Syndrom polycystických ovarií a inzulínová rezistence

SOUHRN

Spojení mezi inzulínovou rezistencí a hyperandrogenismem je komplexní a předpokládá se, že syndrom polycystických ovarií je doprovázen unikátním typem inzulínové rezistence. U syndromu polycystických ovarií je častá obezita s doprovodnou inzulínovou rezistencí a hyperinzulinémií, může demaskovat latentní steroidogenní defekt nebo neuroendokrinní poruchu. Molekulárním mechanismem inzulínové rezistence u syndromu polycystických ovarií je postreceptorová porucha způsobená sníženou serinovou fosforylací inzulín receptor substrátu 1 a zvýšenou aktivací mitogeny aktivované proteinové kinázy. Incidence porušené glukózové tolerance a diabetes mellitus 2. typu je u žen se syndromem polycystických ovarií zvýšena, a to již ve fertilním věku (10–30 % a 2–10 %). Prvním opatřením v péči o obézní pacientky se syndromem polycystických ovarií by měla být úprava životního stylu. Další možností léčby je metformin, který má příznivé metabolické i reprodukční účinky. Nedoporučuje se užití pioglitazonu. Příznivé účinky prokázal myoinositol, je však třeba získat více dat.

KLÍČOVÁ SLOVA

syndrom polycystických ovarií • diabetes mellitus 2. typu • metformin

SUMMARY

Vrbikova, J. Polycystic ovary syndrome and insulin resistance The link between insulin resistance (IR) and hyperandrogenism is complex and it is assumed that polycystic ovary syndrome is associated with a unique type of insulin resistance. In patients with this syndrome, obesity is common, along with an associated insulin resistance and hyperinsulinemia, which can mask latent steroidogenic defect or a neuroendocrinous disorder. The molecular mechanism behind insulin resistance in polycystic ovary syndrome is a post-receptor disorder caused by decreased serin phosphorylation of insulin receptor substrate 1 and increased activation of mitogen-activated protein kinase. Incidence of decreased glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus is increased in women with polycystic ovary syndrome, including in fertile age (10 – 30 % and 2 – 10 %). The first measure in care for obsese patients with polycystic ovary syndrome should be lifestyle adjustment. Another therapeutic possibility is metformin, which has beneficial metabolic and reproductive effects. Pioglitazon is not recommended. Myoinositol has shows beneficial effects, it is however necessary to gather futher data.

KEY WORDS

polycystic ovary syndrome • type 2 diabetes mellitus • metformin

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je stav spojovaný s hyperandrogenismem. Spojení mezi inzulínovou rezistencí (IR) a hyperandrogenismem je komplexní a předpokládá se, že PCOS je doprovázen unikátním typem inzulínové rezistence. PCOS je jednou z nejčastějších endokrinopatií, která se vyskytuje u žen ve fertilním věku.(1) Tento syndrom ale podle definice zahrnuje řadu fenotypů.(2) Hlavními projevy PCOS jsou 1. hyperandrogenémie a její klinické projevy, jako jsou především hirzutismus, méně často pak akné a androgenní alopecie; 2. oligomenorea.
V současné době se k diagnóze doporučuje užívat kritéria ESHRE (Evropská společnost pro lidskou reprodukci a embryologii, European Society for Human Reproduction and Embryology), která byla stanovena v r. 2003 v Rotterdamu. K diagnóze stačí kombinace dvou ze tří projevů: 1. morfologický obraz polycystických ovarií; 2. hyperandrogenémie anebo její klinické projevy, 3. oligo-/anovulace.(3) Při použití těchto kritérií prevalence PCOS vychází v rozpětí 2–20 %.(4, 5) Patogeneze PCOS je multifaktoriální.(6, 7) Uplatňují se jak vlivy genetické, tak vlivy zevního prostředí. Pro genetickou predispozici svědčí familiární výskyt onemocnění a průkaz heritability.(8) Předpokládá se polygenní predispozice. Nebyla zjištěna asociace genů TCF7L2 ani E23 k polymorfismu KCNJ11, což jsou geny svázané s diabetem 2. typu.(9) Z dalších genů spojených s diabetem byla prokázána asociace varianty FTO genu rs9939609 a PCOS.(9) Dnes jsou k dispozici celogenomové asociační studie, které na čínské populaci nalezly asociaci s 11 kandidátními genovými lokusy, z nichž geny pro FSH receptor, DENDD1A, RAB2B a THADA, byly potvrzeny i na populaci žen kavkazského původu. Jeden z transkriptů genu DENND1A, V2, zvyšuje v ovariu expresi genu pro C17,20 hydroxylázu/lyázu, což je klíčový enzym v regulaci biosyntézy androgenů.(10) Z vlivů zevního prostředí to jsou kromě energetického příjmu a následně vzniklé obezity také endokrinní disruptory,(11) největší pozornost byla zatím věnována bisfenolu A.
Podle některých autorů je primární příčinou syndromu tonická nadprodukce LH při neuroendokrinní poruše. Jiná teorie předpokládá prvotní poruchu v geneticky determinované dysbalanci v ovariální steroidogenezi. Důležitý faktor, který se uplatňuje při vzniku plně rozvinutého PCOS, je IR. Obezita s doprovodnou IR a hyperinzulinémií může demaskovat latentní steroidogenní defekt nebo neuroendokrinní poruchu. Molekulární mechanismus IR u PCOS je postreceptorová porucha, způsobená sníženou serinovou fosforylací inzulín receptor substrátu 1 (IRS-1) a zvýšenou aktivací mitogeny aktivované proteinové kinázy (MAPK).(12) Hyperinzulinémie u PCOS byla prvně popsána před více než 30 lety.(13) Je výsledkem IR, neadekvátně zvýšené sekrece inzulínu a snížené hepatální inzulínové clearance. IR se však u PCOS nevyskytuje ve 100 %.(14) Ve studiích pocházejících z Asie a USA je prokazována IR nezávisle na BMI.(15, 16) Naopak v evropských studiích byla IR konzistentně prokazována jen u obézních žen s PCOS.(17–20) Obezita je přítomna u 15–80 % žen s PCOS(21) a je častější u žen amerických.(22, 23) Rozdílný výskyt obezity spolu s rozdíly v etnickém původu a faktorech životního stylu se tak mohou podílet na popsaných diskrepancích v jednotlivých studiích.
Inzulín vede k supresi jaterní produkce sexuální hormony vázajícího globulinu (SHBG), a tak ke zvýšení volné nevázané frakce androgenů. Dále v ovariu funguje synergicky s luteinizačním hormonem (LH) a stimuluje ovariální steroidogenezi. Dalším spojujícím mechanismem může být u obezity zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů, jako je např. interleukin-6 (IL-6).(8) PCOS není jen gynekologickým onemocněním. Je doprovázen tzv. pozdními důsledky IR, kam řadíme diabetes mellitus 2. typu (DM 2) a částečně ischemickou chorobu srdeční a karcinom endometria.
Porušená glukózová tolerance (PGT) a DM2 se u žen s PCOS často vyskytují i u příbuzných 1. stupně.(24) Zatím však není jasný mužský fenotyp ekvivalentu PCOS; uvažuje se o IR nebo o předčasném plešatění.(25, 26) U bratrů žen postižených PCOS byly prokázány IR a dyslipidémie, a to i když neměli vyšší BMI, což svědčí pro heritabilitu IR v rodinách s PCOS.(27) Incidence PGT a DM2 je u žen s PCOS zvýšena, a to již ve fertilním věku (10–30 % a 2–10 %).(28–33) Recentně byla publikována metaanalýza studií, kde kontrolní populace byla BMI kontrolovaná, která prokázala, že riziko DM2 i PGT je u PCOS zvýšené nezávisle na BMI. Pro DM2 bylo riziko čtyřnásobné (OR 4,43; 95% konfidenční interval 4,06–4,82) a pro PGT dvojnásobně (OR 2,48; 95% konfidenční interval 1,63–3,77).(34) Stále však není jasné,(35) zda ženy s PCOS mají urychlený přechod z normální glukózové tolerance (NGT) do PGT a z PGT do DM2.(36) Původní doporučení expertů Androgen Excess Society z r. 2007 požadovalo, aby všechny ženy s PCOS podstoupily při diagnóze onemocnění orální glukózový toleranční test, který by měl v případě normálního nálezu být opakován každé dva roky a při průkazu PGT každý rok.(37) To potvrzují i nejnovější doporučení, která požadují provedení OGTT u všech žen s PCOS a jeho opakování před plánovanou graviditou.(38) Snahy identifikovat pomocí stupňovitého screeningu jen tu nejrizikovější subpopulaci s PCOS a omezit tak provádění OGTT zatím nevyznívají jednoznačně.(39) Hyperandrogenémie má silnou asociaci s rizikem diabetu, zejména je-li kombinována s oligomenoreou.(12) Glykovaný hemoglobin má u PCOS pro diagnózu poruch glycidové tolerance nízkou senzitivitu (35–50 % pro cut off 38 a 42 mmol/mol),(40) a proto není všeobecně doporučován – pouze u těch žen, kde nelze provést OGTT.(38) Prvním opatřením v péči o obézní pacientky s PCOS by měla být úprava životního stylu, i když zatím je u nich na toto téma jen málo kontrolovaných studií. Metaanalýza šesti těchto studií zahrnovala 164 pacientek a kromě snížení hmotnosti a obvodu pasu prokázala také snížení inzulínu nalačno (p = 0,002);(41) tudíž lze z prací o prevenci DM2 v obecné populaci extrapolovat,(42) že úprava životního stylu by měla být k odvrácení rozvoje DM2 efektivní i u žen s PCOS. Pokud nedojde k úpravě PGT po režimových opatřeních, je indikován metformin.(38) Metformin byl v léčbě PCOS poprvé užit na začátku 90. let minulého století.(43) V otevřené observační studii byl metformin podáván 26 ženám s PCOS v dávce 1,5 g/den. V průběhu studie trvající osm týdnů tři ženy otěhotněly, v průběhu OGTT došlo k signifikantní redukci hladin androgenů, LH a inzulinémie. Původně se předpokládalo, že metformin ovlivňuje steroidogenezi sekundárně tím, že zlepší hyperinzulinémii a inzulínovou senzitivitu. In vitro bylo prokázáno na tékálních buňkách, že v nich metformin inhiboval produkci androstendionu a testosteronu(44, 45) a inhiboval expresi některých klíčových enzymů regulujících syntézu androgenů, jako jsou steroidogenní acute-regulatory protein a 17-hydroxyláza.(44) U štíhlých normoinzulinemických žen s PCOS se po léčbě metforminem normalizoval morfologický sonografický obraz ovarií.(46) U pacientek léčených metforminem se v porovnání se skupinou, která dostávala placebo, zmenšil objem ovariálního stromatu, který koreluje s hladinami androgenů.(47) Snížení intraovariální produkce androgenů, ať již k němu dojde jakýmkoliv z výše uvedených mechanismů, může přispívat k navození ovulačních cyklů pozorovanému po této léčbě.(48) Zatím poslední metaanalýza týkající se reprodukčních efektů metforminu byla publikována v r. 2012 a zahrnuje 38 studií s 3495 ženami.

Ve studiích porovnávajících metformin s placebem nebylo zjištěno zvýšení počtu porodů živého plodu. Po metforminu bylo v těchto pracích prokázáno vyšší procento gravidit (OR 2,3, CI 1,5–3,5) a analýza podskupin ukázala, že benefit byl omezen na ženy, které nebyly obézní; studie však byly značně heterogenní. Metformin zvyšoval výskyt ovulačních cyklů (OR 1,81 CI 1,13–2,93). Poměrně častým nežádoucím účinkem je abdominální dyskomfort (OR v porovnání s placebem je 4,3, CI 2,4–7,6), který ale někdy v průběhu podávání metforminu vymizí.(49) Je však třeba pamatovat, že PCOS není zatím mezi indikacemi preparátů s metforminem, a tak léčíme off-label. Podobně efektivní jako metformin byly v klinických studiích i thiazolidiny. U žen s PCOS zlepšilo podávání troglitazonu a rosiglitazonu jak parametry glukózového metabolismu, tak i oligomenoreu a klinické projevy hyperandrogenismu.(50, 51) Tyto látky se však již nepoužívají. Podobně efektivní byl pioglitazon.(52, 53) Nicméně využití glitazonů je omezeno již jen tím faktem, že jde o léky, které jsou kontraindikovány v graviditě, o jejíž dosažení se u řady pacientek snažíme. Dále – opět jde o použití off-label. Americká Endocrine Society jejich podávání v klinické praxi u PCOS nedoporučuje.(38) Novinkou v léčbě PCOS je využití inositolu. Inositol náleží ke skupině vitamínů B. Je obsažen v cereáliích, ořeších, ovoci a mase. Epimerizace šesti hydroxylových skupin inositolu vede ke vzniku devíti stereoizomerů, z nichž nejdůležitější jsou myoinositol (MYO) a D-chiroinositol (DCI). MYO je někdy označován jako vitamín B7. Uvnitř buněk je inositol přítomen buď volný, anebo ve formě fosfatidylinositolu. V membránách je inkorporován ve formě fosfatidyl MYO, což je prekurzor inositol 3 fosfátu, který funguje jako druhý posel v signalizační kaskádě inzulínu, FSH a TSH. D-chiroinositol je z myoinositolu syntetizován epimerázou. Bylo prokázáno, že inzulínová rezistence souvisí s defekty v inositolfosfoglykanech. Inzulín in vitro stimuluje uvolňování DCI, podobně se hladiny DCI zvyšují ve vzorcích svalových biopsií zdravých dobrovolníků i in vivo,ale nikoliv u pacientů s diabetes mellitus.(54) Porucha metabolismu inositolu spojená se zvýšenou clearance DCI byla pak prokázána i u hyperinzulinémických žen se syndromem polycystických ovarií.(55) Proto se objevily práce, které využívají suplementace MYO v léčbě PCOS. Kromě restaurace ovulačních cyklů a suprese hladin androgenů(56) byly prokázány i příznivé účinky MYO na jednotlivé parametry metabolického syndromu. V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích vedl u obézních žen s PCOS MYO k úpravě inzulínové sensitivity,(57, 58) poklesu krevního tlaku,(58) hladin triglyceridů a cholesterolu.(58) Před tím, než budou vydáná jasná doporučení, je však zatím nezbytné provedení dalších velkých randomizovaných studií (59) U nás je jako potravinový doplněk dostupný preparát Inofolic obsahující 2 g inositolu a 200 mg kyseliny listové.
Závěrem lze říci, že PCOS je jak gynekologicko-endokrinologické, tak i metabolické onemocnění, které je doprovázené zvýšeným výskytem diabetes mellitus 2. typu a pravděpodobně i ischemické choroby srdeční a většinou je provázeno výskytem izulínové rezistence, způsobené postreceptorovou poruchou.

Použité zkratky

DM 2 – diabetes mellitus 2. typu IL-6 – interleukin-6 IR – inzulínová rezistence IRS-1 – inzulín receptor substrátu 1 LH – luteinizační hormon MAPK – mitogeny aktivovaná proteinová kináza PCOS – syndrom polycystických ovarií PGT – porušená glukózová tolerance Podpořeno MZ ČR-RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761). Prohlášení. autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. CARMINA, E., LOBO, RA. Polycystic ovary syndrome (PCOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 1897–1879.
2. SELI, E., DULEBA, AJ. Should patients with polycystic ovarian syndrome be treated with metformin? Hum Reprod, 2002, 17, p. 2230–2236.
3. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod, 2004, 19, p. 41–47. 4. CARMINA, E., LOBO, RA. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic anovulatory women? Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, p. 1580–1584.
5. CHEN, X., YANG, D., MO, Y., et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008, 139, p. 59–64.
6. NORMAN, RJ., DEWAILLY, D., LEGRO, RS., et al. Polycystic ovary syndrome. Lancet, 2007, 370, p. 685–697.
7. EHRMANN, DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1223–1236. 8. GOODARZI, MO., DUMESIC, DA., CHAZENBALK, G., et al. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol, 2011, 7, p. 219–231. 9. Barber, TM., Franks, S. The link between polycystic ovary syndrome and both Type 1 and Type 2 diabetes mellitus: what do we know today? Womens Health (Lond Engl), 2012, 8, p. 147–154.
10. MCALLISTER, JM., LEGRO, RS., MODI, BP., et al. Functional genomics of PCOS: from GWAS to molecular mechanisms. Trends Endocrinol Metab, 2015, 26, p. 118–124. 11. PALIOURA, E., DIAMANTI-KANDARAKIS, E. Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest, 2013, 36, p. 1105–1111.
12. DIAMANTI-KANDARAKIS, E., DUNAIF, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev, 2012, 33, p. 981–1030.
13. BURGHEN, GA., GIVENS, JR., KITABCHI, AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab, 1980, 50, p. 113–116.
14. CIBULA, D. Is insulin resistance an essential component of PCOS? The influence of confounding factors. Hum Reprod, 2004, 19, p. 757–759.
15. DUNAIF, A., SEGAL, KR., SHELLEY, DR., et al. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1992, 41, p. 1257–1266.
16. TOPRAK, S., YONEM, A., CAKIR, B., et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res, 2001, 55, p. 65–70.
17. OVESEN, P., MOLLER, J., INGERSLEV, HJ., et al. Normal basal and insulin-stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 77, p. 1636–1640.
18. HOLTE, J. Disturbances in insulin secretion and sensitivity in women with the polycystic ovary syndrome. Baillieres Clin Endocrinol Metab, 1996, 10, p. 221–247. 19. GENNARELLI, G., HOLTE, J., BERGLUND, L., et al. Prediction models for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2000, 15, p. 2098–2102. 20. VRBIKOVA, J., CIBULA, D., DVORAKOVA, K., et al. Insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 2942–2945. 21. PASQUALI, R., PELUSI, C., GENGHINI, S., et al. Obesity and reproductive disorders in women. Hum Reprod Update, 2003, 9, p. 359–372.
22. ASUNCION, M., CALVO, RM., SAN MILLAN, JL., et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, p. 2434–2438.
23. AZZIZ, R., WOODS, KS., REYNA, R., et al. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89, p. 2745-2949.
24. GIVENS, JR. Familial polycystic ovarian disease. Endocrinol Metab Clin North Am, 1988, 17, p. 771–783.
25. LEGRO, RS. Is there a male phenotype in polycystic ovary syndrome families? J Pediatr Endocrinol Metab, 2000, 13(Suppl 5), p. 1307–1309.
26. STARKA, L., DUSKOVA, M., CERMAKOVA, I., et al. Premature androgenic alopecia and insulin resistance. Male equivalent of polycystic ovary syndrome? Endocr Regul, 2005, 39, p. 127–131.
27. SAM, S., COVIELLO, AD., SUNG, YA., et al. Metabolic Phenotype in the Brothers of Women with Polycystic Ovary Syndrome. Diabetes Care, 2008, 6, p. 1237–1241. 28. EHRMANN, DA., BARNES, RB., ROSENFIELD, RL., et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care, 1999, 22, p. 141–146.
29. LEGRO, RS., KUNSELMAN, AR., DODSON, WC., et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women [see comments]. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 165–169.
30. WEERAKIET, S., SRISOMBUT, C., BUNNAG, P., et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in Asian women with polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet, 2001, 75, p. 177–184.
31. GAMBINERI, A., PELUSI, C., MANICARDI, E., et al. Glucose intolerance in a large cohort of mediterranean women with polycystic ovary syndrome: phenotype and associated factors. Diabetes, 2004, 53, p. 2353–2358.
32. VRBIKOVA, J., CIFKOVA, R., JIRKOVSKA, A., et al. Cardiovascular risk factors in young Czech females with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2003, 18, p. 980–984.
33. CIBULA, D., CIFKOVA, R., FANTA, M., et al. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimenopausal women with a history of the polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2000, 15, p. 785–789.
34. MORAN, LJ., MISSO, ML., WILD, RA., et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2010, 16, p. 347–363.
35. LEGRO, RS., GNATUK, CL., KUNSELMAN, AR., et al. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 3236–3242.
36. WANG, JX., NORMAN, RJ. Risk factors for the deterioration of glucose metabolism in polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online, 2004, 9, p. 201–204. 37. SALLEY, KE., WICKHAM, EP., CHEANG, KI., et al. Position Statement: Glucose Intolerance in Polycystic Ovary Syndrome A Position Statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 4546–4556.
38. LEGRO, RS., ARSLANIAN, SA., EHRMANN, DA., et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98, p. 4565–4592.
39. PESANT, MH., BAILLARGEON, JP. Clinically useful predictors of conversion to abnormal glucose tolerance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2011, 95, p. 210–215.
40. VELLING MAGNUSSEN, L., MUMM, H., ANDERSEN, M., et al. Hemoglobin A1c as a tool for the diagnosis of type 2 diabetes in 208 premenopausal women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2011, 96, p. 1275–1280.
41. MORAN, LJ., HUTCHISON, SK., NORMAN, RJ., et al. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, p. CD007506. 42. GILLIES, CL., LAMBERT, PC., ABRAMS, KR., et al. Different strategies for screening and prevention of type 2 diabetes in adults: cost effectiveness analysis. BMJ, 2008, 336, p. 1180–1185.
43. VELAZQUEZ, E. M., MENDOZA, S., HAMER, T., et al. Metformin therapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitating normal menses and pregnancy. Metabolism, 1994, 43, p. 647–654.
44. ATTIA, GR., RAINEY, WE., CARR, BR. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril, 2001, 76, p. 517–524. 45. MANSFIELD, R., GALEA, R., BRINCAT, M., et al. Metformin has direct effects on human ovarian steroidogenesis. Fertil Steril, 2003, 79, p. 956–962.
46. ROMUALDI, D., GIULIANI, M., CRISTELLO, F., et al. Metformin effects on ovarian ultrasound appearance and steroidogenic function in normal-weight normoinsulinemic women with polycystic ovary syndrome: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial. Fertil Steril, 2010, 93, p. 2303–2310 47. DEWAILLY, D., ROBERT, Y., HELIN, I., et al. Ovarian stromal hypertrophy in hyperandrogenic women. Clin Endocrinol (Oxf), 1994, 41, p. 557–562.
48. PALOMBA, S., FALBO, A., ZULLO, F., et al. Evidence-Based and Potential Benefits of Metformin in the Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review. Endocr Rev, 2009, 30, p. 1–50.
49. TANG, T., LORD, JM., NORMAN, RJ., et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev, 5, p. CD003053.
50. AZZIZ, R., EHRMANN, D., LEGRO, RS., et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 1626–1632.
51. BAILLARGEON, JP., JAKUBOWICZ, DJ., IUORNO, MJ., et al. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril. 2004, 82, p. 893-902.
52. ORTEGA-GONZALEZ, C., LUNA, S., HERNANDEZ, L., et al. Responses of serum androgen and insulin resistance to metformin and pioglitazone in obese, insulin-resistant women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 1360–1365.
53. STABILE, G., BORRIELLI, I., ARTENISIO, AC., et al. Effects of the insulin sensitizer pioglitazone on menstrual irregularity, insulin resistance and hyperandrogenism in young women with polycystic ovary syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol, 2014, 27, p. 177–182.
54. ASPLIN, I., GALASKO, G., LARNER, J. Chiro-inositol deficiency and insulin resistance: a comparison of the chiro-inositol- and the myo-inositol-containing insulin mediators isolated from urine, hemodialysate, and muscle of control and type II diabetic subjects. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993, 90, p. 5924–5928.
55. BAILLARGEON, JP., NESTLER, JE., OSTLUND, RE., et al. Greek hyperinsulinemic women, with or without polycystic ovary syndrome, display altered inositols metabolism. Hum Reprod, 2008, 23, p. 1439–1446.
56. UNFER, V., CARLOMAGNO, G., DANTE, G., et al. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol, 2014, 28, p. 509–515.
57. GENAZZANI, AD., LANZONI, C., RICCHIERI, F., et al. Myo-inositol administration

positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 2008, 24, p. 139–144. 58. COSTANTINO, D., MINOZZI, G., MINOZZI, E., et al. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009, 13, p. 105–110.
59. FACCHINETTI, F., BIZZARRI, M., BENVENGA, S., et al. Results from the International Consensus Conference on Myo-inositol and d-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology: the link between metabolic syndrome and PCOS. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2015, 195, p. 72–76.

e-mail: jvrbikova@endo.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Jana Vrbíková, Ph. D. Endokrinologický ústav, Praha

Slavnostní křest nového knižního titulu Obtížně léčitelná hypertenze autora Jana Václavíka proběhl 12. 11. 2015 v olomouckém hotelu Clarion. V poslední době se ke skupině pacientů s obtížně léčitelnou neboli rezistentní hypertenzí obrací stále větší pozornost. Zjistilo se, že tito pacienti mají vysoké kardiovaskulární riziko a oproti běžným hypertonikům významně zvýšený výskyt kardiovaskulárních příhod a renálních komplikací Zájem lékařů o tuto problematiku vzhledem k její aktuálnosti roste, proto je publikace koncipována jako stručná, klinicky zaměřená příručka. Kniha vyšla v edici Postgraduální medicíny a kmotrem byl prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc.
Zleva prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., šéfredaktorka Postgraduální medicíny MUDr. Michaela Lízlerová a autor knihy doc. MUDr. Jan Václavík, Ph. D.

Ohodnoťte tento článek!