Štítná žláza, diabetes a gravidita

Souhrn

Poruchy menstruačního cyklu a fertility jsou častým klinickým příznakem u funkčních poruch štítné žlázy. U hypotyreózy bývají prodloužený menstruační cyklus, oligomenorea a sterilita. Výskyt u gravidních žen je kolem 3–4 %, hypotyreóza může nepříznivě ovlivnit průběh těhotenství a je spojena s rizikem malformací plodu. V průběhu těhotenství je nutná maximální rychlá saturace hormony štítné žlázy a udržování funkce kolem horní hranice normy. U hypertyreózy jsou časté nepravidelné anovulační cykly s infertilitou, gravidita je vzácná (0,1–0,2 %) a díky imunologické toleranci spotřeba tyreostatik většinou rychle klesá. Pokud těžká tyreotoxikóza vznikne a přetrvává v průběhu těhotenství, pak znamená riziko poškození plodu a neonatální hypertyreózy. Je nutné podávat tyreostatika v plné dávce a v průběhu 2. trimestru indikovat tyreoidektomii. Gestační tyreotoxikóza (prevalence kolem 2,4 % gravidit) je neautoimunitní hypertyreóza spojená se vzestupem sekrece HCG kolem 10. týdne gravidity, klinický obraz tyreotoxikózy se vyskytuje asi v 50 % případů.

Klíčová slova štítná žláza v těhotenství • poruchy cyklu a fertility u tyreopatií • poporodní tyreoidální dysfunkce

Summary

Olsovska, V. Thyroid gland, diabetes and pregnancy Disorders of the menstruation cycle and problems with fertility are a common clinical symptom of thyroid gland function disorders. Hypothyroidism tends to cause longer menstrual cycle, oligomenorrhoea or even sterility. The prevalence among pregnant women is around 3-4%, it can adversely influence the course of the pregnancy and it is associated with a risk of malformations of the foetus. During pregnancy, it is necessary to quickly saturate the patient with thyroid hormones and to keep their levels close to the upper limits of the normal range. Hyperthyroidism is characterised by frequent, irregular anovulatory cycles and infertility, which means that pregnancy is rare in such cases (0.1-0.2%) and due to immunologic tolerance, the consumption of thyrostatics usually quickly decreases. If there occurs and persists a serious thyrotoxicosis during pregnancy it means a risk of damage to the foetus and neonatal It is necessary to administer thyrostatics in full doses and to indicate thyreidectomy in the 2nd trimester. Gestation thyrotoxicosis (prevalence of around 2.4% of pregnancies) is a form of non-autoimmune hyperthyroidism associated with heightened secretion of HCG around the 10th week of the pregnancy, the clinical image of thyrotoxicosis occurs in around 50% of those cases.

Key words thyroid gland during pregnancy • disorders of menstrual cycle and fertility in cases of thyropathies • postnatal thyroidal dysfunctions

Poruchy funkce štítné žlázy mají v těhotenství specifický průběh – gravidita sama vyvolává změny tyreoidální funkce a naopak hypotyreóza i hypertyreóza matky mohou mít dopad na průběh těhotenství, poporodní období a na vývoj plodu (Obr.). Hormony štítné žlázy mají systémové účinky a poruchy menstruačního cyklu a fertility jsou součástí klinického obrazu těchto onemocnění. Mohou se podílet na výskytu galaktorey, hirzutismu a sterility (Tab. 1). Mezi komplikace tyreopatií v graviditě patří častější potraty, předčasné porody, poporodní tyreoiditida a poruchy především neuropsychického vývoje dítěte.(1, 2, 3) U žen diabetiček se vyskytují autoimunitní tyreopatie častěji než v ostatní populaci a pokud nejsou léčené, vedou vždy k metabolické dekompenzaci diabetu a dalším možným komplikacím v průběhu gravidity a vývoje plodu. Nemoci štítné žlázy, které nejsou spojeny s poruchou funkce (eufunkční struma, nádory), průběh těhotenství obvykle neovlivňují a jejich terapie je podobná jako u negravidních osob.
Hypotyreóza postihuje kolem 9,4–15 % žen fertilního věku. Nejčastější příčinou hypotyreózy je u této skupiny nemocných tyreoidální autoimunita (TA), méně často pooperační stavy, stavy po ozařování krku, vrozené poruchy nebo centrální hypotyreóza. U hypotyreózy jsou časté poruchy menstruačního cyklu, většinou prodloužený cyklus, oligomenorea a sterilita způsobená anovulačními cykly (u 70 % případů). Změny hladin tyreoidálních hormonů ovlivňují všechny úrovně osy hypotalamus-hypofýza-ovarium. Primární hypotyreózu doprovází hyperprolaktinémie s centrálním hypogonadismem (Tab. 2). Na poruše sekrece gonadotropinů se mohou podílet i změny v dopaminergním systému hypotalamu, změny periferní steroidogeneze s poruchou zpětné vazby (změna aktivity 3ß-hydroxysteroidní dehydrogenázy a aromatázy, snížení SHBG, zvýšená hladina biologicky méně aktivních estrogenů oproti estradiolu a další). Při poklesu periferních hladin tyreoidálních hormonů dochází ke snížení senzitivity receptorů estrogenu v hypotalamu, hypofýze a v endometriu a k ovlivnění inhibinu v ovariích. V etiopatogenezi infertility je třeba počítat i s možností koincidence TA a syndromu předčasného ovariálního selhávání v rámci autoimunitního polyglandulárního syndromu.(1, 4) U centrální formy hypotyreózy většinou zachytíme kromě nízkého TSH i další známky hypopituitarismu se snížením hladin gonadotropinů, prolaktinu, růstového hormonu, u těžších forem i ACTH a kortizolu.
Hypotyreóza se vyskytuje u 3–4 % gravidních žen, protilátky proti štítné žláze jsou pozitivní u 5–15 % gravidních žen.(1) Hypotyreóza v těhotenství sice není častá, ale neléčená nepříznivě ovlivňuje průběh gravidity a zvyšuje riziko malformací plodu, který je do 12.–14. týdne plně závislý na hormonech matky. Kongenitální anomálie se mohou objevit u 10–20 %, porucha duševního a tělesného vývoje až u 50 % neléčených případů hypotyreózy.(2, 4) Častější je nízká porodní hmotnost a porod před 38. týdnem těhotenství. Terapie hypotyreózy v graviditě spočívá v co nejrychlejší maximální saturaci hormony štítné žlázy, funkci je nutno udržovat kolem horní hranice normy. Dávku levotyroxinu titrujeme podle hladin (tyreostimulační hormon) a fT4 (volný tyroxin), protože TSH může být suprimováno placentárními hormony (hlavně kolem 10. týdne těhotenství). Doporučuje se udržovat hladinu TSH < 2,5 mU/l a fT4 > 15 mg/l. U žen léčených tyreoidálními hormony před graviditou musíme obvykle dávku substituce zvyšovat o 25–30 %. Ženy fertilního věku varujeme před vysazením substituce v případě otěhotnění a vždy u těchto osob léčíme i subklinické formy hypotyreózy, která se také může podílet na poruchách menstruačního cyklu a na sterilitě. Kontroly v těhotenství provádíme v 4týdenních intervalech hlavně v 1. polovině gravidity, po 20. týdnu gravidity bývá substituční dávka již stabilizovaná a nemusí se většinou dále zvyšovat. Podle některých studií se vyskytuje v naší populaci hypotyreóza včetně latentních stadií u 15 % žen s poruchami menstruačního cyklu a 25 % sterilních žen.(1) Hypertyreóza je méně častou, ale závažnou komplikací gravidity. Příčinou hypertyreózy je ve fertilním věku nejčastěji autoimunitní postižení štítné žlázy, méně často autonomie (independentní adenom nebo autonomie v polynodózní strumě), vzácně přechodná hypertyreóza z destrukce v rámci subakutní tyreoiditidy, jódem indukované tyreopatie, stavy po radioterapii krku nebo poporodní tyreoiditida (Tab. 3). Poruchy menstruačního cyklu a fertility jsou kromě změn metabolických, kožních, oběhových a neuropsychických součástí klinického obrazu hypertyreózy. Tyreoidální orbitopatie se vyskytuje u autoimunitních forem hypertyreózy a také u menší části nemocných s autoimunitně podmíněnou hypotyreózou. Hypertyreóza způsobuje anovulační cykly s infertilitou, vede k prodloužení nebo zkrácení menstruačního cyklu. Chybí předovulační vrchol LH (luteinizační hormon), hladiny FSH (folikuly stimulující hormon) a LH mohou být nativně v mezích normy, ale bývá patrná změna reaktivity na GnRH (gonadoliberin), zvýšená hladina SHBG (globulin vázající pohlavní hormony), dihydrotestosteronu, estradiolu a snížení progesteronu. V klinickém obraze jsou časté polymenorea a metroragie následována amenoreou. Někdy se uvádí nárůst libida. Gravidita je ve floridní fázi tyreotoxikózy vzhledem k anovulačním cyklům vzácná, vyskytuje se u 0,1–0,4 % gravidních žen, ale pokud k ní dojde, je riziko abortu nebo dalších komplikací zvýšené. Floridní tyreotoxikóza sama o sobě zvyšuje procento abnormit plodu, navíc je možný přestup protilátek přes placentární bariéru a ty mohou způsobit neonatální hypertyreózu (kolem 10 % žen s vysokými autoprotilátkami v pozdějších stadiích těhotenství). Také tyreostatika dobře prostupují placentou a mohou ovlivnit funkci a velikost žlázy plodu, hlavně v posledním trimestru. Proto se u žen ve fertilním věku snažíme toto onemocnění definitivně vyřešit operací ještě před plánovanou graviditou. Přesto se někdy setkáváme s neplánovaným těhotenstvím v době po odeznění vysoké floridity onemocnění, kdy došlo k úpravě ovariální funkce. Naštěstí vzhledem k imunologické toleranci v graviditě dochází většinou k částečné remisi autoimunitního procesu (poměr CD4+/CD8+) a často rychle klesá spotřeba tyreostatika na malou dávku, která by neměla ovlivnit funkci žlázy plodu a někdy je možno tyreostatika zcela vysadit. Častá je však rekurence onemocnění po porodu. Při léčbě tyreotoxikózy v graviditě je nutno dodržovat některé zásady: podávat tyreostatika vždy v monoterapii a vést léčbu tak, aby se funkce žlázy matky držela kolem horní hranice normy, protože případná iatrogenní poléková hypotyreóza matky také může ovlivnit vývoj plodu. Závažnější situace nastane, pokud vznikne hypertyreóza s vysokou floriditou až v průběhu gravidity jako nové onemocnění.(3) V těchto případech je nutno zvážit rizika pro matku i plod. Těžká tyreotoxikóza sama výrazně zvyšuje riziko poškození plodu, a to podstatně více než terapie tyreostatiky. Uvádí se, že fetální mortalita se zvyšuje asi 2krát u adekvátně léčených a až 9krát u neléčených nebo neadekvátně léčených nemocných. V těchto případech je nutné s ohledem na zdraví matky zahájit účinnou tyreostatickou terapii zpravidla v plných dávkách (lékem první volby v graviditě je propylthiouracil). Po zklidnění obvykle indikujeme strumektomii ve 2. trimestru tak, aby byla situace vyřešena před začátkem 3. trimestru, kdy je největší riziko neonatální strumy a hypotyreózy po terapii tyreostatiky a pokud u matky přetrvává vysoký titr autoprotilátek i riziko vzniku neonatální hypertyreózy.(3, 5) V graviditě se někdy vyskytuje také gestační tranzientní tyreotoxikóza (GTT), a to v období na konci 1. trimestru (kolem 10.–12. týdne), která je způsobena tyreoidální stimulací HCG (choriový gonadotropin), někdy se také označovala jako HCG-mediovaná tyreotoxikóza. Jedná se o neautoimunitní hypertyreózu spojenou s vrcholem sekrece HCG v tomto období gravidity, který koresponduje s poklesem TSH a někdy se zvýšenými hladinami FT4. HCG a TSH-podobné peptidy produkované v tomto období časného těhotenství jsou fyziologickým regulátorem funkce štítné žlázy. Klinický obraz hypertyreózy může a nemusí být přítomen, udává se kolem 50 % případů. Prevalence GTT je kolem 2,4 % gravidních. Terapie tyreostatiky je diskutabilní. Doporučuje se obvykle tam, kde přetrvávají zvýšené hladiny hormonů po 20. týdnu gravidity. Gestační hypertyreóza se někdy dává do souvislosti se stavem označovaným jako „ hyperemesis gravidarum“, kde kolem 50 % postižených má zvýšenou hladinu FT4, suprese hladin TSH koreluje u 60 % osob se vzestupem HCG. Většinou se spontánně upraví. Podávání tyreostatik je kontroverzní.
Poporodní tyreoidální dysfunkce (PPTD) je charakterizována změnami funkce v poporodním období. Postihuje kolem 5–10 % žen a 25 % žen s diabetes mellitus 1. typu. Může se objevit do 12 měsíců od porodu a má obvykle dvě fáze: 1. fázi hypertyreózy z destrukce tkáně, většinou v období 2.–4. měsíce po porodu. Tato fáze je většinou přechodná a je následována 2. fází přechodné hypotyreózy, většinou v průběhu 4.–8. měsíce po porodu.(6) Poporodní tyreoiditida může být často oligosymptomatická nebo asymptomatická („tichá tyreoiditida“), někdy se vyskytuje sklon k poporodním depresím. Léčíme symptomaticky betablokátory sympatiku a po odeznění hypertyreózní fáze substitucí levotyroxinem. Existují přechodné formy poporodní tyreoiditidy s výskytem pozitivity autoprotilátek. Je potřeba odlišit PPTD a poporodní aktivaci chronické autoimunitní tyreoitidity s trvalou poruchou funkce, pozitivitou protilátek a v případě hypertyreózy se zvýšením akumulace radionuklidu ve žláze. U 12–61 % žen s poporodní tyreoiditidou se vyvíjí trvalá hypotyreóza. I tam, kde se PPTD upravila, existuje riziko recidiv v dalších graviditách. PPTD má také imunogenetický podklad. Zvýšené riziko představuje pozitivní rodinná anamnéza výskytu tyreoidální autoimunity, přítomnost strumy, tyreoidální dysfunkce, pozitivita autoprotilátek ke konci 1. trimestru, anamnéza diabetu 1. typu nebo jiné autoimunity, stavy po radioterapii krku a také předchozí aborty nebo předčasné porody.
Neonatální tyreotoxikóza je způsobena přechodem stimulujících protilátek přes placentu. Riziko vzniku neonatální tyreotoxikózy je hlavně tam, kde jsou vysoké titry autoprotilátek proti TSH receptoru u matky v posledním trimestru v těhotenství a hlavně u žen s tyreoidální orbitopatií. Neonatální hypertyreóza je velmi vzácná, někdy může mít závažný průběh, ale většinou se jedná o přechodný stav, který ustupuje s poklesem hladin tyreostimulačních imunoglobulinů po porodu. Terapie je symptomatická, obvykle se podává Lugolův roztok, který blokuje výdej hormonů ze žlázy, tyreostatika méně často. Pokud vznikne toto onemocnění, je zvýšené riziko tyreotoxikózy plodu i v dalších graviditách.
Vztah k diabetes mellitus: v důsledku poruchy funkce štítné žlázy vzniká mozaika metabolických změn, která je závislá na genetických faktorech, stavu výživy, přidružených chorobách, věku pacienta a na typu tohoto onemocnění. Vždy dochází k ovlivnění sacharidového metabolismu, který se u diabetiků projeví zhoršenou metabolickou kompenzací. Tyreopatie sama diabetes mellitus vyvolá pravděpodobně jen u geneticky predisponovaných jedinců. Zvláštní postavení mají autoimunitní onemocnění štítné žlázy, která se někdy vyskytují izolovaně, jindy současně s diabetem 1. typu v rámci polyglandulárního autoimunitního syndromu. Porucha glukózové tolerance nebo diabetes se však mohou vyskytovat u hypotyreózy a hypertyreózy i jiné etiologie. Hypotyreóza se vyskytuje u 7–24 % diabetiků 1. typu, u diabetiků 2. typu ve 4–8,8 % případů. Riziko vzniku hypotyreózy stoupá s věkem manifestace diabetu, je zvýšené při pozitivitě autoprotilátek proti štítné žláze. Hypotyreóza je 7krát častější u žen než u mužů. Obecně hypotyreóza ovlivňuje sacharidový metabolismus jak změnami resorpce glukózy ve střevě (snížení resorpce) a její utilizace (snížená utilizace na periferii), tak ovlivněním sekrece inzulínu. U hypotyreózy dochází ke snížení sekrece inzulínu na stimulované podněty, ale také ke sníženému odbourávání inzulínu. Senzitivita na exogenní inzulín však může být zvýšená. Hladinu glukózy ovlivňují také změny dalších hormonů jako snížený obrat a zvýšená hladina katecholaminů. Porucha glukózové tolerance se vyskytuje asi u 10 % pacientů s hypotyreózou. Nadbytek hormonů štítné žlázy u hypertyreózy také vždy vede ke zhoršené kompenzaci diabetu a jeho labilitě, která je způsobena změnou resorpce sacharidů ve střevě při urychlené pasáži a zvýšeném prokrvení sliznic, a také vlivem na metabolismus glukózy v játrech. U hypertyreózy dochází k depleci jaterního glykogenu a urychlené utilizaci glukózy na periferii, je zvýšena stimulovaná sekrece inzulínu a zvýšeno jeho odbourávání. Na změnách sacharidového metabolismu se může podílet i zvýšení citlivosti receptorů na katecholaminy. Porucha glukózové tolerance a diabetes mellitus 2. typu se vyskytují u pacientů s hypertyreózou v 15–40 % případů. Změny v oblasti sacharidového metabolismu, které se vyvinou při hypertyreóze nebo hypotyreóze, se často upravují nebo alespoň zlepšují po metabolické kompenzaci tohoto onemocnění.
Poruchy funkce štítné žlázy ovlivňují fertilitu a průběh gravidity, mohou ovlivnit vývoj plodu, průběh porodu a poporodního období. Z toho vyplývá nutnost pečlivého klinického a laboratorního vyšetření rizikových skupin v případě plánovaného těhotenství, hormonálního screeningu v těhotenství (TSH a FT4 v časné graviditě), kontrol v poporodním období a interdisciplinární spolupráce v reprodukční medicíně.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

**

Literatura

1. LÍMANOVÁ, Z., et al. Současné zkušenosti s vyšetřováním tyreopatií v graviditě – výsledky pilotního projektu. Čas Lék Čes, 2011, 190, 7.
2. LI, Y. Abnormalities of maternal thyreoid function during pregnancy affects neuropsychological development of their children at 25–30 months. Clin Endocrin, 2010, 72, p. 825–829.
3. LAURBERG, P., BOURNAUD, C., et al. Management of Graves´ hyperthyroidism in pregnancy: focus on both maternal and fetal thyroid function and caution against surgical thyreoidectomy in pregnancy. Eur J Endocrinol, 2009,160, p. 1–8.
4. BURROW, GN. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr Rev, 14, 1993, p. 194–199.
5. CHEN, L., HU, R. Thyroid autoimmunity and miscarriage: a meta analysis. Clin Endocrin, 2011, 74, p. 513–519.
6. SUCKEY, BG., KENT, GN., WARDT, LC., et al. Postpartum thyroid dysfuction and the long-term risk of hypothyroidism: results from 12-year folloow-up study of women with and without postpartum thyroid dysfunction. Clin Endocrin, 2010, 73, p. 389–395.

Tab. 1 Subjektivní a klinické příznaky u poruch funkce štítné žlázy
Příznaky Hypertyreóza
metabolické zvýšený bazální metabolismus, hubnutí, únavnost,
adynamie, pocení, intolerance tepla, subfebrilie
kožní horká, zpocená kůže, vypadávání vlasů, kožních adnex
kardiovaskulární tachykardie, zvýšený minutový objem, zkrácené
systolické intervaly
neuropsychické urychlené reflexy, agitovanost, nespavost, logorea
oční lesk, tyreoidální orbitopatie u autoimunitních forem

Hypotyreóza
snížený bazální metabolismus, nárůst hmotnosti,
zimomřivost, únavnost, spavost, retence tekutin,
obstipace, snížená tělesná teplota, artralgie
suchá chladná kůže, tuhé prosáknutí podkoží
(myxedém), lokální myxedém
bradykardie, změny EKG (nízká voltáž,
inverze T-vln), perikardiální výpotek
zpomalené reflexy, hypomimie, deprese, spavost, bradylalie
otoky víček, vzácně tyreoidální orbitopatie

Tab. 2 Příčiny primární hypotyreózy
A. Chybění nebo ztráta funkčního parenchymu
a) chronická autoimunitní tyreoiditida – (AIT)
b) iatrogenní, strumiprivní – stavy po operaci štítné žlázy nebo po
léčbě radiojódem
c) hypofunkční fáze subakutní tyreoiditidy
B. Poruchy hormonogeneze
a) vrozené enzymové defekty
b) jódový deficit
c) strumigeny, polékové – tyreostatika, lithium, amiodaron

Tab. 3 Příčiny hypertyreózy
A. Autoimunitní hypertyreóza
B. Tyreotoxikóza při tyreoidální autonomii
a) independentní (toxický) adenom
b) polynodózní toxická struma (Plummerova forma)
C. Tyreotoxikóza při destrukci tyreoidální tkáně
a) hyperfunkční fáze subakutní tyreoiditidy
b) počáteční fáze poporodní a silentní tyreoiditidy
c) destrukce tkáně po terapii radiojódem
d) destrukce tkáně nádorem
D. Iatrogenní tyreotoxikóza
a) při nadměrném užívání hormonů štítné žlázy
b) polékové (amiodaron), kontrastní jódové látky
E. Další příčiny tyreotoxikózy
a) metastázy karcinomu štítné žlázy do plic a skeletu
b) ektopické zmnožení tyreoidální tkáně (struma ovarii)

O autorovi| MUDr. Věra Olšovská, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, II. interní klinika Obr. Změny tyreoidálních funkcí u matky a plodu v průběhu těhotenství BURROW, GN, FISHER, DA, LARSEN, PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med, 1994, 331, p. 1072. e-mail: vera.olsovska@fnusa.cz

Ohodnoťte tento článek!