovlivňují i inter- a intraindividuální rozdíly ve výskytu vedlejších účinků. Citlivost tkání na kortikoidy je závislá i na ročním období (nejvyšší je v zimě) a mění se v průběhu dne (nejvyšší citlivost je večer a v noci). Stav inzulínové rezistence se objevuje asi 4–6 hodin po zvýšení hladiny kortizolu. Po exogenním podání glukokortikoidů se glykémie v séru tedy začne zvyšovat za 4–6 hodin a její zvýšení přetrvává asi 12 hodin.(6) Současně se průměrně 3krát zvýší první fáze sekrece inzulínu a asi 1,5krát bazální hladina inzulínu v séru a dojde také ke snížení inzulínové senzitivity.(7) V praxi to znamená, že po aplikaci kortikoidů ráno se nejvyšší hodnoty glykémie objeví kolem poledne, přetrvávají během odpoledne a ve večerních hodinách; potom naopak klesají a v noci a ráno jsou nejnižší. Po podání glukokortikoidů také dochází ke zvýšení postprandiálních hodnot glykémie, což zvyšuje riziko všech cévních komplikací diabetu. Častěji než u klasického diabetu 2. typu se při steroidním diabetu může objevit hyperosmolární neketoacidotické kóma. Inzulinorezistence a hyperinzulinémie vznikající při terapii glukokortikoidy se také významně liší v závislosti na dávce glukokortikoidů,(8) době trvání terapie steroidy,(9) způsobu jejich aplikace a také na druhu podávaného léku.(10) Riziko roste s rostoucí dávkou a s delším trváním léčby. Pokud jde o způsob podání, tak jednoznačně nejvýznamnější porucha metabolismu glukózy se vyskytuje při celkovém podání parenterálním a dále při podání perorálním. Inhalační a lokální terapie glukokortikoidy je naproti tomu z hlediska nežádoucích účinků podstatně méně riziková. Riziko se zvyšuje s věkem pacientů, což je pochopitelné s ohledem na skutečnost, že s věkem se postupně zvyšuje inzulínová rezistence, a tím klesá i tolerance glukózy. Jak se u diabetu 2. typu podílejí na vzniku onemocnění faktory genetické a faktory zevního prostředí, tak podobně tyto faktory hrají roli i na manifestaci diabetu při terapii glukokortikoidy. Z toho vyplývá, že glukokortikoidy mohou někdy jen demaskovat přítomnou poruchu sacharidového metabolismu a manifestovat diabetes, který potom přetrvává i po jejich vysazení. Jinak by měl klasický steroidní diabetes po jejich vysazení vymizet.
Při nově vzniklém diabetu se diagnostická kritéria steroidního diabetu od běžných diagnostických kritérií pro diabetes neliší, navíc jsou ovšem přítomny hyperkortisolismus nebo anamnéza užívání kortikoidů.
Terapie diabetu se v případě diabetu 1. typu po podání glukokortikoidů nijak zásadně nemění, pokračuje inzulínová terapie v intenzifikovaném režimu a při pravděpodobném zhoršení kompenzace diabetu je zapotřebí zintenzívnit selfmonitoring glykémií a výsledkům měření pak přizpůsobit dávkování inzulínu – zvýšení dávek inzulínu (v souvislosti s inzulínovou rezistencí) a změny v rozložení dávek inzulínu během dne.(11) Většinou bývá nutno zvýšit dávku krátkodobého inzulínu ráno a v poledne, aby se zabránilo vzestupu glykémie v poledne a večer, který bývá nejmarkantnější. Tato úprava většinou dostačuje, pokud je léčba kortikoidy krátkodobá; pokud jde o dlouhodobou léčbu, je na místě i úprava dávek bazálního inzulínu, zvýšení dávky je možné zejména, pokud je aplikován v ranní době, při úpravě dávky ve večerní době je zapotřebí zohlednit potenciální riziko hypoglykémie v noci a nad ránem. Pokud je bazální inzulín aplikován 2krát denně, potom zvyšujeme ranní dávku. Pokud je bazální inzulín aplikován jen večer, můžeme také přidat ranní dávku.
U diabetiků 2. typu mohou v souvislosti s terapií glukokortikoidy nastat v závislosti na stávající léčbě diabetu a předcházejícím stavu kompenzace diabetu různé situace, jež u špatně kompenzovaného nemocného, u kterého se již bude projevovat i významnější inzulínová deficience s ohledem na trvání diabetu, budou jistě vyžadovat významnější změny. Kromě toho, tak jak je diabetes mellitus 2. typu heterogenní onemocnění, s různou mírou zastoupení jednotlivých známých poruch, tak může docházet i k různě významným změnám v kompenzaci, a tedy i různé potřebě úpravy terapie. K nejmenším změnám v kompenzaci diabetu dochází u nemocných, kteří měli už před terapií glukokortikoidy významnou inzulínovou rezistenci, protože její další změna se již výrazněji klinicky neprojeví. A naopak, tam, kde původně nebyla inzulínová rezistence příliš významně vyjádřena, se její změna více klinicky projeví a většinou si vyžádá zásadnější změny v léčbě. V praxi tedy k situaci přistupujeme zcela individuálně. Zkušenosti jsou s ohledem na mechanismus působení glukokortikoidů hlavně s metforminem(11, 12) a thiazolidindiony,(13) tedy léky, které ovlivňují inzulínovou rezistenci. Těmi bychom terapii i zcela samozřejmě s ohledem na další kontraindikace a toleranci terapie zahajovali při nové manifestaci steroidního diabetu. Zkušenosti jsou také s glinidy a sulfonylureou.(14) Lze najít i práce, kde byla úspěšně vyzkoušena i inkretinová léčba, a to jak v podobě DPP-IV inhibice, tak i GLP-1 agonistů.(15) Většinou však při špatné kompenzaci diabetu volíme raději přidání inzulínu nebo převod na inzulín s ponecháním léků ovlivňujících inzulínovou rezistenci.(16) Inzulinoterapie je zapotřebí asi u poloviny pacientů s diabetem 2. typu. Vedou nás k tomu hyperglykémie v poledne a večer, případně postprandiální hodnoty, bez efektu perorálních antidiabetik, ale často také celkově neuspokojivý stav nemocného. Volba inzulínové terapie bude individuální s možností různých inzulínových režimů, na zvládnutí postprandiálních hyperglykémií krátkodobá analoga preprandiálně, často režim bazál plus s ranní aplikací jak dlouhodobého, tak i krátkodobého inzulínu, premixy anebo klasický režim IIT, ale vždy pokud možno v kombinaci s metforminem či pioglitazonem. Inzulinoterapii také většinou upřednostňujeme u hospitalizovaných pacientů.

ZÁVĚR

U téměř všech pacientů užívajících glukokortikoidy dochází k poruše metabolismu glukózy a u 20–25 % se pak manifestuje diabetes mellitus. Inzulínová rezistence je nejvýznamnějším podkladem steroidního diabetu, proto se steroidní diabetes blíží charakteru diabetu 2. typu. Steroidní DM má typický průběh glykémií v průběhu dne a noci. V terapii lze přednostně využít léky ovlivňující inzulínovou rezistenci (metformin, glitazony), ale i další perorální antidiabetika. U řady pacientů je nezbytná inzulínová terapie, kterou využíváme častěji u hospitalizovaných pacientů – nejčastěji IIT.

Prohlášení: autor nemá střet zájmů.

Použité zkratky

ACTH – adrenokortikotropní hormon (adrenocorticotropic hormone) CRH – kortikotropní hormon (corticotropin-releasing hormone)

Literatura

1. STÁRKA, L., et al. Endokrinologie. Praha : Maxdorf, 1997.
2. ZAMRAZIL, V. Jr., VONDRA, K. Diabetes, endokrinopatie a stáří. Postgrad Med, 2001, 3, s. 805–808.
3. VONDRA, K., HAMPL, R., STÁRKA, L. Glykoregulace a glukózová tolerance při léčbě glukokortikoidy. Diabetologie, metabolismus a výživa, 2001, 4, s. 238–248. 4. MCMAHON, M., GERICH, J., RIZZA, R. Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Diabetes Metab Rev, 1988, 4, p. 17–30.
5. ANDREWS, RC., WALKER, BR. Glucocorticoids and insulin resistance: old hormones, new targets. Clinical Science, 1999, 96, p. 513–523.
6. PLAT, L., BYRNE, MM., STURIS, J. Effects of morning cortisol elevation on insulin secretion and glucose regulation in humans. Ann JPhysiol, 1996, 270, E36–E42.
7. MEACHAM, LR., ABDUL-LATIF, H., SULLIVAN, K., et al. Predictors of change in insulin sensitivity during glucocorticoid treatment. Horm Metab Res, 1997, 29, p. 172–175. 8. BRUNO, A., PAGANO, G., BENZI, L. et al. Change in glucose metabolism after long-term treatment with deflazacort and??betamethasone. Eur. J Clin Pharmacol, 1992, 43, p. 47–50.
9. SKORODIN, MS. Pharmacotherapy for asthma and chronic obstructive pulmonary disease: current thinking, practices and controversies. Arch Intern Med, 1993, 153, p. 814–828.
10. BRUNO, A., FORNENGO, P., GRUDEN, G., ET AL. Serum glucose, insulin, C- peptid and plasma glucagon response to oral glucose after intravenous injection of different glucocorticoids at increasing doses in man. Diabetes Nutr Metab, 1997, 10, p. 18–23. 11. JANNOT-LAMOTTE, MF., RACCAH, D. Prise en charge du diabete lors d’une corticothérapie. La Presse Médicale, 2000, 29, p. 263–266.
12. VONDRA, K., NĚMCOVÁ, D., STÁRKA, L., et al. Metformin příznivě ovlivňuje poruchy glycidového metabolismu při dlouhodobé léčbě nízkými dávkami prednisonu. Čas Lék Čes, 2002, 141, s. 255–260.
13. FUJIBAYASHI, K., NAGASAKA, S., ITABASHI, N., et al. Troglitazone Efficacy in subject with glucocorticoid-induced diabetes. Diabetes Care, 1999, 22, p. 2088. 14. KASAYAMA, S., TANAKA, T., HASHIMOTO, K., et al. Efficacy of Glimepiride for the treatment of diabetes occurring during glucocorticoid therapy. Diabetes Care, 2002, 25, p. 2359.
15. EL GHANDOUR, S., AZAR, S. Incretin based therapy in the management of steroid induced diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev, 2014, 10, p. 360–363.
16. DEWITT, DE., DUGDALE, DC. Using new insulin strategies in the outpatient treatment of diabetes. Clinical applications. JAMA, 2003, 289, p. 2265–2269.
e-mail: jindrich.olsovsky@fnusa.cz

O autorovi| MUDr. Jindřich Olšovský, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika

Steroidní diabetes mellitus, diagnostika a léčba
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů