Syndrom polycystických ovarií

Souhrn

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejčastější endokrinopatie žen ve fertilním věku. V jeho patogenezi hraje roli hyperandrogenismus, ovariální dysfunkce, inzulínová rezistence, obezita a nadměrná sekrece luteinizačního hormonu. Mezi hlavní klinické projevy patří porucha menstruačního cyklu a hirzutismus. PCOS je doprovázen zvýšeným rizikem porušené glukózové tolerance (2krát), diabetes mellitus 2. typu (4krát) a metabolického syndromu (2krát). Není zatím jasné, zda je PCOS provázený i vyšším rizikem kardiovaskulárních příhod. Dále se PCOS častěji spojuje s depresí a s nealkoholickou steatohepatitidou. V terapii poruchy menstruačního cyklu se uplatňují kombinovaná hormonální kontraceptiva (COC) nebo gestageny, v terapii hirzutismu COC nebo antiandrogeny. Screening diabetu je doporučeno provádět pomocí orálního glukózového tolerančního testu, a to u štíhlých žen nad 40 let anebo dříve, pokud mají další rizikové faktory diabetu, a u všech obézních.

Klíčová slova diabetes mellitus • syndrom polycystických ovarií • ischemická choroba srdeční • kombinovaná hormonální kontraceptiva • antiandrogeny Summary

Vrbikova, J. Polycystic ovary syndrome Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrinopathy in women in their fertile years. Pathogenic mechanisms include hyperandrogenism, ovarian dysfunction, insulin resistance, obesity and increased secretion of luteinising hormone. The main clinical symptomes are menstrual cycle irregularity and hirsutism. PCOS is accompanied by increased risk of impaired glucose tolerance (2x), diabetes mellitus (4x) and of metabolic syndrome (2x). It is not clear, if PCOS is also associated with the increased risk of cardiovascular events. Moreover, depression and steatohepatitis are more common in the patients than usual as well. Combined hormonal contraceptives (COC) and gestagens are used in treatment of irregular menstrual cycle. Hirsutism is treated by COC or by antiandrogens. It is recommended to screen diabetes with oral glucose tolerance test in non-obese women over the age of 40 years, or earlier if they have other risk factors of diabetes, and in all obese women.

Key words diabetes mellitus • polycystic ovary syndrome • ischemic heart disease • combined hormonal contraceptives • antiandrogens Epidemiologie

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) není jedno jasně definované onemocnění, ale je to syndromologická diagnostická jednotka, která zahrnuje heterogenní spektrum pacientek. PCOS se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Jeho prevalence závisí na tom, jaká diagnostická kritéria byla k diagnóze PCOS použita. Ve starších studiích byla používána kritéria Národního ústavu zdraví (National Institute of Health, NIH) a tyto studie prokazovaly PCOS u 4–10 % jinak zdravých žen. Při použití kritérií Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society for Human Reproduction and Embryology, ESHRE) prevalence vychází v rozpětí 2–20 % a při užití kritérií Společnosti pro onemocnění z nadbytku androgenů (Androgen Excess Society, AES) kritérií okolo 2–15 %.(1–3 )

Kritéria pro diagnózu syndromu, definice

V současné době k diagnostice PCOS můžeme použít troje kritéria, která nám však neurčují jednu totožnou skupinu pacientek. Není pochyby o tom, že mezi hlavní projev PCOS patří hyperandrogenémie a její klinické důsledky označované souhrnně jako hyperandrogenismus (hirzutismus, akné a androgenní alopecie), dále pak oligo-anovulace a morfologické změny na vaječnících. Vzájemná kombinace a míra závažnosti těchto projevů je však velmi variabilní a může se i měnit v průběhu let u jedné pacientky.
První kritéria byla definována konsenzem konference NIH, pořádané v r. 1990. Diagnóza byla postavena na kombinaci přítomnosti klinických nebo laboratorních známek hyperandrogenismu a oligo-anovulace, nezbytnou podmínkou k jejímu stanovení bylo vyloučení všech ostatních příčin, které k těmto projevům mohly také vést.(4) V Evropě byla diagnóza PCOS často stavěna na současné přítomnosti klinických příznaků a sonografického obrazu polycystických ovarií (PCO). V r. 2003 společný workshop evropských (ESHRE) a amerických odborníků z Americké společnosti pro reprodukční medicínu (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) dosáhl tzv. Rotterdamského konsenzu neboli ESHRE/ASRM kritérií. Tento panel expertů se shodl na tom, že pro diagnózu PCOS stačí dva z následujících tří symptomů: 1. PCO; 2. klinické projevy hyperandrogenismu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenémie; 3. oligo-/anovulace.(5) V r. 2006 byla panelem expertů AES přijata modifikace diagnostických kritérií NIH a ESHRE/ASRM, podle níž diagnózu PCOS stanovíme při přítomnosti alespoň dvou ze tří následujících příznaků: 1.hyperandrogenismus (hirzutismus a/nebo hyperandrogenémie), 2. ovariální dysfunkce (oligo-anovulace a/ nebo PCO), 3. vyloučení jiných příčin, které by tuto kombinaci příznaků mohly způsobit(6) (Obr. 1).

Etiopatogeneze

PCOS je komplexní onemocnění, v jehož patogenezi interagují genetické vlivy a vlivy prostředí. Heritabilita PCOS je podle studií na dvojčatech 0,79, (7) což spolu s tím, že se PCOS vyskytuje u 20–40 % ženských příbuzných prvního stupně,(8) svědčí pro genetické pozadí tohoto onemocnění. Dědičnost PCOS je podobná dědičnosti diabetu 2. typu, kde je ke vzniku onemocnění potřeba několika genetických variant s mírným efektem na manifestaci onemocnění. Geny, pro něž byla opakovaně prokázána asociace s PCOS, jsou geny pro fibrilin 3, 17-beta hydroxysteroidní dehydrogenázu typu 6, fem-1 homolog B, malý, na glutamin bohatý tetratrikopeptid obsahující protein alfa a varianty aktivinového receptoru typu IIA.(9–11). Z vlivů prostředí hraje roli dieta, kdy závažnější metabolické doprovodné jevy jsou přítomny u pacientek se zvýšeným přívodem nasycených tuků.(12) Dále se mohou uplatnit i endokrinní disruptory. Bylo prokázáno, že bisfenol A podporuje produkci androgenů a navozuje inzulínovou rezistenci (IR).(13) U žen s PCOS byly prokázány jeho zvýšené hladiny(14) a jejich asociace se stupněm jaterní steatózy a s inzulínovou rezistencí (IR).(15) V patogenezi PCOS se uplatňují hyperandrogenismus, ovariální dysfunkce, IR, obezita a nadměrná sekrece luteinizačního hormonu (LH). U žen s PCOS je v ovariích prokazatelná akumulace malých folikulů, způsobená zástavou růstu ve stadiu o průměru 5–7 mm (tzv. folikulární arest). Na jeho vzniku se podílí intraovariální hyperandrogenémie, hyperinzulinémie nadprodukce anti-mülleriánského hormonu.(13) Ovariální tékální buňky pacientek s PCOS produkují více androgenů než tékální buňky zdravých žen.(16) Dalším faktorem uplatňujícím se v patogenezi PCOS je zvýšená pulzní frekvence gonadotropin releasing hormonu (GnRH) s následnou zvýšenou sekrecí LH, která je způsobená oslabením negativní zpětné vazby progesteronu v hypotalamu pod vlivem androgenů.(17) Důsledkem jsou zvýšené hladiny LH, které jsou prokazatelné asi u 70 % žen s PCOS. Jde především o štíhlé ženy, protože LH negativně koreluje s body mass indexem (BMI).(18) Obezita je u žen s PCOS přítomná častěji než u zdravých žen.(19) Obezita zhoršuje všechny projevy PCOS.(20) Na druhou stranu, hyperandrogenémie zvyšuje viscerální akumulaci tuku.(21) Obezita je spojená s IR, která sama o sobě hraje důležitou roli při vzniku PCOS. Inzulínová rezistence je provázená hyperinzulinémií, která vede ke snížení tvorby sexuální hormony vážícího globulinu (SHBG) v játrech a podporuje působení LH na produkci androgenů v ovariu. IR je však u PCOS přítomná i nezávisle na BMI. Předpokládá se, že je způsobena molekulárním mechanismem odlišným od IR při diabetu 2. typu, ale situace zatím nebyla zcela objasněna.(13)

Klinické projevy Hirzutismus

Jako hirzutismus označujeme nadměrné terminální ochlupení v androgen dependentních oblastech. Je ho třeba odlišit od hypertrichózy, což je generalizované ochlupení i v oblastech, které nepokládáme za androgen dependentní.(22) K hodnocení závažnosti hirzutismu se využívá semikvantitativního skóre Ferrimana a Gallwaye, které hodnotí hustotu a rozložení ochlupení v 9 oblastech hodnotami od 0 do 4 (ochlupení mužského typu). Za normální je považováno skóre do 6–8. Výskyt závisí na etniku, kdy u severoamerických žen s PCOS je hirzutismus přítomný u 60–80 %, zatímco v Japonsku u 20 %(23) (Obr. 2).

Akné

Acne vulgaris je velmi časté onemocnění adolescentů. Vznik akné je multifaktoriální, a podílí se na něm kromě působení androgenů na kůži, vedoucímu k nadprodukci kožního mazu, i jiné vlivy, zejména infekce Propionibacterium acne. Výskyt akné ale až v 50 % není provázen hyperandrogenémií. Přesto, pokud se akné manifestuje později, po 20. roce života anebo perzistuje déle či je neobvykle závažná, měli bychom myslet na možnost hyperandrogenního stavu.(24) Akné je možno v klinické praxi hodnotit pomocí jednoduché semikvantitativní škály. Jako mírná akné se označuje výskyt méně než 10 papul na jedné straně obličeje, jako středně závažná přítomnost 10 a více papul a pustul na jedné straně obličeje anebo šíření akneiformních eflorescencí na ramena a krk. Jako těžká je označována akné provázená kožními hlubokými infiltráty.

Androgenní alopecie

Jako androgenní alopecii označujeme ztrátu vlasů v oblastech typických pro muže. Jde o frontotemporoparietální krajinu. Závažnost alopecie hodnotíme podle Ludwigova schématu.(24) Androgenní alopecie je často doprovázena normálními hladinaTab. cirkulujících androgenů a nepokládá se proto za specifickou pro PCOS. U androgenní alopecie bylo prokázáno zvýšení aktivity 5alfa reduktázy v kůži, snížená aromatizace na estrogeny a zvýšený počet androgenních receptorů (25) (Obr. 3).
Poruchy menstruačního cyklu a a sterilita Nepravidelný menstruační cyklus patří mezi základní rysy PCOS. Oligomenorea je přítomna až u 80 % pacientek. Naopak, u 80–90 % pacientek s oligomenoreou je prokázán PCOS. Můžeme se setkat i se sekundární a vzácněji také s primární amenoreou. PCOS je příčinou amenorey asi ve 40 %. Oligomenorea je obvykle přítomná od menarche. U některých pacientek se pak může objevovat dysfunkční krvácení způsobené neoponovaným působením estrogenů při anovulačních cyklech na děložní sliznici, vedoucím k její hyperplazii.(26) PCOS je přítomný u 90–95 % žen s anovulační sterilitou. Současná obezita exacerbuje riziko sterility.(26)

Diagnostika

Laboratorní vyšetření

Většina pacientek s PCOS má zvýšené hladiny alespoň jednoho z tzv. hlavních androgenů, testosteronu, dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS) anebo androstendionu.(27) Spolehlivost vyšetření však závisí na kvalitě metodiky a na referenční populaci. Přehled vyšetření Tab. 1 a 2.
Morfologie ovarií ESHRE/ASRM definice pro PCO vyžaduje nález 12 a více malých folikulů 2–9 mm v průměru anebo zvětšeného objemu ovarií nad 10 ml. Pokud je přítomen dominantní folikul nebo corpus luteum, tak je třeba vyšetření zopakovat v příštím cyklu. Ke stanovení diagnózy PCO stačí jednostranný nález, ale je třeba, aby byla vizualizovaná obě ovaria. Pokud žena užívá kombinovanou hormonální antikoncepci (COC), není možno použít objemové kritérium, protože během této terapie se ovaria zmenšují. Sonografické vyšetření by mělo být prováděno ve folikulární fázi cyklu. Je třeba odlišit multifolikulární ovaria, která znamenají nález 6 a více folikulů 4–10 mm v průměru, s normální stromální echogenitou a normálního nebo jen lehce většího objemu. Jsou charakteristická pro pubertální období a pro funkční hypotalamickou amenoreu. ESRHE/ASRM kritéria nejsou příliš senzitivní pro stanovení diagnózy PCO, ale jsou specifická.
Diferenciální diagnostika Než stanovíme diagnózu PCOS, musíme vyloučit jiné příčiny, které by mohly působit stejné klinické projevy jako PCOS. Tyto příčiny jsou však podstatně méně časté. Patří sem zejména tumory s nadprodukcí androgenů; kongenitální adrenální hyperplazie; hyperprolaktinémie; tyreoideální dysfunkce; Cushingův syndrom, akromegalie a léky způsobená virilizace.
Pro vyslovení podezření na přítomnost tumoru produkujícího androgeny je obvykle důležitý klinický údaj o rychlém vzniku projevů virilizace (změna hlasu, maskulinní rozložení svalové hmoty, zvětšení klitoris) anebo nález markantně zvýšených hladin testosteronu (uvádí se nad 7 nmol/l).(28) Mezi nejčastější tumory patří arenoblastom (tumor ze Sertoli–Leydigových buněk), tumor z hilových buněk, benigní cystický teratom a adrenální rest tumory. K obrazu virilizace a zřetelné hyperandrogenémie může vést také ovariální hypertekóza (benigní stav, kdy nacházíme v ovariálním stromatu roztroušené luteinní buňky). Byly ale popsány i pomalu rostoucí tumory ovaria s pomalu progredujícím klinickým obrazem.
Kongenitální adrenální hyperplazie ve své virilizující formě může vzácně zůstat nerozpoznána až do adolescentního věku; častěji se v dospělosti můžeme setkat s tzv. neklasickou formou adrenální hyperplazie (NCCAH), u nás téměř výhradně působenou mutací v genu pro enzym 21-hydroxylázu. Frekvence onemocnění je ve středoevropské populaci asi 1 : 100 hyperandrogenních žen. Průkaz je laboratorní. Měří se bazální a adrenokortikotropním hormonem (ACTH) stimulované hladiny 17-hydroxyprogesteronu (17 OHP). Pro podezření na adrenální enzymopatii svědčí bazální hladina nad 6 nmol/l. Diagnostická pro NCCAH je buď bazální hladina 17 OHP nad 10 nmol/l nebo ACTH stimulovaná hodnota nad 30 nmol/l.(29) PCOS může být doprovázen mírnou hyperprolaktinémií, což se vysvětluje stimulujícím vlivem tonicky zvýšených estrogenů na sekreci prolaktinu.(30) Prolaktinom je klasicky provázen přítomností anovulačních cyklů nebo sekundární amenorey, ale klinické projevy hyperandrogenismu, jako hirzutismus, jsou u něj vzácné.
Na Cushingův syndrom myslíme, pokud je hyperandrogenní stav provázen dalšími klinickými příznaky, které nejsou u hyperandrogenního stavu obvyklé, jako je např. snadná tvorba hematomů, strie, arteriální hypertenze. U akromegalie může být přítomna porucha cyklu i sonografický obraz PCO, klinické projevy hyperandrogenismu jsou ale vzácnější.
Užívání valproátu může vést k rozvoji PCOS. Je obviňován jednak nárůst hmotnosti s následnou IR, jednak i přímé ovlivnění ovarií.(31) Dále ve farmakologické anamnéze pátráme po užívání androgenů nebo anabolických steroidů či po užívání výživových doplňků v posilovnách. Některé léky mohou působit generalizovanou hypertrichózu – patří sem minoxidil a cyklosporin A.
Sonografický obraz PCO bez klinické symptomatologie hyperandrogenismu se může vyskytovat jak u jinak zdravých žen (obraz PCO byl prokázán u 20–30 % jinak asymptomatických žen), tak jako sekundární projev u řady jiných endokrinopatií.

Pozdní komplikace Diabetes mellitus ( DM 2)

Výskytu a patogenezi IR u PCOS byla věnována poměrně systematická pozornost. (32 –35) V současné době se považuje za prokázané, že PCOS je provázen IR sám o sobě.(36–38) V důsledku IR je PCOS provázený zvýšeným výskytem prediabetu a diabetes mellitus (DM). Porušená glukózová tolerance se vyskytovala až u 30–35 % a 3–10 % žen mělo DM. Pokud se hodnotily jen neobézní ženy s PCOS , tak měly 10–15% prevalenci PGT a 1–2% prevalenci DM2.(39, 40) Studie zabývající se prevalencí DM2 v různých populacích, kde byl výskyt PGT a DM2 srovnáván s neobézní populací, zahrnuje nedávno provedená metaanalýza.(41) Prokazuje 2,5krát vyšší riziko PGT a 4krát vyšší riziko DM2. K záchytu DM se doporučuje vyšetřit orální glukózový toleranční test (OGTT). U štíhlých žen s PCOS OGTT provádíme od 40 let anebo dříve, pokud mají přítomný nějaký rizikový faktor DM2. U obézních se doporučuje periodické opakování OGTT po dvou letech, a to i v případě prokázané normální glukózové tolerance.(42) Ischemická choroba srdeční PCOS může být provázený vyšším výskytem rizikových faktorů ischemické choroby srdeční (ICHS) a samozřejmě tedy i zvýšeným výskytem metabolického syndromu. U žen s PCOS byla opakovaně popsána dyslipidémie. Obvyklým nálezem je snížení HDL-cholesterolu (zejména HDL-2a), vyšší hladiny LDL-cholesterolu (převážně tzv. malé denzní částice LDL) a vyšší hladiny triglyceridů.(43–48) Kontraverzní jsou údaje o výskytu arteriální hypertenze. U postmenopauzálních žen s PCOS je popisován v porovnání s kontrolní populací její vyšší výskyt.(49, 50) U žen ve fertilním věku jsou údaje rozporné, některé svědčí pro vyšší hodnoty systolického krevního tlaku a vyšší výskyt arteriální hypertenze jen u obézních žen s PCOS,(51, 52) další prokazují vyšší průměrný krevní tlak v průběhu 24hodinového ambulantního monitorování,(53) což ale zase jiní autoři nepotvrdili.(54) U PCOS byla sledována i řada dalších nezávislých rizikových faktorů ICHS. Většina prací nachází u žen s PCOS vyšší hladiny homocysteinu.(55, 56) Velká pozornost je u žen s PCOS v posledních letech věnována markerům mírného chronického zánětu. Hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) jsou u žen s PCOS obvykle vyšší než u kontrol bez ohledu na věk a BMI.(57–59) U žen s PCOS je již v premenopauzálním věku nacházena porucha endoteliální funkce. Zdá se, že některé aspekty poruchy cévní reaktivity jsou přítomné u všech žen s PCOS bez ohledu na současnou obezitu. U štíhlých žen s PCOS byla prokázána hyperdynamická cirkulace,(60) rezistence trombocytů na účinky kysličníku dusnatého a snížená reaktivita cévní stěny po podání salbutamolu, ukazující na sníženou na endotelu dependentní vazodilataci.(61) Naopak, porucha mikrovaskulární reaktivity na inzulín byla prokazatelná jen u obézních žen s PCOS.(62) U žen s PCOS byla nalezena silnější intima-media na arteria carotis(63–65) a vyšší výskyt plaků. V jedné studii bylo ve fertilním věku postiženo 7 % PCOS vs. 0,7 % kontrol.(66) Ženy s PCOS měly až 5krát častější koronární kalcifikace, a ty měly větší rozsah, než tomu bylo u kontrolních osob.(67) Překvapivě, i přes výše uvedený rizikovější kardiovaskulární profil u pacientek s PCOS, nebyla v první retrospektivní studii prokázána vyšší morbidita a mortalita na ICHS.(68) Tato diskrepance byla předmětem rozsáhlých debat.(69, 70) Jedním z možných vysvětlení je skutečnost, že v citované studii byly ženy vybrány podle registru provedených klínovitých resekcí ovarií. Je známo, že klínovitá resekce dokázala upravit hormonální profil pacientek.(49, 71) Pokud spolu souvisí hyperandrogémie a IR, je možné, že provedený zákrok mohl upravit i metabolické doprovodné projevy, k tomu však zatím nemáme žádná data. Klínovitá resekce ovarií se nyní již neprovádí a je nahrazena laparoskopickou ovariální diatermií s menším výskytem chirurgických komplikací, zejména srůstů. Dále – studie založená na registru žen s klínovitou resekcí je apriori zatížená bias ve výběru pacientek. Hlavním důvodem provádění této operace byla totiž vždy sterilita. Takto vybrané ženy ale nereprezentují celé spektrum žen s PCOS. Jiným vysvětlením by mohl být fakt, že ženy s PCOS mají kromě hyperandrogenémie i vyšší hladiny estrogenů, které jsou naopak z hlediska ICHS protektivní a mohly by „vyvážit“ ostatní rizikové vlivy.
Pro rizikovost PCOS z hlediska výskytu ICHS naopak nepřímo mluví výsledky Nurses Health Study. Zde byl dotazníkovou metodou sledován charakter menstruačního cyklu. Výskyt výrazně nepravidelného menstruačního cyklu byl doprovázen 1,5–2krát zvýšeným relativním rizikem akutního infarktu myokardu.(72) Metaanalýza pěti kohortových studií sledujících výskyt ICHS a cévních mozkových příhod prokázala jejich 2krát vyšší riziko u PCOS. Riziko bylo zvýšeno o 55 % i po adjustaci na BMI, takže asociaci nelze vysvětlit pouze přítomnou obezitou.(73) První dlouhodobá prospektivní studie sledovala výskyt kardiovaskulárních rizikových faktorů, ICHS a cévních mozkových příhod u 32 žen s histologicky verifikovaným PCOS od r. 1987 do r. 2008.(74) Hypertenze a hypetriglyceridémie byly signifikantně častější u PCOS než u kontrol, ale u žen s PCOS nebyl zvýšený výskyt kardiovaskulárních a cévních mozkových příhod. Další větší prospektivní studie však zatím nemáme k dispozici.

Další doprovodné projevy PCOS

Psychické problémy

První studie týkající se prevalence deprese u žen s PCOS pochází z r. 2003 a popisuje depresi u 50 % z 32 studovaných pacientek s PCOS.(75) Od té doby byla publikována řada studií zabývajících se prevalencí deprese a anxiety u těchto žen, které byly shrnuty v recentní metaanalýze, jež prokazuje signifikantně zvýšené skóre depresivity.
Nealkoholická steatohepa tidida Zvýšená prevalence jaterní steatózy byla prvně detekována v retrospektivní kohortové studii, která hodnotila sonografické nálezy.(76) Tato studie nacházela steatózu v 55 %, z toho 40 % byly štíhlé ženy. Naopak, u žen s nealkoholickou hepatitidou byl v 70 % přítomný PCOS podle kritérií ESHRE/ASRM.(77)

Farmakoterapie Cíle Základním cílem léčby je snížit u hyperandrogenních pacientek expozici vysokým hladinám androgenů se všemi jejími dopady – tedy negativního vlivu na menstruační cyklus, kožní androgenní obtíže, zároveň se snížením rizik pozdních komplikací.

Kombinovaná hormonální antikoncepce

Progestinová složka kombinované hormonální antikoncepce (COC) vede k supresi LH, a tak i k supresi ovariální produkce androgenů. Estrogenní složka zvyšuje koncentraci SHBG. Těmito mechanismy vede COC ke snížené expozici androgenům. COC není ale vždy prosta nežádoucích vedlejších účinků. Při užívání preparátů COC 2. a 3. generace bylo u jinak zdravých žen prokázáno vyšší riziko akutního infarktu myokardu a ischemických mozkových příhod.(78) Podobná data specifická pro ženy s PCOS však nejsou k dispozici. Není možné vyloučit, že vzhledem ke kumulaci rizikových faktorů ICHS u žen s PCOS může být u nich vyšší výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod.
Z klinického hlediska proto sami postupujeme tak, že se preparátům COC vyhýbáme u těch žen s PCOS, které mají kumulaci rizikových faktorů ICHS a DM2.(79) I když najdeme v literatuře práce zmiňující se o vyšších hladinách protrombogenních faktorů u žen s PCOS, není tento syndrom chápán sám o sobě jako indikace k vyšetření hereditárních trombofilních rizikových faktorů. Vždy ale pečlivě odebíráme rodinnou a osobní anamnézu a při údaji o tromboembolické nemoci v anamnéze pak provedeme hemokoagulační vyšetření. Volíme obvykle preparáty monofázické, s obsahem 30–35 µg ethinylestradiolu. Není prokázáno, že by některý gestagen byl účinnější než jiné. Doba podávání k ovlivnění akné je obvykle alespoň 6 měsíců, hirzutismus reaguje na léčbu pomaleji, obvykle lze nástup účinku čekat nejdříve za 6 měsíců, ale většinou je třeba k dosažení trvalejšího efektu až několikaleté podávání. U některých žen se v týdnu pauzy následující po třítýdenním období užívání preparátu COC obnoví ovariální steroidogenní aktivita natolik, že terapeutická účinnost je tímto omezená. Proto je možné užít i kontinuální podávání, kdy se preparát vynechává na týden jen jednou za 2–3 měsíce. (79)

Metformin

Metformin byl v léčbě PCOS poprvé užit na začátku 90. let minulého století.(80) Od té doby byla publikována celá řada dalších klinických studií a několik metaanalýz.(81, 82) Metformin v porovnání s placebem signifikantně, a to cca 4–6krát, zvyšoval výskyt ovulace.(81) Dále bylo prokázáno, že metformin kromě zlepšení inzulínové senzitivity vedl i k poklesu hladin androgenů,(83, 84) nicméně mechanismy, jak zlepšil hyperandrogenémii, nebyly dosud jednoznačně objasněny. Nemáme však zatím přesvědčivé důkazy pro to, že by metformin byl konzistentně efektivní i v léčbě klinických projevů hyperandrogenémie. Zatím poslední metaanalýza studií s metforminem byla publikována v r. 2012 a zahrnuje 38 studií s 3495 ženami. Po metforminu bylo sice prokázáno vyšší procento gravidit,(85) ale nebylo prokázáno, že metformin zvyšuje počet porodů živého plodu, a to ani v kombinaci s klomifencitrátem. Proto je místo podávání metfominu v léčbě PCOS relativně omezené. Poměrně častým nežádoucím účinkem je abdominální dyskomfort, který ale někdy vymizí v průběhu podávání.(85) Je třeba však pamatovat, že PCOS není zatím zařazen mezi indikace preparátů s metforminem, a tak léčíme off label.

Thiazolidiny

Podobně efektivní jako metformin byly v klinických studiích i thiazolidiny. U žen s PCOS zlepšilo jejich podávání jak parametry glukózového metabolismu, tak i oligomenoreu a klinické projevy hyperandrogenismu.(86–88) Nicméně, jejich využití je omezené již jen tím faktem, že jde o léky, které jsou kontraindikované v graviditě, o jejíž dosažení se u řady pacientek snažíme. Opět jde u nich o použití off label.

Antiandrogeny

Antiandrogeny jsou definovány jako látky interagující s androgenním receptorem, a tak inhibující biologické účinky androgenů v jejich cílových tkáních. Patří do dvou hlavních skupin: steroidní antiandrogeny (cyproteronacetát, spironolakton) a nesteroidní sloučeniny (flutamid). Dále se sem řadí azasteroidy – kompetitivní inhibitory 5alfa-reduktázy (finasterid). Metaanalýza shrnující placebem kontrolované studie s antiandrogeny prokazuje jejich účinnost, oproti placebu snižovaly FG skóre o cca čtyři body.(89) Antiandrogeny se uplatní především v léčbě kožních manifestací hyperandrogenismu. Jednotlivé preparáty mají na kožní projevy hyperandrogenismu v běžně užívaných dávkách přibližně stejný účinek. Specifičtější místo má kvůli svému mechanismu účinku jen finasterid, a to pro léčbu androgenní alopecie, kde se využívá jeho schopnost blokovat 5alfa-reduktázu typu 2. Doporučuje se kombinovat antiandrogeny a COC, protože tak kromě blokády periferních účinků androgenů dosáhneme i inhibice produkce androgenů v ovariu. Dále, mohou antiandrogeny v graviditě vést k malformaci genitálu mužského plodu, a je proto nutné zajistit účinnou kontracepci. Antiandrogeny je však možné při kontraindikaci COC podávat i v monoterapii.

Nefarmakologické možnosti Úprava životního stylu

Redukce hmotnosti je u obézních pacientek s PCOS intervencí první volby. I mírný pokles hmotnosti, okolo 5 % z původní hmotnosti, vedl u obézních žen s PCOS k obnově ovulačních cyklů(90, 91) a bylo prokázáno, že pokles hmotnosti o 10 % vedl k úpravě anovulace v 50 %.(92) Pokles hmotnosti o 5 % vedl ke snížení hladin testosteronu a ke zlepšení inzulínové rezistence.(90, 91, 93–98) Metaanalýza studií zaměřených na redukci hmotnosti a úpravu životního stylu u žen s PCOS zahrnovala 6 studií se 164 vyšetřenými ženami. Bylo prokázáno, že došlo ke snížení hmotnosti, ke snížení množství abdominálního tuku, snížení hladiny testosteronu, zlepšení inzulínové rezistence a zlepšení hirzutismu.(99) I když nemáme zatím studie zaměřené na sledování toho, zda došlo ke zlepšení počtu porodů živého plodu, a metaanalýza nehodnotí úpravu anovulace, protože ke stanovení ovulace byly v jednotlivých studiích užívány rozdílné metodiky, v léčbě sterility jako opatření první volby doporučujeme nejméně šestiměsíční komplexní program úpravy životního stylu.(100)

Lokální prostředky k ovlivnění hirzutismu

Vzhledem k tomu, že nástup účinku medikamentózních způsobů ovlivnění hirzutismu má latenci až několik měsíců, mají lokální prostředky nezastupitelné místo v komplexním přístupu. Kosmetická opatření jsme zvyklí považovat za paramedicínskou oblast, ale v poslední době se dostává i těmto léčebným modalitám pozornosti v kontrolovaných studií. Nedoporučujeme vytrhávání, protože nevede k trvalé destrukci vlasového folikulu a často při něm dochází k lokálnímu podráždění, folikulitidě a zarůstání obnovujících se vlasů. K lokálním opatřením s dlouhodobějším efektem patří elektrolýza a laserové ošetření, které se v posledních letech upřednostňuje.
Zvláštní místo zaujímá látka eflornithinhydrochlorid. Působí jako ireverzibilní inhibitor ornitindekarboxylázy, enzymu v syntéze polyaminů nezbytných pro buněčnou migraci, proliferaci a diferenciaci. Původně byl eflornithin používán parenterálně, v léčbě spavé nemoci, a protože jeho vedlejším účinkem byla alopecie, byl vyvinut k topické aplikaci. Byly publikovány studie, které prokázaly u cca 60 % žen zlepšení po aplikaci prováděné 2krát denně po dobu šesti měsíců. Vedlejší účinky se vyskytovaly jen v malém procentu, většinou šlo o kožní rash. Limitací je však to, že terapeutický efekt je dočasný – během dvou měsíců po skončení aplikace se hirzutismus opět zhoršil. Eflornithin je řazen mezi látky kategorie C, a i když jeho systémová absorpce (pokud byl aplikován jen na obličej) byla zanedbatelná, není doporučen u žen, které si přejí otěhotnět.(24) U nás přípravek není zatím registrovaný.
Seznam zkratek 17 OHP – 17-hydroxyprogesteron ACTH – adrenokortikotropní hormon ASRM – American Society for Reproductive Medicine COC – kombinovaná hormonální kontraceptiva DHEAS – dehydroepiandrosteron sulfát DM – diabetes mellitus ESHRE – European Society for Human Reproduction and Embryology ICHS – ischemická choroba srdeční IR – inzulínová rezistence LH – luteinizační hormon NCCAH – neklasická forma adrenální hyperplazie NIH – National Institute of Health OGTT – orální glukózový toleranční test PCO – polycystická ovaria PCOS – syndrom polycystických ovarií SHBG – sexuální hormony vážící globulin

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. CARMINA, E., LOBO, RA. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic anovulatory women? Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, p. 1580–1584.
2. CHEN, X., YANG, D., MO, Y., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008, 139, p. 59–64.
3. YILDIZ, BO., BOZDAG, G., YAPICI, Z., et al. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum Reprod, 212, 27, p. 3067–3073.
4. ZAWADZKI, J., JANUSZEWICZ, P. Disorders of tubular transport of uric acid leading to hyperuricemia. Pol Arch Med Wewn, 1992, 88, p. 43–48.
5. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod, 2004, 19, p. 41–47. 6. AZZIZ, R., CARMINA, E., DEWAILLY, D., et al. Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4237–4245.
7. VINK, JM., SADRZADEH, S., LAMBALK, CB., et al. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 2100–2104.
8. KAHSAR-MILLER, MD., NIXON, C., BOOTS, LR., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertil Steril, 2001, 75, p. 53–58. 9. URBANEK, M., WOODROFFE, A., EWENS, KG., et al. Candidate gene region for polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 6623–6629.
10. JONES, MR., MATHUR, R., CUI, J., et al. Independent confirmation of association between metabolic phenotypes of polycystic ovary syndrome and variation in the type 6 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94, p. 5034–5038.
11. EWENS, KG., STEWART, DR., ANKENER, W., et al. Family-based analysis of candidate genes for polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 95, p. 2306–2315.
12. CARMINA, E., LEGRO, RS., STAMETS, K., et al. Difference in body weight between American and Italian women with polycystic ovary syndrome: influence of the diet. Hum Reprod, 2003, 18, p. 2289–2293.
13. GOODARZI, MO., DUMESIC, DA., CHAZENBALK, G., et al. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol, 7, p. 219–231.
14. KANDARAKI, E., CHATZIGEORGIOU, A., LIVADAS, S., et al. Endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome (PCOS): elevated serum levels of bisphenol A in women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab, 96, p. E480–484.
15. TARANTINO, G., VALENTINO, R., SOMMA, CD., et al. Bisphenol A in polycystic ovary syndrome and its association with liver-spleen axis. Clin Endocrinol (Oxf), 2013, 78, p. 1365–2265.
16. EHRMANN, DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1223– 1236.
17. BLANK, SK., McCARTNEY, CR., MARSHALL, JC. The origins and sequelae of abnormal neuroendocrine function in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 2006, 12, p. 351–361.
18. TAYLOR, AE., McCOURT, B., MARTIN, KA., et al. Determinants of abnormal gonadotropin secretion in clinically defined women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82, p. 2248–2256.
19. VRBIKOVA, J., HAINER, V. Obesity and polycystic ovary syndrome. Obes Facts, 2009, 2, p. 26–35.
20. HOEGER, KM. Obesity and lifestyle management in polycystic ovary syndrome. Clin Obstet Gynecol, 2007, 50, p. 277–294.
21. MARTINEZ-BERMEJO, E., LUQUE-RAMIREZ, M., ESCOBAR-MORREALE, HF. Obesity and the polycystic ovary syndrome. Minerva Endocrinol, 2007, 32, p. 129–140.
22. STARKA, L., DUSKOVA, M., CERMAKOVA, I., et al. Premature androgenic alopecia and insulin resistance. Male equivalent of polycystic ovary syndrome? Endocr Regul, 2005, 39, p. 127–131.
23. FAUSER, BC., TARLATZIS, BC., REBAR, RW., et al. Consensus on women‘s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRMSponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril, 97, p. 28–38 e25.
24. BALEN, AH., LUMHOLTZ, IB. Consensus statement on the bio-safety of urinaryderived gonadotrophins with respect to Creutzfeldt-Jacob disease. Hum Reprod, 2005, 20, p. 2994–2999.
25. YILDIZ, BO. Diagnosis of hyperandrogenism: clinical criteria. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2006, 20, p. 167–176.
26. TEEDE, H., DEEKS, A., MORAN, L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Med, 2008, 8, p. 41.
27. HUANG, A., BRENNAN, K., AZZIZ, R. Prevalence of hyperandrogenemia in the polycystic ovary syndrome diagnosed by the National Institutes of Health 1990 criteria. Fertil Steril, 2005, 93, p. 1938–1941.
28. KALTSAS, GA., ISIDORI, AM., KOLA, BP., et al. The value of the low-dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2634–2643.
29. NEW, MI. Extensive clinical experience: nonclassical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4205–4214.
30. BRACERO, N., ZACUR, HA. Polycystic ovary syndrome and hyperprolactinemia. Obstet Gynecol Clin North Am, 2001, 28, p. 77–84.
31. VERROTTI, A., D‘EGIDIO, C., COPPOLA, G., et al. Epilepsy, sex hormones and antiepileptic drugs in female patients. Expert Rev Neurother, 2009, 9, p. 1803–1814. 32. DUNAIF, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev, 1997, 18, p. 774–800.
33. DUNAIF, A. Insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2006, 86(Suppl 1), p. S13–S14.
34. LEGRO, RS., CASTRACANE, VD., KAUFFMAN, RP. Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet Gynecol Surv, 2004, 59, p. 141–54.
35. VRBIKLOVA, J., HILL, M., STARKA, L., et al. An analysis of the relationship between insulin resistance and the activity of steroid C17, 20-lyase and 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase in ovaries and adrenals in women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000, 108, p. 455–462.
36. DUNAIF, A., SEGAL, KR., FUTTERWEIT, W., et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1989, 38, p. 1165–1174.
37. TOPRAK, S., YONEM, A., CAKIR, B., et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res, 2001, 55, p. 65–70.
38. SVENDSEN, PF., NILAS, L., NORGAARD, K., et al. Obesity, body composition and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2008, 23, p. 2113–2121.
39. EHRMANN, DA., BARNES, RB., ROSENFIELD, RL., et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care, 1999, 22, p. 141–146.
40. LEGRO, RS., KUNSELMAN, AR., DODSON, WC., et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women [see comments]. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 165–169.
41. MORAN, LJ., MISSO, ML., WILD, RA., et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2010, 16, p. 347–363.
42. SALLEY, KE., WICKHAM, EP., CHEANG, KI., et al. POSITION STATEMENT: Glucose Intolerance in Polycystic Ovary Syndrome A Position Statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 4546–4556.
43. LEGRO, RS., BLANCHE, P., KRAUSS, RM., et al. Alterations in low-density lipoprotein and high-density lipoprotein subclasses among Hispanic women with polycystic ovary syndrome: influence of insulin and genetic factors. Fertil Steril, 1999, 72, p. 990–995.
44. LEGRO, RS., KUNSELMAN, AR., DUNAIF, A. Prevalence and predictors of dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome. Am J Med, 2001, 111, p. 607–613. 45. PIRWANY, IR., FLEMING, R., GREER, IA., et al. Lipids and lipoprotein subfractions in women with PCOS: relationship to metabolic and endocrine parameters. Clin Endocrinol (Oxf), 2001, 54, p. 447–453.
46. WILD, RA., BARTHOLOMEW, MJ. The influence of body weight on lipoprotein lipids in patients with polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1988, 159, p. 423–427.
47. WILD, RA., PAINTER, PC., COULSON, PB., et al. Lipoprotein lipid concentrations and cardiovascular risk in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1985, 61, p. 946–951.
48. TALBOTT, E., CLERICI, A., BERGA, SL., et al. Adverse lipid and coronary heart disease risk profiles in young women with polycystic ovary syndrome: results of a case-control study. J Clin Epidemiol, 1998, 51, p. 415–422.
49. DAHLGREN, E., JOHANSSON, S., LINDSTEDT, G., et al. Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956 to 1965: a long-term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril, 1992, 57, p. 505–513.
50. CIBULA, D., CIFKOVA, R., FANTA, M., et al. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2000, 15, p. 785–789.
51. CONWAY, GS., AGRAWAL, R., BETTERIDGE, DJ., et al. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 37, p. 119–125.
52. LUQUE-RAMIREZ, M., ALVAREZ-BLASCO, F., MENDIETA-AZCONA, C., et al. Obesity is the major determinant of the abnormalities in blood pressure found in young women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 2141–2148.
53. HOLTE, J., GENNARELLI, G., BERNE, C., et al. Elevated ambulatory day-time blood pressure in women with polycystic ovary syndrome: a sign of a pre-hypertensive state? Hum Reprod, 1996, 11, p. 23–28.
54. SAMPSON, M., KONG, C., PATEL, A., et al. Ambulatory blood pressure profiles and plasminogen activator inhibitor (PAI-1) activity in lean women with and without the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1996, 45, p. 623–629.
55. LOVERRO, G., LORUSSO, F., MEI, L., et al. The plasma homocysteine levels are increased in polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest, 2002, 53, p. 157–162. 56. YARALI, H., YILDIRIR, A., AYBAR, F., et al. Diastolic dysfunction and increased serum homocysteine concentrations may contribute to increased cardiovascular risk in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2001, 76, p. 511–516.
57. TARKUN, I., ARSLAN, B. C., CANTURK, Z., et al. Endothelial dysfunction in young women with polycystic ovary syndrome: relationship with insulin resistance and lowgrade chronic inflammation. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 5592–5596.
58. ORIO, F., JR., PALOMBA, S., SPINELLI, L., et al. The cardiovascular risk of young women with polycystic ovary syndrome: an observational, analytical, prospective case-control study. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 3696–3701.
59. BOULMAN, N., LEVY, Y., LEIBA, R., et al. Increased C-reactive protein levels in the polycystic ovary syndrome: a marker of cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 2160–2165.
60. TRAKAKIS, E., BALANIKA, A., BALTAS, C., et al. Hemodynamic alterations and wall properties in large arteries of young, normotensive, and non-obese women with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest, 2008, 31, p. 1001–1007.
61. RAJENDRAN, S., WILLOUGHBY, SR., CHAN, WP., et al. Polycystic ovary syndrome is associated with severe platelet and endothelial dysfunction in both obese and lean subjects. Atherosclerosis, 2009, 204, p. 509–514.
62. KETEL, IJ., STEHOUWER, CD., SERNE, EH., et al. Obese but not normal-weight women with polycystic ovary syndrome are characterized by metabolic and microvascular insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 2008, p. 63. GUZICK, DS., TALBOTT, EO., SUTTON-TYRRELL, K., et al. Carotid atherosclerosis in women with polycystic ovary syndrome: initial results from a case-control study. Am J Obstet Gynecol, 1996, 174, p. 1224–1229; discussion 1229–1232.
64. VRYONIDOU, A., PAPATHEODOROU, A., TAVRIDOU, A., et al. Association of hyperandrogenemic and metabolic phenotype with carotid intima-media thickness in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 2740–2746.
65. KRAVARITI, M., NAKA, KK., KALANTARIDOU, SN., et al. Predictors of endothelial dysfunction in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 5088–5095.
66. TALBOTT, EO., GUZICK, DS., SUTTON-TYRRELL, K., et al. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women [In Process Citation]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 2414–2421.
67. CHRISTIAN, RC., DUMESIC, DA., BEHRENBECK, T., et al. Prevalence and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2562–2568.
68. WILD, S., PIERPOINT, T., MCKEIGUE, P., et al. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long- term follow-up: a retrospective cohort study. Clin Endocrinol (Oxf), 2000, 52, p. 595–600.
69. LEGRO, RS. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a premature association? Endocr Rev, 2003, 24, p. 302–312.
70. FRANKS, S. Are women with polycystic ovary syndrome at increased risk of cardiovascular disease? Too early to be sure, but not too early to act! Am J Med, 2001, 111, p. 665–666.
71. HJORTRUP, A., KEHLET, H., LOCKWOOD, K., et al. Long-term clinical effects of ovarian wedge resection in polycystic ovarian syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand, 1983, 62, p. 55–57.
72. SOLOMON, CG., HU, FB., DUNAIF, A., et al. Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 2013–2017. 73. DE GROOT, P. C., DEKKERS, OM., ROMIJN, JA., et al. PCOS, coronary heart disease, stroke and the influence of obesity: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 17, p. 495–500.
74. SCHMIDT, J., LANDIN-WILHELMSEN, K., BRANNSTROM, M., et al. Cardiovascular disease and risk factors in PCOS women of postmenopausal age: a 21-year controlled follow-up study. J Clin Endocrinol Metab, 96, p. 3794–803.
75. RASGON, NL., RAO, RC., HWANG, S., et al. Depression in women with polycystic ovary syndrome: clinical and biochemical correlates. J Affect Disord, 2003, 74, p. 299–304.
76. GAMBARIN-GELWAN, M., KINKHABWALA, SV., SCHIANO, TD., et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5, p. 496–501.
77. BRZOZOWSKA, MM., OSTAPOWICZ, G., WELTMAN, MD. An association between non-alcoholic fatty liver disease and polycystic ovarian syndrome. J Gastroenterol Hepatol, 2009, 24, p. 243–247.
78. BAILLARGEON, JP., McCLISH, DK., ESSAH, PA., et al. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 3863–3870.
79. VRBIKOVA, J., CIBULA, D. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 2005, 11, p. 277–291.
80. VELAZQUEZ, EM., MENDOZA, S., HAMER, T., et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism, 1994, 43, p. 647–654.
81. LORD, JM., FLIGHT, I H., NORMAN, RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2003, p. CD003053.
82. KASHYAP, S., WELLS, GA., ROSENWAKS, Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod, 2004, 19, p. 2474–2483.
83. NESTLER, JE., JAKUBOWICZ, DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome [see comments]. N Engl J Med, 1996, 335, p. 617–623.
84. DE LEO, V., LA MARCA, A., PETRAGLIA, F. Insulin-lowering agents in the management of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev, 2003, 24, p. 633–667.
85. TANG, T., LORD, JM., NORMAN, RJ., et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 5, p. CD003053.
86. AZZIZ, R., EHRMANN, D., LEGRO, RS., et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 1626–1632.
87. ORTEGA-GONZALEZ, C., LUNA, S., HERNANDEZ, L., et al. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulinresistant women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 1360–1365.
88. BAILLARGEON, JP., JAKUBOWICZ, DJ., IUORNO, MJ., et al. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril, 2004, 82, p. 893–902.
89. SWIGLO, BA., COSMA, M., FLYNN, DN., et al. Clinical review: Antiandrogens for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 1153–1160.
90. HUBER-BUCHHOLZ, MM., CAREY, DG., NORMAN, RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 1470–1474.
91. KIDDY, DS., HAMILTON-FAIRLEY, D., BUSH, A., et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36, p. 105–111.
92. PASQUALI, R., CASIMIRRI, F., VICENNATI, V. Weight control and its beneficial effect on fertility in women with obesity and polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 1997, 12(Suppl 1), p. 82–87.
93. GAMBINERI, A., PELUSI, C., GENGHINI, S., et al. Effect of flutamide and metformin administered alone or in combination in dieting obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 2004, 60, p. 241–249.
94. HOLTE, J., BERGH, T., BERNE, C., et al. Restored insulin sensitivity but persistently increased early insulin secretion after weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, p. 2586–2593.
95. MORAN, LJ., NOAKES, M., CLIFTON, PM., et al. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 812–819.
96. MORAN, LJ., NOAKES, M., CLIFTON, PM., et al. Ghrelin and measures of satiety are altered in polycystic ovary syndrome but not differentially affected by diet composition. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 3337–3344.
97. PASQUALI, R., GAMBINERI, A., BISCOTTI, D., et al. Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 2767–2774.
98. WAHRENBERG, H., EK, I., REYNISDOTTIR, S., et al. Divergent effects of weight reduction and oral anticonception treatment on adrenergic lipolysis regulation in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 2182–2187.
99. MORAN, LJ., HUTCHISON, SK., NORMAN, RJ., et al. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, p. CD007506.
100. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2008, 89, p. 505–522.
e-mail: jvrbikova@endo.cz

1 Laboratorní vyšetření hyperandrogenních stavů
Doporučená vyšetření testosteron
SHBG
volný testosteron
prolaktin
TSH
17-OH progesteron
Upřesňující vyšetření androstendion
DHEAS
DHEAS – dehydroepiandrosteronsulfát; SHBG – sex hormone binding globulin;
TSH – tyreoideu stimulující hormon
Tab. 2 Vyšetření doporučovaná v péči o ženy s PCOS
OGTT u štíhlých žen and 40 let
nebo s rizikovými faktory diabetu
u všech obézních žen
lipidové spektrum
měření krevního tlaku při každé návštěvě v ordinaci
hmotnost a obvod pasu při každé návštěvě v ordinaci

O autorovi| Doc. MUDr. Jana Vrbíková, Ph. D. Endokrinologický ústav, Praha

Obr. 1 Diagnostická kriteria syndromu polycystických ovarií Zawadski, Dunaif, 1992; Hum Rep, 2004, 19, p. 41–47; Azziz, JCEM, 2006.
Obr. 3 Ludwigovo skóre pro hodnocení androgenní alopecie Zdroj: BALEN, AH., CONWAY, GS., HOMBURG, R., LEGRO, RS. Polycystic ovary syndrome. A guide to clinical management. Taylor and Francis, 2005.
Obr. 2 Ferriman-Gallwayovo skóre pro hodnocení hirzutismu. Hodnotí se od stupně 1 (ojedinělé ochlupení) po stupeň 4 (ochlupení mužského rázu). Zdroj: BALEN, AH., CONWAY, GS., HOMBURG, R., LEGRO, RS. Polycystic ovary syndrome. A guide to clinical management. Taylor and Francis, 2005.

Ohodnoťte tento článek!