Substituční terapie testosteronem u stárnoucího muže

Syndrom nedostatku testosteronu (TDS) je klinický a biochemický syndrom, který ovlivňuje funkci vícero orgánů v těle a snižuje kvalitu života zejména starších jedinců mužského pohlaví. Do terapie TDS byly nedávno úspěšně zavedeny nové přípravky (orální, injekční a transdermální). Medikamentózní substituce testosteronu u hypogonadických mužů je bezpečná a účinná. Kontraindikace androgenní substituční léčby (ART) jsou dobře definovány a riziko ART je nízké.

Přesto je nutná pravidelná kontrola léčených jedinců podle obecně akceptovaných směrnic. Účinek testosteronu (T) na prostatickou žlázu představuje v andrologii jeden z nejdiskutovanějších a nejrozporuplnějších aspektů poslední doby. Nedávné perspektivní studie prokázaly nízký výskyt karcinomu prostaty (KP) souvisejícího s ART. Aplikace androgenů je – stejně jako u jedinců se suspektním/prokázaným karcinomem prsní žlázy – absolutně kontraindikována u pacientů s prokázanou rakovinou prostatické žlázy nebo s podezřením na KP.

ART nelze indikovat u mužů s abnormálním digitálním rektálním vyšetřením (DRV) a/nebo s abnormální hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Histologicky prokázaná přítomnost prostatické intraepiteliální neoplazie (PIN) je zatím v souvislosti s ART rozporuplně diskutována. Nutné jsou další kvalitní, zejména dlouhodobé, randomizované klinické studie na větším počtu pacientů.

Klíčová slova

substituce testosteronu * stárnoucí muž * účinnost * bezpečnost

Proces stárnutí lidského organismu charakterizují kromě jiného také změny v jeho hormonálním prostředí. Na rozdíl od prudkých hormonálních změn u stárnoucích žen (menopauza) je snížení hladin mužského pohlavního hormonu testosteronu (T) u starších mužů pozvolné. Mezinárodní společnost pro studium stárnoucího muže definuje syndrom androgenní insuřcience u muže (známý také jako „Androgen Deficiency of Aging Male“ – ADAM, „Partial Androgen Decline in Aging Male“ – PADAM, „Late Onset Hypogonadism“ – LOH, „Ageing Associated Androgen Deficiency“ – AAAD a v poslední době převládající název „Testosterone Deficiency Syndrom“ – TDS) jako klinický a biochemický syndrom, často spojený s pokročilým věkem a charakterizovaný nízkou hladinou sérových androgenů, s nebo bez snížené vrozené citlivosti receptorů na androgeny (zejména T), což může ovlivnit funkci vícero orgánových systémů s následným signifikantním snížením kvality života, včetně změn v sexuální funkci postiženého muže.(1-5)

Začátek poklesu hladin T je individuální, zrychluje se v 5. dekádě života v důsledku snížení počtu Leydigových buněk ve varlatech, ale rovněž následkem snížení amplitud pulsů LH v centrální nervové soustavě (CNS). Při stárnutí nejsou však přítomny změny pouze v hladině mužského pohlavního hormonu (T), ale vždy jde o komplex změn také v tvorbě dalších hormonů, přičemž podstatná je změna v hypotalamo-hypofyzární regulaci. Přesné údaje o celkové prevalenci TDS u starších mužů nejsou známy.

Víceré studie potvrdily pokles tvorby androgenů v souvislosti s vyšším věkem jedinců.(6-8) Odhaduje se, že v USA nyní žije 5 miliónů hypogonadálních mužů, z nichž pouze 5 % je adekvátně léčeno kvůli potížím spojeným s TDS.(5) Údaje o incidenci a prevalenci TDS u mužů ve Slovenské republice dodnes prakticky neexistují. V roce 2005 bylo v SR medikamentózně léčeno 880 mužů kvůli syndromu stárnoucího muže: celkové náklady na terapii činily 10 644 320 Sk.(9)

Substituční léčba syndromu nedostatku testosteronu

Indikace pro androgenní substituční léčbu (ART – androgen replacement therapy, TRT – testosterone replacement therapy) ukazuje Tab. 1.(1, 2, 5) Cíle a rizika hormonální substituční terapie (ART) jsou uvedeny v Tab. 2.(1, 2, 5, 10) Léčba TDS je většinou dlouhodobá se snahou dosáhnout a udržet sérové hladiny T ve fyziologických hranicích.(1, 2, 5, 11-13) Pro substituční terapii mužů s TDS jsou dnes k dispozici bezpečné a účinné preparáty T (perorální, parenterální, transdermální, bukální) (Tab. 3).(1, 2, 5, 9, 10, 11, 14)

Perorální (tbl.) a zejména transdermální (mast, krém, náplast, gel apod.) formy aplikace ukázaly ve vícero studiích optimální farmakokinetický profil u staršího muže (s možností rychlého ukončení podávání při případném nežádoucím účinku substituční léčby).(11, 14) Výhodou „superdepotních“ injekčních preparátů je také dlouhodobě stabilní sérová koncentrace T v normálních rozmezích a zejména pro pacienta přijatelný, až tříměsíční interval mezi jednotlivými aplikacemi.(11, 14) Projevy „předávkování“ (agresivita, hypersexualita) pacientů po ART jsou extrémně vzácné.(1, 15) Kontraindikace ART jsou uvedeny v Tab. 4.(11, 14)

Možné nežádoucí účinky substituční léčby androgeny jsou: 1. indukce erytropoézy (polycytémie a zhoršení prokrvení mozku), 2. retence sodíku (zejména u pacientů se srdeční nebo ledvinovou nedostatečností), 3. oligospermie až azoospermie, snížení množství ejakulátu, 4. změny v hladinách sérových lipidů, 5. Vliv na vývoj prostatické žlázy je otazný a zřejmě není až tak dramatický, jako by se dalo předpokládat.(2, 10, 11, 14) U pacientů léčených substitučním podáváním androgenů je nevyhnutelné pravidelné sledování (klinické kontroly, laboratorní vyšetření, efekt léčby apod.) (Tab. 5).(5)

Jednotlivé preparáty používané při androgenní substituční léčbě

T pelety

Jsou ještě stále (prakticky od r. 1940) používány ve Velké Británii. Implantuje se 3-6 pelet (200 mg) subkutánně v intervalu 4-6 měsíců. Výhodou je dosažení stabilních fyziologických hladin T. Nevýhody: bolestivost a možné komplikace (prakticky „malá chirurgie“ při inzerci pomocí trokáru), zvýšení sérových hodnot DHT.

T-enantát, cyprionát, propionát

Výhodou těchto intramuskulárních injekcí je příznivá (ne vysoká) cena a poměrně rychlé dosažení vrcholu („peaku“) sérových hladin T. Nevýhody: bolestivé injekce, častá aplikace (ve 14-21denních intervalech), dlouhodobě nepravidelné hladiny (i se subnormálními hodnotami) T, současný výskyt akné, nebezpečí retence tekutin v organismu, gynekomastie, zvýšené sérové hladiny estradiolu.

T-undekanoát

Tato perorální tableta byla nejdříve zkoušena a také použita v Evropě. Výhody: přednostní lymfatická absorpce, signiřkantní objem léčiva přítomný v systémové cirkulaci, poměrně rychlé dosažení fyziologických hodnot celkového i volného T. Nevýhody: opakovaná aplikace (80-160 mg rozděleno ve 2-3 dávkách/den) snižuje „compliance“ pacienta, kolísání hladin sérového T, zvýšení DHT v séru, vyšší cena.

Transdermální T náplasti

Výhody: rovnoměrné uvolnění T, dosažení vyšší fyziologické hladiny T (v porovnání s „krátkodobými“ injekcemi), zachování denního fyziologického cirkadiánního rytmu hladiny T, nebolestivost, možnost okamžitého přerušení léčby v případě výskytu nežádoucích účinků terapie. Nevýhody: erytém, exantém, alergická dermatitida jsou příčinou přerušení jinak efektivní ART u 4-12 % léčených pacientů, vysoká cena.

Transdermální T-gel

Každodenní aplikace na kůži různých míst organismu (rameno, horní končetina, břicho apod.). Výhody: rychlé dosažení stabilních hladin (v normálních rozmezích) sérového T, bez dráždění kožního povrchu. Nevýhody: zvýšení sérových hladin DHT (v důsledku přítomnosti enzymu 5alfa-reduktázy v kůži), nemožnost (zákaz) koupání nebo sprchování po dobu 6 hodin od aplikace, možnost přenosu léčiva na partnery nebo děti.

Bukální T

Umožňuje průnik léčiva přes sliznici ústní dutiny přímo do cévního (venózního) systému. Mukoadhezívní bukální tablety (30 mg nemodifikovaného T) se aplikují 2krát denně. Výhody: obnovení hladiny sérového T do normálních hodnot v průběhu 4 hodin od aplikace, dlouhodobý rovnovážný stav T v séru dosažený v průběhu 24 hodin, dobrá tolerabilita.

T-undekanoát

Dlouho účinkující intramuskulární injekce má výhodnou aplikaci ve 12 (10-14) týdenních intervalech – tj. 4krát ročně. V zájmu rychlého dosažení rovnovážných hormonálních stavů se druhá injekce aplikuje již 6 týdnů po první dávce. Další výhody: rychle dosažitelné a dlouhodobě stabilní sérové hladiny (v normálních rozmezích) T a jeho metabolitů, prospěšné účinky na tělesnou stavbu i na biochemické parametry (zejména krevní lipidy), vysoká (až 95%) efektivita, bezpečnost a dobrá tolerance i při dlouhodobém užívaní této formy ART.

Androgenní substituční léčba a riziko onemocnění prostatické žlázy

Testosteron a benigní hyperplazie prostaty

T má značný vliv na vývoj a proliferaci buněk předstojné žlázy. Fyziologické hladiny androgenů jsou podmínkou pro potlačení/snížení apoptózy (buněčné smrti) buněk prostatického epitelu. V experimentu bylo dokázáno, že po androgenní deprivaci většina (60-70 %) sekrečních buněk prostaty rychle (v průběhu 7 dnů) zaniká (podlehne apoptóze). Následná aplikace androgenů u dospělých, kastrovaných potkaních samců vedla ke „spuštění“ opětovného růstu prostatické žlázy.(14)

Přestože je benigní hyperplazie prostaty (BPH) závislá na přítomnosti cirkulujících androgenů, nebyly zaznamenány významné rozdíly v hladinách T u mužů s benigním zvětšením prostaty ve srovnání s těmi, kteří BPH neměli.(11, 14) Rovněž v humánní medicíně bylo dokázáno, že výrazné snížení sérového T vede ke zmenšení prostatické žlázy.(14) V případě substituce T dochází k poměrně rychlému zvýšení objemu prostaty, a to již v průběhu prvních 6 týdnů od začátku léčby.(11, 14)

Nedávná metaanalýza 13 studií (zabývajících se vztahem ART a možným rizikem vzniku onemocnění prostaty) ukázala, že ART má za následek mírné zvýšení objemu prostaty (pouze do očekávané velikosti u eugonadálních mužů), marginální (okrajové) zvýšení hodnot sérového PSA (prostatického specifického antigenu), nezměnění (nezhoršení) proudu moči/objemu postmikčního rezidua.(10, 14) Podobné zkušenosti jsme potvrdili také v našem souboru 49 hypogonadálních mužů léčených TRT (při 92% efektivitě léčby) v NsP Skalica (Tab. 6). Aplikace T u hypogonadálních mužů s BPH nezvyšuje ani frekvenci komplikací (retence moči, chirurgické řešení BPH apod.).

Dokonce ani dlouhodobá aplikace suprafyziologických dávek T u eugonadálních mužů nevedla k podstatnému zvýšení hladin PSA v séru.(11, 14) Všechny tyto fenomény lze vysvětlit hypotézou, že zřejmě existuje určitá maximální hranice vlivu (saturace) testosteronu, po jejímž překročení již není možná další stimulace prostatické tkáně mužským pohlavním hormonem.(14) Zhoršení příznaků dolních močových cest (LUTS – Lower Urinary Tract Symptoms) po TRT bylo pozorováno pouze u hypogonadálních pacientů s výraznými mikčními potížemi (IPSS > 20) způsobenými benigně zvětšenou prostatickou žlázou.(10, 14)

Testosteron a karcinom prostaty

Karcinom prostaty (KP) je výsledkem složitých a zatím stále ne zcela jasných interakcí mezi stárnutím, genetickými a růstovými faktory, hormony a životním prostředím. Již před 70 lety práce Hugginse a spol.(16) poukázaly na možnou souvislost mezi T a KP. Je všeobecně známo, že s přibývajícím věkem se zvyšuje incidence a prevalence KP a klesá hladina T. Jednoduché vysvětlení nabízející se korelace mezi T a KP však nelze akceptovat všeobecně.

a) Může substituce T vyvolat KP?

Aplikace androgenů při klinickém KP sice vede ke stimulaci buněčné proliferace, ale vliv androgenů na proměnu preklinického do klinického KP je nejasný a nebyl dodnes potvrzen ani v experimentu, ani v klinické praxi.(10, 14, 17-19) Několik let je známá hypotéza vývoje KP přes prostatickou zánětlivou atrofii (PIA -prostatic inflammatory atrophy) a následnou prostatickou intraepitelovou neoplazii (PIN).(10, 14) Již dříve bylo potvrzeno, že ART nemá vliv na prekancerózní lézi KP – na tzv. PIA.

Existuje hypotéza, že aplikovaný T může naopak výhodně uplatnit svůj protizánětlivý účinek na již existující PIA v prostatě postiženého muže.(10, 14) Několik autorů poukázalo na význam inhibitoru cyklinkinázy (p27) při kontrole opětovného růstu prostatické žlázy po substituci androgenů. V současnosti se podrobně zkoumají vztahy mezi T a genem p27.(10, 14) Všeobecně převládá názor, že T samotný nemůže být dostatečně „genotoxický“ na to, aby vyvolal karcinogenezi.(2, 4, 5, 11, 14)

Metaanalýza dalších 8 studií (v rozpětí let 1997-2004) ukázala, že ART skutečně nezvyšuje riziko KP: při průměrném 20měsíčním (rozpětí 6-36) trvání ART u 433 pacientů byl KP prokázán pouze u 7 (1, 6 %) mužů.(10, 14, 20) Také novější analýzy potvrzují, že procentuální podíl KP prokázaných v publikovaných TRT studiích u hypogonadálních mužů není ve srovnání s výskytem rakoviny prostaty zjištěným ve studiích zaměřených na screening KP odlišný.(10, 14) V průběhu několikaleté kontinuální TRT jsme nezaznamenali vývoj rakoviny prostatické žlázy ani u jednoho z našich 49 pacientů (Tab. 6).(21) Nedostatkem tohoto tvrzení je zatím relativně malý počet mužů sledovaných déle než 1 rok.

Rhoden a spol.(22) nezaznamenali žádné prudké zvýšení vývoje/růstu KP ani ve skupině s vysokým rizikem KP (20 hypogonadálních mužů s histologicky dokázaným HG /High Grade/ PIN) po 12 měsících kontinuální TRT. Lze tedy konstatovat, že izolované správy o „karcinogenezi de novo“ KP nejsou dostatečně prokázané a ani dokumentované.(2, 4, 5, 10, 11, 14, 23) Vícero autorů doporučuje sledovat u mužů s TRT případnou dynamiku nárůstu hodnot sérové koncentrace PSA (Tab. 7).(11, 14, 23, 24)

Budoucí (možné) způsoby androgenní substituční léčby u hypogonadálních mužů

V současnosti se v klinickém zkoušení nachází několik lékových skupin (např. selektivní modulátory androgenových/estrogenových receptorů, antiestrogeny, jiné androgeny a hormony apod.), jež by mohly být efektivní u mužů se syndromem TDS (Tab. 8).(10, 14) Zatím však není k dispozici dostatek informací pro jejich rutinní použití v humánní medicíně, a proto zatím chybějí také údaje o možném riziku pro prostatickou žlázu.

Závěr

Androgenní nedostatečnost u starších mužů (TDS) je skutečná klinická entita, která je dnes již efektivně léčena substitucí v organismu chybějících androgenů (tzv. ART – Androgen Replacement Therapy). ART je indikována u mužů s příznaky hypogonadismu, který je biochemicky potvrzený. Správně indikovaná, aplikovaná a monitorovaná substituční androgenní léčba má nesporný příznivý účinek se signiřkantním zvýšením kvality života stárnoucího muže. Léčbu TDS nutno ještě více „ušít“ na míru konkrétnímu, dobře informovanému pacientovi, tj. je nutný individualizovaný výběr konkrétního léčebného přípravku ve spolupráci s pacientem! Lékař by měl mít dostatečné vědomosti o výhodách a nevýhodách každého preparátu a léčený pacient by měl mít možnost aktivně spolupracovat při výběru léku.

Běžně dostupné přípravky testosteronu (T) jsou (s výjimkou alkylovaných – v tomto přehledu neuvedených) bezpečné a účinné. Kontraindikace ART jsou dobře definované – karcinom prostaty (KP) a karcinom prsu jsou absolutními kontraindikacemi pro substituci androgenů. Závažná benigní obstrukce na úrovni krčku močového měchýře způsobená benigní hyperplazií prostaty (BOO/BPH – Bladder Outlet Obstruction/Benign Prostate Hyperplasia) je sice také kontraindikací pro použití ART, ale androgenní substituce může být započata po léčbě BOO (přitom BOO/BPH mírného stupně představuje jen relativní kontraindikaci ART).

Výskyt KP v populaci starších mužů léčených dlouhodobou TRT je nízký (1 %) a odpovídá hodnotám výskytu KP v běžné, screeningem sledované populaci. Zvýšení rizika výskytu KP nebylo pozorováno ani u mužů se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty (HG-PIN). Dodnes nebyl podán žádný vědecký důkaz, že vyšší hladina endogenního T je rizikovým faktorem pro následný vývoj KP. Na druhé straně však přítomnost nízké hladiny sérového T nesnižuje riziko KP. Je třeba si uvědomit, že TRT není opakem kastrace. Věk (vysoký) muže s LOH není důvodem pro neléčení mužů se syndromem TDS.

Péče o stárnoucího muže je v současnosti pouze v začátcích a setkává se s řadou problémů a otázek. Samotní starší muži nejsou ještě zcela připraveni na takovou medicínskou péči, jaká je běžně věnována např. stejně starým ženám. Multidisciplinární spolupráce urologa s dalšími odborníky a více kvalitních, dlouhodobých klinických studií na větším počtu pacientů budou zárukou ještě lepšího objasnění této moderní a zajímavé medicínsko-sociální problematiky.

Doc. MUDr. Jozef Marenčák, Ph. D. NsP Skalica, Urologické oddělení, Slovenská republika e-mail: marencak@ehs.sk

Literatura

1. MORALES, A. The andropause: bare facts for urologists. BJU Int, 2003, 91, No. 4, p. 311-313.

2. BREZA, J., NOVOTNÝ, V., BUJDÁK, P. Syndróm starnúceho muža. Sexuológia, 2002, 2, č. 1, s. 20-24.

3. MORALES, A., HEATON, J., CARSON, C. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol, 2000, 163, č. 4, p. 705-712.

4. MORALES, A., SCHULMAN, C., TOSTAIN, J. et al. Testosterone deřciency syndrome (TDS) needs to be named appropriately – the importance of accurate terminology. Eur Urol, 2006, 50, p. 407-409.

5. MORALES, A., BUVAT, J., GOOREN, L., et al. Endocrine aspects of men sexual dysfunction. In LUE, T. Sexual Medicine – sexual dysfunctions in men and women. Health Publication Ltd., 2005, p. 345-382.

6. HARMAN, S., METTER, E., TOBIN, J., et al. Baltimore longitudinal study of aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 724.

7. FELDMAN, H., LONGCOPE, C., DERBY, C., et al. Age trends in the levels of serum testosterone and other hormone in middle age men: longitudinal results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 589.

8. MORLEY, J., KAISER, F., PERRY, H., et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormone in healthy older men. Metabolism, 1997, 46, p. 410.

9. MARENČÁK, J. Andropauza. Súčasná klinická prax, 2006, 3, Suppl. 1, s. 4-14.

10. SCHULMAN, C. Androgen replacement therapy in men at risk for prostate disease. Presented at the 6th International Consultation on new developments in prostate cancer and prostate disease, Paris, France, June 24-27, 2005.

11. NIESCHLAG, E., BEHRE, H., BOUCHARD, P., et al. Testosterone replacement therapy: current trends and future. Human Reproduction Update, 2004, 10, p. 409-419.

12. MARENČÁK, J. Syndróm starnúceho muža. Lékařské listy (příloha Zdravotnickych novin), 2002, 7, s. 5-6.

13. MARENČÁK, J., MORO, R., MASKALYK, M. Diagnostika a liečba mužov v andropauze. Urológia, 2003, 9, s. 20-26.

14. SCHULMAN, C., HORIE, S., KAUFMAN, J., et al. Androgen therapy in men at risk for prostate disease. In Mc CONNELL, J., DENIS, L., AKAZA, H., et al. Prostate cancer. Editions 21, Paris, 2006, ISBN 0-9546956-5-8, p. 348-362.

15. BEHRE, H., NIESCHLAG, E. Testosteronsubstitution beim alternden Mann. Urologe A, 2000, 39, S. 421-424.

16. HUGGINS, C., STEVENS, R., HODGES, C., et al. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg, 1941, 43, p. 209.

17. TUBARO, A. Testosterone and prostate cancer. Eur Urol, 2007, 51, p. 293-295.

18. MORALES, A. Testosterone and prostate health: debulking myths demandes evidence, caution, and good clinical judgement. Eur Urol, 2006, 50, p. 895-897.

19. GOULD, D., KIRBY, R. Testosterone replacement therapy for late onset hypogonadism: what is the risk of inducing prostate cancer? Prostate cancer and prostatic diseases advance. Online publication, 1. November 2005, doi: 10.1038/sj.pcan. 4500839, p. 1-5.

20. RHODEN, E., MORGENTALER, A. Risks of testosterone – replacement therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med, 2004, 350, p. 482-492.

21. MARENČÁK, J. Je substitúcia testosterónu potencionálnym rizikom pre prostatickú žľazu u starnúceho muža? Urologické listy, 2007, 5, s. 46-53.

22. RHODEN, E., MORGENTALER, A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: results of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia. J Urol, 2003, 170, p. 2248-2351.

23. NIESCHLAG, E., SWERDLOFF, R., BEHRE, H., et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Guidelines of European Association of Urology, 2007, Arnhem 2007, p. 1-4.

24. MORALES, A., BUVAT, J., GOOREN, L., et al. Endocrine aspects of sexual dysfunction. J Sex Med, 2004, 1, p. 69-81.

Překlad Milan Tokár.

Ohodnoťte tento článek!