Symptomatologie dědičných metabolických poruch

Dědičné metabolické poruchy (dále DMP) jsou skupinou více než 400 různých dědičných poruch metabolismu(1). Příčinou onemocnění je deficit aktivity enzymu, jeho aktivátoru nebo transportního proteinu…

MUDr. Sylvie Šťastná, CSc., MUDr. Eva Košťálová

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Ústav dědičných metabolických poruch

Klíčová slova

dědičné metabolické poruchy • symptomatologie • dědičnost

===== Dědičné metabolické poruchy =====
Dědičné metabolické poruchy (dále DMP) jsou skupinou více než 400 různých dědičných poruch metabolismu(1). Příčinou onemocnění je deficit aktivity enzymu, jeho aktivátoru nebo transportního proteinu. Důsledkem je hromadění substrátu a/nebo jeho patologických metabolitů nebo chybění produktu, což vede k projevům izolovaného postižení jedné tkáně či orgánu nebo častěji k postižení systémovému.

Laboratorní diagnostika DMP může probíhat buď jako populační screening u všech osob v určitém segmentu populace – např. novorozenecký screening fenylketonurie/hyperfenylalaninémie (PKU/HPA), nebo jako selektivní, tj. výběrový screening u vybraných jedinců, kteří mají příznaky onemocnění nebo závažné údaje v rodinné anamnéze, které vedly k podezření na některou z DMP.

Některé DMP jdou léčitelné (restrikční dieta, kontrola endogenní produkce substrátu, eliminace substrátu přímo či alternativní metabolickou cestou, náhrada produktu, podávání kofaktoru či enzymu, transplantace jater, kostní dřeně), jiné jsou jen omezeně léčitelné, některé DMP jsou neléčitelné, mají progresívní průběh a infaustní prognózu.

U řady DMP je možná cílená prenatální diagnostika vyšetřením metabolitů v plodové vodě, stanovením aktivity enzymu nebo mutace v choriových klcích nebo amniocytech.

Dědičnost a incidence DMP

V oblasti DMP jsou známy všechny typy dědičnosti (Tab. 1)(1).

Většina DMP je dědičná autosomálně recesívně. Většina pacientů s autosomálně recesívně dědičnou DMP má němou rodinnou anamnézu. Kosangvinita zvyšuje pravděpodobnost, že onemocnění je autosomálně recesívně dědičné. Čím vzácnější je onemocnění, tím větší je pravděpodobnost, že rodiče pacienta jsou příbuzní. Geografická nebo sociokulturní izolace relativně malé a demograficky stabilní komunity zvyšuje riziko inbreedingu s efektem zakladatele. U některých DMP byla popsána inkompletně autosomálně recesívní dědičnost, např. u cystinurie typu II a III, s mírnými projevy onemocnění u heterozygotů a závažnějšími projevy u homozygotů a compound heterozygotů.

Recesívní dědičnost vázaná na X chromosom (gonosomálně recesívní dědičnost) je pouze u několika DMP. Postižení muži – hemizygoti většinou trpí závažnou formou onemocnění, ženy – přenašečky patologické mutace mívají mírnější příznaky onemocnění (symptomatické heterozygotky) nebo jsou zcela bez příznaků (asymptomatické heterozygotky) v závislosti na fenomenu lyonizace.

Autosomálně dominantní dědičnost je velmi vzácná v oblasti DMP a týká se např. některých typů porfyrie.

Mitochondriální dědičnost. Mitochondriální DNA (mtDNA) kóduje geny pro mitochondriální biosyntézu proteinů včetně některých podjednotek proteinů respiračního řetězce. Řada mitochondriálních proteinů je kódována jadernou DNA s dědičností autosomálně recesívní, event. i autosomálně dominantní a X-vázanou. Mitochondriální DNA je děděna pouze od matky, paternální mtDNA je během fertilizace eliminována. Všichni potomci ženy s mutací v mtDNA nesou stejnou mutaci bez ohledu na to, zda jsou klinicky postiženi či nikoliv. Fenotyp onemocnění závisí na závažnosti mutace mtDNA, na podílu mitochondrií s mutovanou DNA a na citlivosti různých tkání na porušení mitochondriálního energetického metabolismu. V jedné rodině tak mohou být osoby s různým stupněm postižení.

Incidence jednotlivých DMP je nízká, řádově 1 : 10 tisícům až 1 : 1 miliónu(1), s výjimkou některých častějších DMP a s výjimkou vyšší incidence některých DMP v populačních izolátech. Celková incidence všech DMP je však vysoká, odhaduje se minimálně na 1 : 1000. Nejvyšší incidence DMP byla stanovena v Holandsku – 1 : 600–700 živě narozených(2). Mnoho pacientů s DMP diagnóze uniká, takže incidence je možná ještě mnohem vyšší.

Velké rozdíly v incidenci v různých zemích jsou podmíněny vedle skutečné incidence i dostupností diagnostických metod a znalostmi lékařů všech specializací, zvláště neonatologů a pediatrů.

===== Klinická symptomatologie DMP =====
Symptomy DMP jsou rozmanité a celkově zahrnují širokou škálu symptomů klinických i laboratorních v různých kombinacích u jednotlivých onemocnění.

Symptomy se mohou objevit v kterémkoli věku, nejčastěji v novorozeneckém věku a v dětství, méně častěji, ale nikoliv výjimečně, v adolescenci, dospělosti i ve stáří. Některé klinické příznaky jsou vysoce specifické pro určitou DMP, např. barva moči (viz Tab. 2)(1, 3, 4) nebo specifický zápach moči (viz Tab. 3)(1, 3, 4), což je významné pro jejich diagnostiku, jiné příznaky jsou nespecifické a jsou přítomny u řady DMP, např. hepatopatie nebo psychomotorická retardace. Klinický průběh může být chronický, progresívní, pro některé DMP jsou typické opakované akutní dekompenzace, způsobené intoxikací patologickými metabolity.

DMP jsou výjimečně diagnostikovatelné pouze na klinické úrovni, většina z nich nemá specifický nález na úrovni zobrazovacích metod ani při standardním bioptickém vyšetření. Pro diagnostiku DMP je zásadní identifikovat poruchu na více úrovních, na úrovni metabolitů, aktivity enzymu či analýzy DNA, což dává největší stupeň jistoty správnosti diagnostiky. Laboratorní diagnostika je nezbytná i v případě jasného klinického obrazu onemocnění. Např. pouze enzymové vyšetření může diferencovat jednotlivé podtypy mukopolysacharidózy typu III a umožnit tak cílenou prenatální diagnostiku v dalším těhotenství.

Patofyziologicky mohou být DMP rozděleny do 3 skupin(3):

1. DMP s komplexními molekulami (typ s komplexními molekulami)

U DMP v této skupině je porušena syntéza nebo degradace komplexních molekul, např. lyzosomální a peroxisomální poruchy, poruchy syntézy cholesterolu. Symptomy jsou trvalé, progredující, nezávislé na interkurentních stavech a příjmu potravy.

2. DMP s projevy intoxikace (intoxikační typ)

Je skupina DMP, které vedou k akutní nebo progredující intoxikaci látkami hromadícími se před enzymovým blokem. Do této skupiny patří aminoacidopatie (např. fenylketonurie/hyperfenylalaninémie, leucinóza, homocystinurie, tyrozinémie, poruchy cyklu močoviny aj.), organické acidurie (metylmalonová, propionová, izovalerová acidurie), intolerance sacharidů (galaktosémie, hereditární intolerance fruktózy). Symptomy zahrnují bezpříznakové období následované klinickými známkami „intoxikace“, které mohou být akutní (zvracení, letargie, kóma, jaterní selhání, tromboembolické komplikace) nebo chronické (progresívní opoždění vývoje, ectopia lentis, kardiomyopatie).

3. DMP postihující energetický metabolismus (energetický typ)

DMP postihují energetický metabolismus, způsobují nedostatečnou tvorbu nebo utilizaci energie a vedou k postižení funkce energeticky náročných tkání (játra, myokard, svaly, mozek). Patří sem glykogenózy, poruchy glukoneogeneze, kongenitální laktátové acidózy, poruchy beta-oxidace mastných kyselin, Krebsova cyklu a respiračního řetězce. Symptomy těchto poruch jsou neprospívání, hypoglykémie, hyperlaktacidémie, hypotonie, myopatie, kardiomyopatie, stigmatizace, náhlé úmrtí.

Existují v zásadě 2 klinické situace, kdy by měl lékař vyslovit podezření na DMP:

1. akutní ataka nebo rekurentní ataky nejasné etiologie,

2. chronické onemocnění nejasné etiologie, často progresívního charakteru.

ad 1. Akutní ataka nebo rekurentní ataky nejasné etiologie

Typické pro DMP intoxikačního typu jsou náhle vzniklé a progredující symptomy „intoxikace“ nejasné etiologie po předcházejícím bezpříznakovém období. Rutinní vyšetření (rtg, vyšetření likvoru, bakteriologické vyšetření, sono) neobjasní příčinu závažného stavu, pacient nereaguje na symptomatickou léčbu a stav progreduje. Pacienti s aminoacidopatií, poruchou cyklu močoviny s hyperamonémií, organickou acidurií často prodělají řadu takových atak, než je diagnóza stanovena. V rodokmenu pacientů s X–vázaným deficitem ornithin karbamoyl transferázy téměř vždy nacházíme osobu či osoby mužského pohlaví s akutně vzniklou těžkou dekompenzací s rychlou progresí a úmrtím.

U DMP s energetickým deficitem je symptomatologie méně nápadná a variabilnější. Nejčastějšími symptomy jsou těžká generalizovaná hypotonie, progredující neurologická deteriorace a laktátová acidóza, dysmorfie, možná je kardiální symptomatologie (kardiální selhání, dilatační nebo hypertrofická kardiomyopatie, arytmie), jaterní symptomatologie (hepatomegalie s hypoglykémií, akutní steatóza, Reye-like syndrom, jaterní selhání).

Novorozenec má omezené možnosti odpovědi na onemocnění s různou etiologií. Symptomy onemocnění v novorozeneckém věku jsou nespecifické, např. respirační distress, hypotonie, špatný sací reflex, problémy s krmením, zvracení, průjem, dehydratace, letargie, kóma, křeče, hypertonie s opistotonem. Všechny tyto symptomy mohou být projevem perinatální asfyxie, infekce, stejně jako DMP. Na možnost DMP by mělo upozornit nejasné úmrtí sourozence v raném věku nebo atypický zápach moči a potu u donošeného dítěte po nekomplikovaném těhotenství a porodu.

Provokačním faktorem pro akutní dekompenzaci DMP je nejčastěji katabolismus (při febrilním stavu, infekci, zvracení, průjmu, hladovění, po vakcinaci nebo úrazu), po změně stravy (zavedení laktózy nebo sacharózy do stravy, zvýšení příjmu bílkovin, tuků), po podání léků. Některé DMP zvyšují riziko interkurentního onemocnění, např. změny Eustachovy trubice u pacientů s MPS vedou k recidivující otitidě, neutropenie u pacientů s GSD I non a a u některých aminoacidopatií je příčinou pyogenních infekcí, pacienti s klasickou galaktosémií predisponují k sepsi způsobené E. coli.

Přehled symptomů typických pro DMP s akutním průběhem a rekurentními atakami uvádí Tab. 4(1, 3, 4).

Přítomnost akutních projevů dekompenzace je indikací k okamžitému odběru biologického materiálu na metabolické vyšetření. Urgentní vyšetření a následná léčba mohou pacientovi zachránit život a významně zlepšit jeho prognózu. Některé DMP mohou být diagnostikovatelné pouze v období akutní dekompenzace, proto odběr vzorků krve a moči aj. na specializované metabolické vyšetření je nutné provádět právě v tomto období.

Přehled doporučených běžných vyšetření při podezření na DMP u akutně nemocného udává Tab. 5(1, 3, 4). Možné příčiny přítomnosti redukujících substancí v moči uvádí Tab. 6(1, 3, 4).

ad 2. Chronické onemocnění nejasné etiologie, často progresívního charakteru

Různé DMP s chronickým, event. progresívním průběhem mají variabilní klinickou a laboratorní symptomatologii, typickou pro konkrétní DMP. Dominují symptomy gastrointestinální, neurologické a svalové, součástí různých DMP jsou symptomy postižení všech orgánů a tkání. Některé fenotypy, tj. komplexy symptomů, jsou velmi specifické a mohou vést k rychlé diagnóze, jiné spíše nespecifické. Přehled chronických a orgánových symptomů uvádí Tab. 7(1, 3, 4).

===== Laboratorní symptomatologie u DMP =====
Laboratorní symptomatologie u DMP je stejně jako symptomatologie klinická velmi rozmanitá. Laboratorní symptomy mohou být rozděleny do 2 skupin:

1. „rutinní“ laboratorní symptomy, zjištěné při rutinní laboratorní diagnostice,

2. „specializované“ laboratorní symptomy, prokazatelné pouze při specializovaném metabolickém vyšetření.

Přehled „rutinních“ laboratorních symptomů udává Tab. 8(1, 3, 4). Tyto symptomy jsou většinou nespecifické, např. hyperurikémie, při jejich interpretaci by měla být brána v úvahu vždy i možnost DMP.

„Specifické“ laboratorní symptomy jsou výsledkem vysoce specializovaného metabolického vyšetření a nejsou předmětem tohoto sdělení.

Problémy s diagnostikou DMP

Diagnostika DMP je náročná a vysoce specializovaná činnost. Přes relativně dobré podmínky pro diagnostiku DMP v České republice (centralizovaný zdravotnický systém, dostupnost metabolických vyšetření pro celou populaci, dostatečně široký rejstřík diagnostických metod, relativně dobré přístrojové vybavení, zkušený personál, spolupráce se zahraničím) nejsou současné výsledky diagnostiky zatím uspokojivé. Incidence DMP v ČR je ve srovnání se západoevropskými zeměmi, především s Holand skem, poloviční.

Mnoho pacientů s DMP diagnóze uniká, pozdní nebo chybná diagnostika DMP je velmi častá.

Akutní dekompenzace u DMP může být zaměněna za běžné získané onemocnění (infekci, intoxikaci, nutriční deficit). One mocnění je léčeno symptomaticky a není pomýšleno na DMP, což může vést k trvalému poškození pacienta, event. i k jeho smrti. Ani u chronických a progresívních onemocnění není DMP často identifikována, pacient je veden pod různými popisnými diagnózami, např. hepatopatie, myopatie, psychomotorická retardace, často má i kombinaci symptomů, aniž je znám jejich společný podklad.

Diagnostika DMP by měla být rychlá a efektivní, zvláště u léčitelných DMP. Indikací k metabolickému vyšetření je nejasné systémové onemocnění a jakékoliv akutní, rekurentní či chronické onemocnění s nejasnou etiologií.

Po vyslovení podezření na onemocnění ze skupiny DMP je dalším krokem komplexní zhodnocení fenotypu pacienta, tj. cílené hledání klinických, laboratorních a jiných symptomů postižení i dalších orgánů a systémů, a důkladné cílené posouzení jeho rodinné anamnézy (kosangvinita, populační izoláty, minoritní populace, nejasná úmrtí, zvláště v kojeneckém věku, několik stejně či podobně postižených členů rodiny).

Na základě takto vzniklé epikrize a event. po dohodě s lékařem metabolického centra je indikováno vyšetření pacienta na specializovaném pracovišti.

===== Závěr =====
Pacienti s DMP všech věkových kategorií tvoří relativně početnou skupinu s významnou mortalitou a dlouhodobou morbiditou. Symptomatologie DMP, klinická i laboratorní, je rozsáhlá a komplikovaná a komplexní stanovení klinického a laboratorního fenotypu je základním předpokladem pro laboratorní diagnostiku. Pro definitivní stanovení konkrétní DMP klinická diagnóza nestačí. Akutní léčitelná onemocnění by měla být diagnostikována bezodkladně. Nejtěžší formy některých DMP jsou neslučitelné se životem, ale i v takovém případě je potřebné zajistit, aby byla stanovena diagnóza DMP, a bylo tak možno nabídnout rodině prenatální diagnostiku v dalším těhotenství.

Základními podmínkami efektivní diagnostiky DMP je profesionalita specializovaných diagnostických center, dobrá orientace ošetřujících lékařů v oblasti DMP a spolupráce mezi lékařem a specializovaným centrem.

Ke zlepšení diagnostiky DMP mohou zásadním způsobem přispět ošetřující lékaři všech specializací, kteří jsou iniciátory metabolického vyšetření, a kteří by měli být dostatečně seznámeni s klinickými i laboratorními symptomy DMP. Dobrá spolupráce mezi ošetřujícím lékařem a lékařem diagnostického centra zvyšuje počet diagnostikovaných pacientů a rychlost stanovení diagnózy při poklesu počtu provedených vyšetření na jednoho pacienta. Nedostatečná komunikace může vést k nízké efektivitě diagnostiky a někdy k pozdní diagnóze, a to přes optimální vybavení a kvalitní práci laboratoře.

1. SCRIVER, CR., BEAUDET, AL., SLY, WS., VALLE, D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed., New York : McGraw-Hill, 2001, 6338 p.

2. HOFFMANN, GF. Selective screening for inborn errors of metabolism – past, present and future. Eur J Pediatr, 1994, 153, Suppl. 1, p. 2-8.

3. CLARKE, JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases. 1st ed., Cambridge : University Press, 1996, 266 p.

4. FERNANDES, J., SAUDUBRAY, JM., VAN DEN BERGHE, G. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and treatment. 3rd revised ed., Berlin : Springer, 2000, 467 p.

e-mail: sstastna@lf1.cuni.cz

1. Obesity – preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. Geneva: WHO/NUT/NCD, 1998, 276 p.

2. STUNKARD, AJ., FOCH, TT., HRUBEC, Z. A twin study of human obesity. JAMA, 1986, 256, p. 52–54.

3. KORKEILA, M., KAPRIO, J., RISSANEN, A., et al. Effects of gender and age on the heritability of body mass index. Int J Obes, 1991, 15, p. 647–654.

4. STUNKARD, AJ., HARRIS, JR., PEDERSEN, NL., et al. The body mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1483–1487.

5. BOUCHARD, C., RICE, T., LEMIEUX, S., et al. Major gene for abdominal visceral fat area in the Quebec Family Study. Int J Obes, 1996, 20, p. 420–427.

6. BOUCHARD, C., TREMBLAY, A., DESPRES, JP., et al. The response to long-term overfeeding in identical twins. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1477–1482.

7. BOUCHARD, C., TREMBLAY, A., DESPRES, JP., et al. The response to exercise with constant energy intake in identical twins. Obes Res, 1994, 2, p. 400–410.

8. HAINER, V., STUNKARD, AJ., KUNEŠOVÁ, M., et al. Intrapair resemblance in very low calorie diet – induced weight loss in female obese identical twins. Int J Obes, 2000, 24, p. 1051–1057.

9. PÉRUSSE, L., CHAGNON, YC., WEISNAGEL, SJ., et al. The human obesity gene map: The 2000 update. Obes Res, 2001, 9, p. 135–165.

10. REED, DR., DING, Y., XU, W., et al. Human obesity does not segregate with the chromosomal regions of Prader-Willi, Bardet-Biedl, Cohen, Borjeson or Wilson-Turner syndromes. Int J Obes, 1995, 19, p. 599–603.

11. ZHANG, Y., PROENCA, R., MAFFEI, M., et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994, 372, p. 425–432.

12. MONTAGUE, CT., FAROOQI, IS., WHITEHEAD, JP., et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature, 1997, 387, p. 903–808.

13. CLÉMENT, K., VAISSE, C., LAHLOU, N., et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction. Nature, 1998, 392, p. 398–401.

14. KRUDE, H., BIEBERMANN, H., LUCK, W., et al. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat Genet, 1998, 19, p. 155–157.

15. NICKLAS, BJ., van ROSSUM, EFC., BERMAN, DM., et al. Genetic variation in the peroxisome proliferator-activated receptor-gama2 gene (Pro12Ala) affects metabolic responses to weight loss and subsequent weight regain. Diabetes, 2001, 50, p. 2172–2176.

16. ALLISON, DB., HEO, M., FAITH, MS., et al. Meta-analysis of the association of the Trp64Arg polymorphism in the beta3 adrenergic receptor with body weight. Int J Obes, 1998, 22, p. 559-566.

17. TCHERNOF, A., STARLING, RD., TURNER, A., et al. Impaired capacity to lose visceral adipose tissue during weight reduction in obese postmenopausal women with the Trp64Arg beta3-adrenoreceptor gene variant. Diabetes, 2000, 49, p. 1709–1713.

18. DIONNE, IJ., TURNER, AN., TCHERNOF, A., et al. Identification of an interactive effect of beta3and alfa2badrenoreceptor gene polymorphism on fat mass in caucasian women. Diabetes, 2001, 50, p. 91–95.

19. HEBEBRAND, J., SOMMERLAD, C., GELLER, F., et al. The genetics of obesity: practical implications. Int J Obes, 2001, 25 (Suppl. 1), p. S10–S18.

20. ROBERTS, SB., SAVAGE, J., COWARD, WA., et al. Energy expenditure and intake in infants born to lean and overweight mothers. N Engl J Med, 1988, 318, p. 461–466.

21. BOGARDUS, C., LILLIOJA, S., RAVUSSIN, E., et al. Familial dependence of the resting metabolic rate. N Engl J Med, 1986, 315, p. 96–100.

22. MIKULOVÁ, R., HAINER, V. Uncoupling proteiny. Čas Lék Čes, 2001, 140, p. 387–391.

23. KOPECKÝ, J., CLARKE, G., ENERBACK, S., et al. Expression of the mitochondrial uncoupling protein gene from the aP2 gene promoter prevents genetic obesity. J Clin Invest, 1995, 96, p. 2914–2923.

24. ASTRUP, A., TOUBRO, S., DALGAARD, LT., et al. Impact of the v/v 55 polymorphism of the uncoupling protein 2 gene on 24-h energy expenditure and substrate oxidation. Int J Obes, 1999, 23, p. 1030–1034.

25. ESTERBAUER, H., SCHNEITLER, C., OBERKOFLER, H., et al. A common polymorphism in the promoter of UCP2 is associated with decreased risk of obesity in middle-aged humans. Nature Genet, 2001, 28, p. 178–183.

26. HAINER, V., KUNEŠOVÁ, M., PAŘÍZKOVÁ, J. et al. Respiratory quotient in obesity: its association with an ability to retain weight loss and with parental obesity. Sborn Lék, 2000, 101, p. 99–104.

27. HEITMANN, BL., LISSNER, L., SÖRENSEN, TIA., et al. Dietary fat intake and weight gain in women genetically predisposed for obesity. Amer J Clin Nutr, 1995, 61, p. 1213–1217.

Podpořeno grantem COST B17-40.

e-mail: vhai@lf1.cuni.cz

focus

www. postgradmed.cz n

Ohodnoťte tento článek!