Syndrom hyperaktivního měchýře – současný pohled na problematiku

Syndrom hyperaktivního měchýře představuje nejčastější příčinu chronických obtíží a snížení kvality života ve vyspělých zemích. V USA byly roční náklady na léčbu tohoto onemocnění vyčísleny na 12 miliard dolarů ročně. I přes veškeré pokroky v diagnostice, terapii a masivní osvětu zůstává OAB syndrom a inkontinence moči obecně stále vysoce aktuálním problémem.

Souhrn

Řada pacientů se stydí o těchto problémech hovořit a zůstávají tak společensky izolováni. Smyslem tohoto přehledového článku bylo poukázat na fakt, že možnosti terapie jsou dnes již velmi pokročilé, a i když hyperaktivní měchýř stále nedokážeme vyléčit, dokážeme alespoň zmírnit jeho příznaky a zvýšit tak kvalitu života našich pacientů.

Summary

Krčmář, M. Overactive bladder syndrome – contemporary view on this issue

Overactive bladder syndrome represents the most common cause of chronic problems and reduced quality of life in developed countries. In the U. S., the annual cost of treating the disease was estimated to be 12 billion U. S. dollars. Despite all the advances in diagnostics, therapy and massive public education OAB syndrome and urinary incontinence in general still remain a highly actual problem. Many patients are ashamed to talk about these problems and thus remain socially isolated. The meaning of this review article was to emphasize the fact that treatment options are now very advanced, and even though we still can not cure overactive bladder, we can at least mitigate its symptoms and improve our patients' quality of life.

Syndrom hyperaktivního měchýře (OAB – overactive bladder syndrom) je podle aktuálně platných směrnic Standardizačního výboru Mezinárodní společnosti pro kontinenci (ICS) definován jako komplex symptomů zahrnující „urgenci s nebo bez urgentní inkontinence moči, doprovázenou obvykle polakisurií a nykturií“.(1) Jedná se o onemocnění s vysokou mírou společenské závažnosti. Podle recentních studií je OAB syndrom charakterizovaný vysokou prevalencí, zejména u osob starších 40 let; u osob nad 60 let věku pak již toto onemocnění představuje závažný medicínský problém, který postihuje podstatnou část populace.(2) Incidence syndromu hyperaktivního měchýře je v evropské populaci cca 15 %, což je dvojnásobek oproti jiným chronickým chorobám, jako jsou například diabetes mellitus, asthma bronchiale nebo kardiovaskulární onemocnění. Americká studie NOBLE stanovila prevalenci onemocnění u pacientů starších 18 let na 16,8 %, čímž potvrdila výsledky zmiňované evropské studie.

Rozdělení OAB syndromu

Jestliže je u pacienta současně přítomen i únik moči, hovoříme o tzv. „vlhkém hyperaktivním měchýři“, v opačném případě jde o „suchý hyperaktivní měchýř“. Prvním typem OAB syndromu trpí podle výše citované studie NOBLE 6,1 % postižených, zatímco 10,4 % má pouze urgenci či další symptomy, ale bez přítomnosti inkontinence. Prevalence suchého hyperaktivního měchýře je vyšší u mužů (13,4 %) ve srovnání s ženami (7,6 %). U žen je prevalující druhý, tedy mokrý typ hyperaktivního měchýře (9,3 %). Prevalence tohoto syndromu obecně narůstá s věkem u obou pohlaví, více však u žen (2 % u mladých žen až na 20 % ve skupině 65–74 let). V širším smyslu slova patří OAB syndrom mezi non-neurogenní dysfunkce dolních močových cest, které jsou charakterizovány abnormálními poměry při skladování a vyprazdňování moči při normálním anatomickém i neurologickém nálezu.

Vzhledem k tomu, že toto onemocnění je definováno pouze na základě udávaných symptomů bez přítomnosti lokálních patologických faktorů, zahrnuje tedy 3 skupiny pacientů: s urgencí a zvýšenou frekvencí mikce; s urgencí, urgentní inkontinencí a zvýšenou frekvencí mikce a konečně pacienty, u kterých je současně přítomna i stresová inkontinence moči, tj. únik moči při elevaci nitrobřišního tlaku. Skutečná celková prevalence tohoto onemocnění je však obtížně stanovitelná, neboť i přes pokroky v terapii a osvětě se stále řada pacientů stydí hovořit o svých problémech s močením.

Etiologie OAB syndromu

Původ onemocnění zatím nebyl spolehlivě identifikován. V současnosti existují 3 uznávané hypotézy:
1. Neurogenní hypotéza předpokládá existenci zvýšené stimulace detrusoru jako důsledek poruchy suprapontinní inhibice při mozkovém defektu. Je-li přítomna porucha na úrovni míchy, pak se předpokládá hyperexprese primitivních excitačních spinálních reflexů, které pak zvýšeně stimulují i močový měchýř, a konečně může být přítomna i reorganizace sakrální neurální aktivity, která generuje nové reflexy aferentně zvyšující aktivitu detrusoru.
2. Myogenní hypotéza uvádí, že důvodem vzniku onemocnění může být zvýšená spontánní kontraktibilita svalových buněk stěny močového měchýře s následným zvýšeným přenosem aktivity mezi těmito buňkami, která rezultuje v samovolnou kontrakci detrusoru.
3. Hypotéza periferní autonomní aktivity. Tato hypotéza vychází z tzv. modulární teorie, kde modul je nejmenší funkční jednotka detrusoru složená z intersticiálních buněk a intramurální inervace. Izolovaná modulární kontrakce pak generuje zvýšenou lokální aktivitu detrusorových buněk.

Základní výzkum OAB syndromu však zahrnuje celou škálu morfologických, biochemických i funkčních změn ve stěně močového měchýře a definitivní názory na původ OAB syndromu jsou mnohdy značně kontroverzní. Velká pozornost je věnována alternativním způsobům aktivace M3 receptorů přes draslíkové kanály(3) nebo enzym ?-kinázu.(4) Novým výzkumům je podrobována i úloha M2 receptorů.(5) Je bezpečně prokázáno, že urotel uvolňuje celou řadu mediátorů, které zpětnovazebně ovlivňují tonus stěny močového měchýře. V této souvislosti je systematicky studována úloha dalších receptorových subtypů v procesu nervosvalového přenosu – zatím nejdále v tomto případě pokročil výzkum purinergních receptorů.(6)

Dalším specifickým fenoménem je existence tzv. spontánní fázické aktivity močového měchýře. V současnosti je již spolehlivě prokázáno, že i klidový, stabilní měchýř generuje určitou úroveň spontánní myoaktivity, jejíž zvýšení může být spouštěcím faktorem v procesu netlumené detrusorové kontrakce.(7) Tato aktivita pochází z myofibroblastů nebo intersticiálních buněk stěny močového měchýře, které jsou navíc dvojího druhu – suburoteliální a detrusorové. Diskutována je i úloha centrálního nervového systému; konkrétně útlum činnosti detrusoru po blokádě opioidních a 5-HT7 receptorů.(8) Rovněž se ukazuje význam zánětu v etiopatogenezi syndromu hyperaktivního měchýře.(9) V blízké budoucnosti můžeme očekávat promítnutí těchto výzkumů do klinické praxe prostřednictvím nové farmakoterapie OAB syndromu.

Diagnostika OAB syndromu

Jak již bylo řečeno, diagnóza OAB syndromu je založena především na subjektivní percepci symptomů, a proto je v současnosti kladen velký důraz na přesnou definici jednotlivých příznaků, protože je potřeba odlišit jiné příčiny potíží a lépe definovat pacienty trpící syndromem hyperaktivního měchýře. Především je nutné diferencovat obtíže charakteristické pro syndrom bolestivého měchýře (PBS) a intersticiální cystitidu (IC), kde je běžná léčba užívaná pro OAB syndrom neúčinná.

Klíčovým symptomem OAB je urgence, která byla v roce 2002 definována jako náhlý, nepřekonatelný pocit na močení, který je jen těžko potlačitelný. Termín „urge to void“ – nucení na močení je v angličtině často směšován s termínem „urgency“ – urgence, což není to samé. Urgence popisuje patologické chování měchýře během plnící fáze mikčního cyklu, zatímco nucení na močení je fyziologická známka určitého stupně náplně močového měchýře. Podle posledních doporučení ICS z roku 2004 je tedy vhodné používat místo termínu „urge incontinence“ termín „urgency incontinence“.

Z klinického i výzkumného hlediska se v současnosti zdůrazňuje potřeba specifikace termínu urgence, a tak vznikla během několika minulých let celá škála parametrů, které umožňují kvantifikaci urgence a hodnotit tak i efektivitu léčby a srovnání v rámci prováděných studií. Tyto parametry můžeme rozdělit na objektivní a subjektivní. Mezi objektivní patří „warning time“ a mikční deník. Warning time je ukazatel schopnosti volního oddálení mikce po nástupu pocitu nucení na močení a od roku 2003 je používán k doplnění kvantifikace termínu urgence. Mikční deník by měl být podle současných doporučení vyplňován minimálně 3 po sobě jdoucí dny. Novinkou je nutnost záznamu nucení na močení a jeho závažnosti. Subjektivní parametry zahrnují škály hodnocení závažnosti urgence pacientem.

Mezi nejčastěji používané patří: PPUS (Patient Perception of Urgency Scale), Zinner, 2005, 0 – žádné nucení – necítil/a jsem potřebu vyprázdnit močový měchýř, ale vymočil/a jsem se z jiných důvodů; 1 – mírné nucení – mohl/a jsem močení oddálit tak dlouho, jak bylo nutné bez obav z pomočení; 2 – středně silné – mohl/a jsem močení na krátkou chvíli oddálit bez obav z pomočení; 3 – silné nucení – močení jsem nemohl/a oddálit, ale musel/a jsem spěchat na toaletu, abych se nepomočil/a; 4 – urgentní únik – pomočil/a jsem se před příchodem na toaletu. PPBC (Patient Perception of Bladder Condition), Coyne, 2006, Potíže s močovým měchýřem: nepůsobí mi vůbec žádné problémy; působí mi jen velmi malé problémy, působí mi malé problémy; působí mi střední problémy, působí mi závažné problémy; působí mi spoustu závažných problémů.

V roce 2005 byla standardizována nová škála tzv. Sensation Scale (Abrams a kol.), jež má umožnit lépe diferencovat a zpřesnit vyplňování mikčních diářů pacientem: 1. Nemám žádný pocit nucení na močení, nicméně k mikci došlo ze sociálních či společenských důvodů (např. než odejdu z domu na delší dobu atd.). 2. Normální, zcela běžné nucení k mikci, není přítomna urgence. 3. Urgence je přítomna, nicméně než dojdu na WC, tato pomine a močím již bez pocitu velkého nucení. 4. Urgence, jež přetrvává i po cestě na WC a na počátku mikce, ale nedojde k mimovolnému úniku moči. 5. Urgence s únikem moči, než dojdu na WC. Kromě škál a mikčních diářů je vhodné i užívání validizovaných dotazníků, které výrazně zpřesní diagnózu OAB. V současnosti je doporučováno ICS používání dotazníků ICIQ-SF a OAB dotazníku (2004).

Vyšetření hyperaktivního měchýře se často překrývá s vyšetřením urgentní inkontinence. Prakticky je v diagnostickém procesu především nutno vyloučit poruchu evakuace s cílem zabránit eventuálnímu poškození horních močových cest a ledvin. Poté je zapotřebí zhodnotit stav funkce detrusoru; je-li tento normální, poté pátrat po poruše uzávěrového mechanismu uretry pomocí urodynamického vyšetření a/nebo využitím zobrazovacích metod. Aktuálně platné a závazné guidelines EAU (European Association of Urology) z těchto zásad nepřímo vycházejí. V diagnostickém algoritmu je možné použití těchto metod: anamnéza a klinické vyšetření, mikční deníky, dotazníky, laboratorní metody, zobrazovací metody, endoskopie a urodynamické vyšetření a jeho modifikace.

Anamnéza musí cíleně pátrat po okolnostech, které by mohly OAB syndrom imitovat nebo jej zhoršovat. Dotazy musí směřovat na symptomy infekce dolních močových cest, pitný režim, charakter přijímaných tekutin, užívanou chronickou medikací (antihypertenzíva), interní onemocnění (diabetes mellitus, insipidus), neurologická onemocnění (m. Alzheimeri, Parkinsoni) a psychiatrická onemocnění (demence, deprese).

Mikční deník byl již zmíněn výše, je třeba mít na paměti, že je vždy nutné jej posuzovat s ohledem na mentální schopnosti pacienta. V rámci laboratorního vyšetření zůstává nutnost kultivačního vyšetření moči a pochvy s cílem vyloučit eventuální uroinfekci, která může diagnózu hyperaktivního měchýře imitovat, někdy je nutné provést laboratorní vyšetření krve pro monitoraci posunu hodnot zánětlivých parametrů.

Z jednotlivých částí urodynamického vyšetření má v diagnostice OAB syndromu esenciální význam plnící cystometrie. Hyperaktivní měchýř je při vyšetření charakterizován nízkou hodnotou prvního nucení na mikci (FDV), sníženým maximálním objemem měchýře (Vmax), sníženou hodnotou compliance u hypertonického měchýře (C), u motorických forem urgentní inkontinence pak verifikací spontánních či provokovaných kontrakcí detrusoru. Metody vyšetření uzávěrového mechanismu uretry jako profilometre, leak-point pressure měření je třeba doplnit, pokud vyšetřujeme pacienta se smíšenou formou inkontinence. Měly by být prováděny i tam, kde musíme objektivně zhodnotit, zda porušený uzávěrový mechanismus není mylně interpretován jako symptomy urgence.

Cystoskopii je nutno provést vždy v případě refrakterního OAB syndromu, který nereaguje na iniciální konzervativní terapii s cílem vyloučit zásadní patologii močového měchýře (tumor, konkrement, intersticiální cystitida). V těchto případech je vždy vhodné konzultovat urologa.
Zhodnocení tloušťky stěny močového měchýře pomocí ultrazvuku metodou podle Khullara je založeno na poznatku, že tloušťka stěny močového měchýře vyšší než 5 mm pozitivně koreluje se závažností symptomatologie syndromu hyperaktivního měchýře. Toto vyšetření je standardizováno a v rámci diagnostiky se používá již řadu let a není žádný důvod je vyřazovat z diagnostického algoritmu.
Obecným trendem v diagnostice OAB syndromu během několika posledních let je snaha přesunout iniciální diagnostiku na ambulantní úroveň, zatímco komplexní diagnostika u komplikovaných pacientů by se již měla odehrávat ve specializovaných centrech, která disponují adekvátním technickým i personálním vybavením.

Terapie OAB syndromu

Konzervativní terapie OAB syndromu

Jako iniciální terapie, která umožňuje aktivní zapojení pacienta do procesu léčby, stále zůstává podle platných doporučení ICS behaviorální terapie, dále úprava životního stylu, zahrnující dietní redukci hmotnosti, restrikci příjmu nikotinu a kofeinu, naopak dostatečný přísun tekutin a rehabilitaci svaloviny pánevního dna. Nedílnou součástí terapeutického algoritmu je pořád výcvik močového měchýře, tzv. „bladder drill“. Tato metoda byla rozšířena v šedesátých letech minulého století a spočívá ve stanovení pevných intermikčních intervalů na základě údajů z mikčního deníku. Při úspěchu se tyto intervaly dále postupně prodlužují; délka tréninku se obvykle pohybuje mezi 4–12 týdny. Průměrná úspěšnost je udávána kolem 57 %.

Farmakoterapie OAB syndromu

Farmakoterapie zůstává stále nejrozšířenější metodou v léčbě syndromu hyperaktivního měchýře. Vzhledem ke komplexnosti neurogenní kontroly dolních močových cest a různorodé patofyziologii OAB je k jeho léčbě k dispozici velké množství léků z různých farmakologických skupin. Tyto preparáty se liší i cílovou tkání jejich působení (močový měchýř, uretra, ganglia vegetativního nervového systému nebo periferní nervy).

Antagonisté muskarinových receptorů

Většina neurohumorálních stimulů řídících funkci močového měchýře je zprostředkována parasympatikem, jehož mediátorem na postganglionárních muskarinových receptorech je acetylcholin. Léčba těmito preparáty vede ke zvětšení objemu při prvním nucení k mikci, ke snížení síly kontrakce detrusoru a zvýšení kapacity měchýře. Přestože se zvýší objem při mimovolní kontrakci, warning time a schopnost potlačit tuto kontrakci nejsou zlepšeny, a proto nelze při léčbě těmito preparáty zabránit vzniku urgencí a urgentní inkontinence. Muskarinové receptory jsou přítomny v mnoha tkáních téměř v celém organismu. Celkem je dosud známo pět subtypů těchto receptorů (M1–M5). Svalovina detrusoru obsahuje subtypy M2 a M3. Nejčastějším subtypem muskarinových receptorů v detrusoru je M2, jeho funkcí je blokáda relaxace detrusoru vyvolaná adrenergním systémem.

Aktivace M3 receptorů vede přímo ke kontrakci detrusoru. Muskarinové receptory jsou také přítomny na nesynaptické úrovni jak u sympatických, tak u parasympatických vláken, kde usnadňují (M1) a inhibují (M2, M4) uvolnění neurotransmiterů. Pacienti s OAB reagují na léčbu antimuskarinovými preparáty podobně, nezávisle na urodynamickém nálezu (přítomnost/ absence netlumených kontrakcí). Nejčastěji předepisovanými preparáty z této skupiny jsou oxybutinin, tolterodin, trospium a propiverin. U všech těchto preparátů se v klinických studiích potvrdila vyšší účinnost než při léčbě placebem. Ke zlepšení symptomů došlu u 44 až 74 % pacientů. Klinický efekt léčby těmito preparáty závisí na mnoha okolnostech, jako např. na afinitě k receptoru, farmakokinetice apod. Ve snaze snížit výskyt nežádoucích účinků plynoucích z blokády muskarinových receptorů mimo urogenitální trakt (M1, M4 a M5) byly vyvinuty selektivní blokátory muskarinových receptorů.

Do skupiny selektivních muskarinových receptorů (blokáda M2 a M3) patří např. tolterodin. Ten vykazuje u pacientů s OAB významné a dlouhotrvající ovlivnění močového měchýře s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Tolterodin se kompletně absorbuje z trávicího traktu a je metabolizován v játrech. V lékové formě s rychlým uvolňováním se nejčastěji podává v dávce 2krát 2 mg denně. Terapeutický účinek se projeví většinou do jednoho měsíce, maximální účinek pak za přibližně 6–8 týdnů. Tolterodin významně snižuje frekvenci urgencí i urgentní inkontinence. Při srovnávání účinku tolterodinu s oxybutininem vyzněly výsledky ve smyslu četnosti nežádoucích účinků ve prospěch tolterodinu. Ještě lepšího účinku se dosáhlo při léčbě tolterodinem v lékové formě s řízeným uvolňováním, kdy je účinná látka uvolňována postupně.

Další selektivní muskarinové blokátory s afinitou k M3 receptorům jsou solifenacin a darifenacin. Na českém trhu je k dispozici velmi účinný antagonista M3 receptorů solifenacin (Vesicare). V porovnání s tolterodinem, oxybutininem a darifenacinem má vyšší selektivitu k receptorům v močovém měchýři než ve slinných žlázách. Solifenacin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu, užívá se před či po jídle a doporučená denní dávka je 5 mg. V případě potřeby je možno dávku zvýšit na 10 mg jednou denně. Je účinný na všechny symptomy OAB a výskyt sucha v ústech je velmi malý. S ohledem na frekvenci mikce a vymočené množství je rozdíl mezi solifenacinem a placebem patrný již po jednom týdnu hodnocení.

Pro inkontinenci a nutkání k mikci je pak rozdíl mezi solifenacinem a placebem zřetelný již po dvou týdnech hodnocení. V nedávno provedené studii měl solifenacin v porovnání s tolterodinem s prodlouženým uvolňováním vyšší pravděpodobnost navození kontinence, přičemž výskyt nežádoucích účinků byl mezi oběma skupinami srovnatelný. Neselektivním blokátorem muskarinových receptorů je trospium. Vyznačuje se převahou spazmolytického účinku, nežádoucích účinků má méně než oxybutinin. Doporučené dávkování je 15–20 mg 2krát denně, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 4–6 hodin. Oxybutinin je látka se smíšeným účinkem spazmolytickým a parasympatolytickým. Doporučené dávkování je 5 mg 3krát denně, při výskytu nežádoucích účinků je vhodné dávku redukovat (2krát 2,5 mg).

Oxybutinin nepůsobí selektivně na receptory v urogenitálním traktu, což vede často ke vzniku nežádoucích účinků. Mezi nejčastější patří sucho v ústech, poruchy akomodace, obstipace a únava. Nová léková forma oxybutininu (Ditropan XL) zaručuje 24hodinovou účinnost v jedné denní dávce (5/10/15 mg). Tato nová forma má vyšší biologickou dostupnost a poněkud snižuje četnost nežádoucích účinků. Existuje také transdermální forma oxybutininu (TD-Oxytrol), která má obdobné účinky jako perorální forma, ovšem s nižším výskytem nežádoucích účinků. Někteří autoři doporučují intravezikální instalaci oxybutininu ve fyziologickém roztoku. Propiverin je další látka působící jako parasympatolytikum. Doporučené dávkování je 2krát denně 15 mg.

Propiverin signifikantně zvyšuje kapacitu močového měchýře, má však také řadu nežádoucích účinků, nejčastěji sucho v ústech. Fesoterodin je aktivní metabolit tolterodinu, je aktivován plazmatickou esterázou a jeho účinek je tak nezávislý na metabolismu pacienta. Podle aktuálních údajů je fesoterodin látka s lepší biologickou dostupností, vyšší účinností a menším počtem nežádoucích účinků než jeho předchůdce tolterodin. Antimuskarinové preparáty zůstávají nejčastěji používanými preparáty v léčbě OAB. Je snaha o nalezení nových preparátů s optimálním poměrem terapeutický efekt/nežádoucí účinky. Slibné se zdá hledání vysoce selektivních molekul s afinitou k receptorům přítomným v močovém měchýři. Dicyklomin je preparát, jenž vedle antimuskarinového působení má i přímý relaxační účinek na hladkou svalovinu. Při dávkování 20 mg 3krát denně zvětšuje kapacitu močového měchýře u pacientů s OAB. Proběhlo několik studií ověřujících dicyklomin s nepřesvědčivými výsledky, což tento lék řadí mezi nestandardní léčbu.

Alfa-adrenergní sympatolytika

Je známo, že uvolnění noradrenalinu na sympatických nervových zakončeních působí relaxaci vláken hladké svaloviny detrusoru se zvýšením compliance močového měchýře a zároveň kontrakci vláken svěrače, což přispívá k udržení kontinence. Za normálních okolností v měchýři převažují beadrenergní receptory nad alfa-adrenergními. Noradrenalin také snižuje uvolnění acetylcholinu stimulací alfa2-adrenergních receptorů na presynaptické membráně. U pacientů s hyperaktivitou detrusoru a subvezikální obstrukcí však může mít adrenergní stimulace paradoxně opačný účinek. Je to způsobeno nejspíše změnou v rozložení a způsobu odpovědi alfa-adrenergních receptorů u pacientů s hypertrofií detruzoru způsobenou subvezikální obstrukcí.

U těchto nemocných také dochází ke kontrakci detrusoru po aktivaci alfa-adrenergních receptorů. V této souvislosti je studován především tamsulosin (alfa-1D-adrenergní blokátor), u kterého se při dávkování 0,4 nebo 0,8 mg denně prokázal pozitivní terapeutický efekt u pacientů s OAB sekundárně vzniklým při subvezikální obstrukci. Při této léčbě došlo po 12 měsících ke zvětšení objemu při prvním nucení na mikci a maximální cystometrické kapacitě. Budou však nutné další studie k bližšímu porozumění mechanismu tohoto typu léčby. Přes optimistické výsledky některých studií zabývajících se využitím alfa-blokátorů v léčbě OAB tato léčba zatím není standardně přijímána, a není proto ani doporučována.

Beta-adrenergní agonisté

Beta-adrenergní receptory jsou přítomny ve svalovině močového měchýře savců včetně člověka a jejich funkcí je zprostředkovat relaxaci detrusoru během jímací fáze mikčního cyklu. Přestože byly izolovány beta1- a beta2-adrenergní agonisté, při jejich použití in vitro nedošlo k relaxaci vláken detrusoru. Na základě novějších studií se zdá, že za relaxaci detrusoru je zodpovědná aktivita beta3-adrenergního receptoru. Dosud izolovaní beta3-adrenergní agonisté se však v klinické praxi neuplatnili vzhledem k jejich neselektivitě a současnému účinku na beta1- a beta2-receptory, způsobujícímu třes a tachykardii. Probíhají však studie ověřující účinek selektivních beta3-adrenergních receptorů, např. solabegronu. Terbutalin v perorálním dávkování 5 mg 3krát denně má dobrý klinický efekt na urgence a urgentní inkontinenci u pacientů s OAB. Beta-adrenergní stimulace způsobuje pozitivní změny u pacientů s bronchiálním astmatem. Vzhledem k tomu, že nebyl zatím jasně prokázán signifikantní terapeutický efekt této skupiny léčiv, nejsou tyto preparáty doporučeny ke standardní léčbě.

Blokátory kalciových kanálů

Aktivita detrusoru je závislá na přísunu extracelulárního kalcia (Ca++) kalciovými kanály a dále na mobilizaci intracelulárních Ca++ iontů. Pomocí L-typu blokátorů kalciových kanálů může být tento influx Ca++ iontů zablokován, což má za důsledek oslabení detrusorové kontrakce. Terodilin působí jako kalciový antagonista, stejně jako i antagonista cholinergních receptorů. Při nízkých koncentracích převládá anticholinergní efekt, při vyšších koncentracích naopak antagonistický efekt na kalciových kanálech. Současná studie ukázala 70% snížení epizod inkontinence oproti 9% zlepšení u placeba. Obecné nežádoucí účinky kalciových antagonistů (hypotenze, flush v obličeji, bolest hlavy, nauzea, obstipace, pocit slabosti a palpitace) se v této studii vyskytly jen velmi sporadicky. Další preparát z této skupiny léků je například nifedipin. Autoři zjistili, že nifedipin působí na svalovinu detrusoru blokádou kalciových kanálů a ovlivněním intracelulárního metabolismu Ca++ iontů. Zatím však neproběhly žádné klinické studie, které by zdůvodnily užití těchto preparátů v klinické praxi. Konstrukce uroselektivního blokátoru kalciových kanálů tak zatím zůstává nesplněným snem.

Aktivátory kaliových kanálů

Kaliové (K+) kanály regulují membránový potenciál působením na intracelulární přísun kalciových iontů kalciovými kanály. Ovlivněním kalciových kanálů dochází k hyperpolarizaci, která snižuje napětí svalových vláken detrusoru. V lidském detrusoru jsou přítomny kaliové kanály citlivé na adenozintrifosfát (ATP), stejně jako kanály aktivované kalciovými ionty. Aktivace kaliových kanálů citlivých na ATP redukuje netlumené kontrakce detrusoru v pokusech in vitro. Je popsáno několik druhů aktivátorů K+ kanálů. Patří mezi ně například kromokalin a pinacidil, které však mají velký účinek na hladkou svalovinu ve stěně cév, ale efekt na detrusor se zatím nepotvrdil. Mezi nové preparáty patří dihydropyridin, jehož účinek je teprve ověřován v klinických studiích. Preparát s pracovním označením NS-8 v testech vedl ke zvětšení kapacity močového měchýře bez vzniku nežádoucích kardiovaskulárních účinků či vzniku významného postmikčního rezidua. Aktivátory kaliových kanálů se jeví být slibnou skupinou léků na OAB syndrom, přestože v této skupině se zatím můžeme setkat jen s omezeným množstvím preparátů a výsledky četných studií zatím nejsou k dispozici.

Inhibitory syntézy prostaglandinů

Prostaglandiny jsou působky s účinkem na neurotransmisi v močovém měchýři působící kontrakci. Existuje množství mechanismů, jakými inhibice syntézy prostaglandinů snižuje kontraktibilitu detrusoru. Cyklooxygenáza (COX) je zásadní enzym v biosyntéze prostaglandinů. Základní typ COX-1 je zodpovědný za působení různých prostaglandinů. Induktabilní typ COX-2 je zapojen do zánětlivých procesů a existují důkazy na experimentální úrovni, že zvýšený průkaz mRNA pro COX-2 se vyskytuje při subvezikální obstrukci. Jestliže tedy prostaglandiny v terénu zánětu a subvezikální obstrukce přispívají k měchýřové hyperaktivitě, existuje teoretický předpoklad terapeutického efektu inhibitorů COX-2. Mechanismus tohoto účinku však zatím není znám, předpokládá se senzibilizace nervových zakončení prostaglandiny. Inhibitor syntézy prostaglandinů flurbiprofen snižuje urgence, avšak za cenu vysokého výskytu nežádoucích účinků. Zatím neexistuje dostatek důkazů podporujících užití inhibitorů syntézy prostaglandiů v klinické praxi a selektivní COX-2 inhibitory (Ceeoxx) byly pro zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod s fatálními následky staženy z trhu.

Receptory tachykininů a vaniloidů

Tachykininy (substance P, neurokinin A a B) spolu s CGRP (calcitonin gene related peptide) a vazoaktivním intestinálním peptidem (VIP) působí na aferentních drahách vedoucích vzruchy z měchýře a uretry. Kapsaicin působí na vaniloidových receptorech masivní uvolnění neurotransmiterů z C typu nervových aferentních vláken zodpovědných za bolestivou reakci. Intravezikální instilace kapsaicinu má příznivý efekt na zvětšení kapacity močového měchýře, snížení epizod urgence a urgentní inkontinence. Jako nežádoucí účinky této léčby jsou popisovány nepříjemné pocity z pubické oblasti a uretry. Dalším preparátem z této skupiny je resiniferatoxin, extrakt z Euphorbia resinifera. Jedná se o tisíckrát účinnější analog kapsaicinu, experimentální studie prokazují výtečný účinek při intravezikální instilaci.

Tryciklická antidepresiva

Někteří autoři se domnívají, že některá tricyklická antidepresiva, konkrétně imipramin, snižují kontraktilitu detrusoru a zvyšují výtokovou obstrukci močového měchýře a jsou tak vhodnými preparáty ke zlepšení jímací funkce močového měchýře. Tyto mají minimálně tři hlavní farmakologické účinky: 1. centrální a periferní anticholinergní efekt, 2. blokují aktivitu transportního systému na presynaptické membráně vychytávající zpětně noradrenalin a serotonin, 3. mají centrálně vyvolaný sedativní účinek, nejspíše na základě antihistaminového působení na H1-receptorech. Existují důkazy, že desenzibilizují některé alfa2a beta-adrenoreceptory a paradoxně také blokují některé alfa-adrenergní a serotoninergní receptory. Fyziologickým účinkem imipraminu je snížení kontraktility detrusoru a zvýšení výtokové obstrukce. Jako výhodná se zdá kombinace léčby imipraminem spolu s antimuskarinovým preparátem. V tomto případě však může dojít ke zvýraznění anticholinergních nežádoucích účinků. Dalším tricyklickým antidepresivem je doxepin. Jeho použití také vede ke zlepšení příznaků OAB, což bylo prokázáno v rozsáhlé, placebem kontrolované studii.

Inhibitory fosfodiesterázy

Účinek těchto preparátů je založen na faktu, že tento enzym reguluje svalovou kontrakci na intracelulární úrovni a její inhibitory tak ovlivňují funkci nervosvalové jednotky. Na našem trhu je k dispozici vinpocetin s deklarovanou 58% úspěšností.

Intravezikální aplikace botulotoxinu

Botulotoxin je neurotoxin produkovaný anaeroby rodu Clostridium. Aktuálně je známo 7 odlišných typů, které všechny působí blokádu nervosvalového přenosu na úrovni periferního nervového systému inhibicí uvolňování acetylcholinu, především na neuromuskulární junkci. Denervace botulotoxinem je reverzibilní. V současnosti je k dispozici komerčně dostupný botulotoxin A (preparáty Dysport, Botox a Neurobloc). Instilace je poměrně jednoduchá, trvá cca 20 minut a je možno ji provést i v kombinaci celkové analgosedace a lokální anestézie pomocí operačního cystoskopu. Dosud největší studie udává zlepšení stavu u 88 % pacientů v období 6 měsíců po aplikaci. Jediným nežádoucím účinkem je při správném použití preparátu častý výskyt vysokého postmikčního rezidua s nutností následné intermitentní katetrizace. Nevýhodou však zůstává vysoká cena těchto preparátů.
Ačkoli antimuskarinové preparáty patří ke zlatému standardu léčby OAB, pravděpodobně se dalších, významných pozitivních objevů v této skupině léčiv již nedočkáme. Další cílové struktury jako kalciové a kaliové kanály, adrenergní, purinergní a vaniloidové receptory čekají na své agonisty a antagonisty. Farmaceutický výzkum na celém světě směřuje právě tímto směrem.

Hormonální terapie

Estrogenní deplece v období postmenopauzy zvyšuje kontraktilitu močového měchýře a přispívá k atrofizaci urotelu a trigona močového měchýře. Substituce estrogenů je tudíž stále nedílnou součástí péče o pacientky s OAB syndromem. V terapii OAB syndromu preferujeme lokální přípravky, především pak estriol, který má rychlejší vstřebávání oproti estradiolu. Na trhu jsou v současnosti dostupné preparáty ve formě krému, čípků a vaginálních tablet.

Další modality konzervativní terapie OAB syndromu

Elektrostimulace (ES) je použití elektrického proudu k přímé stimulaci pánevních orgánů nebo jejich inervace. Při volbě optimální techniky je třeba mít na zřeteli frekvenci, délku a intenzitu elektrického impulzu. V současnosti se doporučují tři modifikace: 1. Transvaginální a transrektální ES používá monofázické imAktivátory pulzy o frekvenci 10–25 Hz s cca 50–60% úspěšností v dlouhodobém follow-up. 2. Stollerova aferentní neurostimulace využívá aference n. tibialis do segmentů S2–S4 sakrální míchy. Provádí se jehlovou elektrodou o frekvenci 10 Hz a intenzitě 5–10 mA 6–12 týdnů. V krátkodobém sledování se efekt pohybuje mezi 67–81 %. 3. Perkutánní neurostimulace spočívá ve stimulaci senzitivní aference n. pudendus a pl. pelvicus pomocí trvale implantované elektrody. Při pětiletém sledování je udávána úspěšnost mezi 50–70 %.
Metody jako hydrodistenze močového měchýře či lokální obstřiky dna měchýře anestetiky se v současnosti používají zcela výjimečně.

Chirurgická terapie OAB syndromu

V případech, kdy konzervativní metody léčby nevedou k úspěchu, je nutno zvážit benefit chirurgické terapie za účelem zlepšení kvality života, zajištění kontinence a v některých případech i zachování funkce ledvin. Pro léčbu hyperaktivního močového měchýře jsou indikovány tyto operační postupy: Parciální myektomie. Metoda spočívá v odpreparování a snesení detrusoru z těla močového měchýře a následné fixaci okrajů zbytku stěny oboustranně k m. psoas, čímž dojde k vytvoření artificiálního pseudodivertiklu, který zvětší kapacitu močového měchýře. Úspěšnost metody je cca 50 %, častá je pooperační nutnost katetrizace měchýře.
Augmentační cystoplastika. Tyto metody se snaží o zvětšení kapacity močového měchýře. Nejčastěji užívanou modifikací je tzv. clam cystoplastika spočívající v široké incizi měchýře a našití detubularizovaného střevního segmentu. Podle použité části střeva se intestinální augmentace dělí na ileocystoplastiku (nejčastější), ileocekální cystoplastiku a sigmoideocystoplastiku častou gastrocystoplastiku. Úspěšnost těchto technik je zhruba stejná a pohybuje se mezi 50–80 %, 20–40 % pacientů se však musí intermitentně katetrizovat.
Derivační metody jsou vyhrazeny pro nejtěžší případy; jedná se o substituce – vytvoření ortotopické či heterotopické neoveziky nebo derivační metody moči.


O autorovi: MUDr. Michal Krčmář, Ph. D.
Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

e-mail: mkrcmar@gmail.com

Ohodnoťte tento článek!