Syndromy chromosomální instability

Syndromy chromosomální instability (SCI) jsou autosomálně recesivně dědičné poruchy reparace změn DNA, a proto vysoce citlivé k mutagenním vlivům, zejména ionizaci a chemikáliím.(1, 2) Enzymatická porucha na úrovni DNA se manifestuje multisystémovým postižením. Individuální incidence jednotlivých afekcí jsou nízké – Louis-Barové syndrom ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrom 1 : 70 000, Fanconiho anémie 1 : 250 000 s výjimkou malarických oblastí Afriky, kde v důsledku selekční výhody heterozygotů (tj. přenašečů) je incidence 1 : 22 000, deficience ligázy I 1 : 1 milión, deficience ligázy IV 1 : 1 milión, Bloomův syndrom 1 : 2 milióny s výjimkou až desetkrát vyšší incidence v Ashkenazi-židovské a japonské populaci z neznámých příčin, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milióny, Wernerův syndrom 1 : 5 miliónů. Společnými klinickými příznaky SCI jsou prenatální a postnatální růstová retardace, humorální i celulární imunodeficience, opakované infekty, zvláště respirační, poruchy pohlavního zrání a fertility, známky předčasného stárnutí a vysoké riziko lymforetikulárních malignit v dětství a solidních nádorů bez predilekce v dospělosti. Společným laboratorním příznakem je genomová instabilita, zvýšená spontánní lomivost chromatid, chromosomů, hypersenzitivita k mutagenním vlivům manifestovaná zvýšením chromosomální instability po expozici buněk. Význam syndromů chromosomální instability představuje nutnost respektovat hypersenzitivitu k mutagenům, a tedy ochranu homozygotů i heterozygotů před stykem s mutageny. Omezí se a oddálí manifestace malignity. Zohlednění hypersenzitivity je nezbytné při volbě léčby malignity. Incidence homozygotů SCI je nízká, avšak heterozygoti SCI představují téměř 3 % populace s vysokým rizikem manifestace malignit od středního věku, které je účinně ovlivnitelné respektováním ochranného režimu (omezením styku s mutageny, dostatečným přívodem antioxidantů, nejlépe v potravě, a kontrolou účinnosti ochranného režimu sledováním míry hladiny chromosomální instability).
V naší republice je dosud dostupná molekulárněgenetická přímá diagnostika mutací ATM genu a NBN genu pro Louis-Barové a Nijmegen breakage syndrom. Pro DNA diagnostiku ostatních vzácně se vyskytujících SCI je zatím nutné se obracet na zahraniční referenční centra. Včasná diagnostika SCI je nezbytná pro efektivitu ochranného režimu k prevenci maligních procesů u homozygotů i heterozygotů. Práce uvádí přehled fenotypů jednotlivých SCI s důrazem na signální příznaky, které by měly vést k diagnóze SCI.

Klíčová slova chromosomální instabilita • hypersenzitivita k mutagenům • riziko malignit • včasná diagnóza • preventivní ochranný režim homozygotů i heterozygotů • Louis-Barové syndrom • Nijmegen breakage • Fanconiho anémie • Bloomův syndrom • deficience ligázy I a ligázy IV • xeroderma pigmentosum • Wernerův syndrom Summary

Seemanova, E. Syndromes of chromosomal instability Syndromes of chromosomal instability (SCI) are autosomal recessive DNA repair disorders characterized by hypersensitivity to the mutagenic effects particularly to the ionisation and chemical agents. Individual incidence of SCI is rare, Louis-Bar syndrome of ataxia telangiectasia 1 : 30 000–40 000, Nijmegen breakage syndrome 1 : 70 000, Fanconi anemia 1 : 250 000 except of regions with malaria in Africa due to selective advantage of heterozytes, where is incidence so high as 1 : 22 000, Ligase I deficienty 1 : 1 milion, ligase IV deficiente 1 : 1 milion, Bloom syndrome 1 : 2 milion excerpt of Jewish and Japan population with ten times higher incidence of unknown reason, xeroderma pigmentosum 1 : 3 milions and Werner syndrome 1 : 5 milions. Common clinical symptomes of SCI are prenatal as well as postnatal growth retardation, cellular and humoral immunodeficiency with frequent infections particularly of respiratory tract, disturbance of sexual development and fertility, presenility, high risk of lymphoreticular malignancy in childhood and solid tumors without predilection in adulhood. Laboratory findings are increased genome instability, increased chromosomal breaks, hypersensitivity to mutagenit agents which is manifested in increased breakage and chromosomal rearrangements. The evoidance of ionisation and chemical mutagenes is necessary to prevent early onset of malignant process and particularly for modification of tumor therapy. The incidence of homozygote is low, but also heterozygote of SCI are hypersensitive to mutagens and have substantionally increased cancer risk in early adulthood. Heterozygotes of all SCI represent nearly 3 % of population. Their increased cancer risk could be controled by special regime with protection from mutagens, sufficient intake of antioxidants in food and monitoring of chromosomal instability for control of efficiency of protective regime. In our republic is available direct DNA diagnostics of mutations in ATM gene and NBN gene, responSouhrnsible for Louis-Bar and Nijmegen breakage syndromes. In case of another SCI we must cooperate with centres in abroad. Here we describe phenotypes of individual SCI and emphasize the signal features.

Key words chromosomal instability • hypersensitivity to mutagens • cancer risk • preventive protective regime for homozygotes and heterozygotes • Louis-Bar syndrome ataxia telangiectasia • Nijmegen breakage syndrome • Fanconi anemia • Bloom syndrome • deficienty of ligase I and ligase IV • xeroderma pigmentosum • Werner syndrome Syndromy chromosomální instability (SCI) jsou poruchy genomové stability v důsledku enzymatických defektů na úrovni DNA jako ligáza, helikáza, topoizomeráza.(1, 2) Vesměs jsou autosomálně recesivně dědičné a manifestované mnohočetnými anomáliemi a malformacemi. Proteinové produkty odpovědných genů hrají významnou roli v buněčném cyklu a odpovídají za opravu somatických mutací, intrachromosomálních rekombinací, chromatidových a chromosomálních zlomů. U homozygotů jsou nejvíce postiženy buňky s rychlým růstem, a proto společným znakem syndromů chromosomální instability (správnější název genomové instability se nevžil) je prenatální a postnatální růstová retardace, imunodeficience a poruchy plodnosti. Významným symptomem SCI je manifestace onkologických onemocnění,(3) v dětství generalizovaných lymforetikulárních malignit (non-hodgkinských B- a T-lymfomů, hodgkinského lymfomu, akutní lymfatické leukémie), v dospělosti pak solidních nádorů, obvykle bez predilekce. Homozygoti i heterozygyti jsou hypersenzitivní k účinku mutagenů a ochrana před jejich vlivem je účinným preventivním faktorem.(4, 5) Význam respektování ochranného režimu pro homozygoty i heterozygoty je zdůrazněn účinnou prevencí či pozdržením manifestace maligních procesů u homozygotů i heterozygotů a modifikace protokolu jejich léčby. V populaci tvoří heterozygoti SCI v souhrnu téměř 3 % populace.

Louis-Barové syndrom ataxia telangiectasia

Entita nese jméno autorů, kteří chorobu v roce 1941 popsali, přestože prvně byla tato jednotka rozpoznána internistou Syllabou a neurologem Hennerem v Praze a v roce 1926 popsána ve francouzském písemnictví.(6, 7) Prvním příznakem je vysoká hladina alfa1-fetoproteinu v séru, která se však u novorozenců nevyšetřuje. Může být nižší porodní hmotnost k délce gestace, která není alarmující již proto, že děti nemají zjevné vrozené vady a jejich poporodní adaptace probíhá obvykle nekomplikovaně. Prvními klinickými příznaky bývají v důsledku hypoplazie Purkyňových buněk mozečku nejistota v sedu a po prvním roce časté nečekané pády. Obvykle je diagnóza odhalena po třetím roce věku při zhoršující se ataxii, při manifestaci teleangiektázií na víčkách, sklérách, tvářích, boltcích a opakovaných sinopulmonálních infekcích, případně pro časný vývoj bronchiektázií. V té době však obvykle děti absolvovaly již opakovaná rentgenová vyšetření (CT mozku, plic, vedlejších dutin, processus mastoideus), a byly tedy vystaveny mutagennímu účinku ionizace, na kterou reagují přecitlivěle. První malignity se objevují po třetím roce věku. Pozorného klinika může k diagnostické úvaze o Louis-Barové syndromu přivést již v batolecím věku „andělský“ zjev dítěte, čímž kromě blonďatosti vlnitých vlasů, modrookosti a světlé kůže je míněn tzv. „trpitelský“ výraz i v běžných situacích. Pozdní diagnóza je rizikem i pro případnou léčbu malignity. Pacienti nesmí být léčeni běžným protokolem, je nezbytné zohlednit jejich hyperradiosenzitivitu a vyloučit radioterapii i léčbu radiomimetickými cytostatiky (bleomycin).(8, 9) Ani jiná cytostatika nesnášejí v běžně užívaných dávkách, mohou reagovat celkovým orgánovým selháním a fatálním koncem během několika hodin a dní. Toto riziko opravňuje uvažovat o zavedení stanovení hladiny alfa1-fetoproteinu do novorozeneckého screeningu – jeho hladiny jsou extremně vysoké u 97 % pacientů. Následné cílené vyšetření chromosomální instability a humorální i celulární imunity by dovolilo diagnostikovat afekci již záhy po porodu a prevencí styku s radiací, případně imunosubstitucí, ochránit děti před opakovanými infekty, vývojem bronchiektázií a časných malignit. Neurologické poruchy jsou progresivní, objevuje se okulomotorická apraxie, optikokinetický nystagmus, dysartrie, maskovitý výraz obličeje, snížení až vymizení šlachových reflexů kolem 8. roku věku, po pubertě, která bývá opožděná, se projeví spinální muskulární atrofie a pacienti jsou upoutáni na vozík. Vývojem maligních tumorů jsou pacienti ohroženi celoživotně, v dětství se nejčastěji manifestují generalizované lymforetikulární malignity, v dospělosti kromě lymfomů jsou to gliomy, meduloblastomy, u žen časté karcinomy prsu, u mužů adenokarcinomy žaludku. Mentální vývoj je normální, i když postpubertálně je uváděna pro nedokonalý pohlavní vývoj infantilita. Pacienti mají sklon k poruše glukózové tolerance v důsledku poruchy inzulínových receptorů, snad vlivem antireceptorového imunoglobulinu. Délka života je zkrácena, nejstarší pacienti se dožili 56 let.
Ataxia telangiectasia je geneticky homogenní, znám je jediný gen ATM lokalizovaný na chromosomu 11 (11q22.3), odpovědný za projevy afekce. Existuje však rozsáhlá molekulární heterogenita, byly identifikovány stovky bodových mutací a vzácně i mikrodelece uvnitř genu. Tím je vysvětlena i široká fenotypová variabilita projevů pacientů. Přímá molekulárněgenetická diagnostika je dostupná v ČR pro identifikaci homozygotů i heterozygotů. Heterozygoti ATM mutace (s frekvencí 1 : 90–100) mají významně zvýšené riziko vývoje karcinomu prsu, žaludku, plic, melanomu, nicméně v prevenci je kontraindikace užití mamografie, rtg plic, indikována je magnetická rezonance (MRI).

Nijmegen breakage syndrom

Jedná se o chorobu častou ve slovanské populaci, přesto byla prvně rozpoznána v roce 1981 v Holandsku na univerzitě v Nijmegen. Prvním již prenatálním příznakem bývá mikrocefalie a růstová retardace. Po porodu děti překvapují svojí vitalitou a absencí neurologických příznaků při závažné mikrocefalii (OH od 27 cm).(10, 11) Bylo zjištěno, že mezi novorozenci s mikrocefalií v naší populaci je etiologií Nijmegen breakage syndrom (NBS) ve 13 %.(12) U mikrocefalického novorozence má být indikováno vyšetření „slovanské“ mutace v NBN genu pro včasné zavedení preventivního režimu s vyloučením ionizačního záření (rtg, UV), imunosubstituce a případně modifikované léčby vzniklé malignity. První vývoj bývá ve shodě s milníky, pokud je dítě kojeno, obvykle se neprojevují respirační infekce. Po prvním roce se může projevit roztěkanost, krátká doba soustředění, překotná řeč, šaškování. Růst zaostává zejména u děvčat, pravidelné přírůstky sledují obvykle 3. percentil. Imunodeficence může vyžadovat pravidelnou substituci, respirační infekty jsou zhoršovány sklonem k vývoji bronchiektázií již v batolecím věku. Puberta se u děvčat nedostavuje, dochází k atrofii gonád, u chlapců je puberta opožděná, o jejich fertilitě není zpráv. Mentální vývoj je v širší normě, zůstávají však infantilní a působí tak dojmem mentálního deficitu. Lymforetikulární malignity, nejčastěji non-hodgkinský lymfom B-buněk, ale i T-buněk, akutní lymfoblastická leukémie, vzácněji Hodgkinův lymfom, jsou nejčastější v dětském věku. S věkem se zvyšuje pravděpodobnost manifestace solidních tumorů – meduloblastomu, maligního meningeomu, rabdomyosarkomu, karcinomu jater. Mezi SCI má NBS spolu s xeroderma pigmentosum nejvyšší riziko manifestace malignity, blízké 100 %.
Před odhalením hyperradiosenzitivity(4) a zavedením ochranného režimu byli nejstarší pacienti ve věku 10 let. V současnosti máme nejstarší pacienty 35leté, kteří překonali dvě i více malignity díky modifikované onkologické léčbě. Tím bylo možno rozpoznat další příznaky afekce manifestující se s věkem. Na kůži, zejména není-li chráněna před UV zářením, se tvoří pigmentové i depigmentové skvrny a telangiektázie, což bývá nepříznivý prognostický příznak a symptom nedostatečné důslednosti při respektování ochranného režimu. Kromě již uvedené amenorey a ovariální atrofie děvčat a opožděné puberty chlapců se po 20. roce věku bez souvislosti s vývojem malignity objevuje torpidní ulcus cruris. Při intenzívní komplexní léčbě jsou léze zhojitelné s povrchovými jizvami a hyperpigmentacemi, a uzavírají tak cestu závažným infekcím. Recidivují a lze je považovat za projev předčasného stárnutí z nedostatečného cévního zásobení.
Afekce je geneticky a ve slovanské populaci i molekulárně homogenní, znám je jediný odpovědný gen NBN, lokalizovaný na 8q21, kódující protein nibrin, a ve slovanské populaci skoro výhradně jediná „slovanská“ mutace delece 5 bp 657del5. Kromě germánské mutace R215W se další z 10 mutací v naší populaci vyskytly výjimečně. Přímá molekulárněgenetická diagnostika slovanské a germánské mutace je dostupná v ČR. Heterozygoti pro mutace v genu NBN (s frekvencí 1 : 100–125) mají od středního věku zvýšené riziko manifestace zvláště kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, melanomu(

13, 14, 15, 16) a gynekologických malignit. Při preventivních vyšetřeních jsou radiologické metody kontraindikovány (mamografie, urografie, plic), indikována je MRI.

Fanconiho anémie

Fanconiho anémie (FA) představuje extrémně geneticky i molekulárně heterogenní afekci (dosud identifikováno 16 za projevy choroby odpovědných genů a tisíce různých mutací), takže skoro každý pacient představuje unikátní jednotku. Tím je objasněna široká fenotypová variabilita projevů, a to i intrafamiliární, a obtížnost molekulárněgenetické diagnostiky pro identifikaci homozygotů i heterozygotů.(17, 18) Základní symptomy popsané švýcarským pediatrem G. Fanconim v roce 1927 jsou společné, a to progresivní selhání hemopoetických kmenových buněk kostní dřeně obvykle již v dětství, vedoucí k pancytopenii a vývoji akutní myeloblastické leukémie. S věkem se zvyšuje i riziko vzniku karcinomu zejména jazyka, jater a skvamózních karcinomů, které bohužel není ovlivněno případnou transplantací kostní dřeně. Pacienti jsou hypersenzitivní k radiaci, kyslíkovým radikálům, a zejména k vlivu chemických mutagenů, proto musí být důsledně chráněni před jejich vlivem v běžném životě a zejména pak při léčbě malignit. Nejčastěji se vyskytuje typ A, v Holandsku ale typ C, vzácněji se vyskytuje komplementační skupina B, D, E, typy F, G, I, J, L, M, N, O,P a Q mají nízkou populační incidenci.
Prvním příznakem je porodní hmotnost do 3000 g z donošené gravidity a nápadná hyperpigmentace kůže, často i mikroftalmus. Jen u poloviny pacientů se manifestují mnohočetné malformace skeletu, srdce, mozku, gastrointestinálního a uropoetického traktu, hypergonadotropinový hypogonadismus u chlapců. Charakteristické jsou radiální defekty – hypoplazie či aplazie palce, manus vara při hypoplazii radia, běžná je mikrocefalie, srdeční anomálie, stenózy a atrézie gastrointestinálního a uropoetického traktu, které mohou být příčinou úmrtí, aniž je na diagnózu Fanconiho anémie pomýšleno. Již kolem třetího měsíce věku při kontrole hypotrofických novorozenců mohou být zjištěny mírná mikrocytární anémie a trombocytopenie. Růst a prospívání zaostává a kolem pátého roku věku se objevují skvrny café au lait nejčastěji na bříšku a v ingvinách a aplastická anémie. Častý je výskyt sluchové vady i hluchoty a všichni pacienti mají nedostatečnou odpověď tkání na somatotropin, u 36 % je manifestní tyreopatie. Kolem 40 % pacientů má atypický oGTT, příp. i diabetes mellitus. Kromě důsledného zavedení ochranného režimu je někdy využívána i transplantace kostní dřeně, jejíž rizikovost sice významně klesla, avšak pro pacienty s poruchou reparace DNA zůstává vysoce riziková. Navíc k dilematu rozhodování o její indikaci přispívají nevyloučitelné riziko solidních tumorů a také spontánní zpětné mutace, které se s věkem podílí na mírnění projevů choroby a zlepšení její klinické prognózy. Délka života pacientů je zkrácena (průměrně na 20 let) v závislosti na účinku ochranného režimu i typu mutace.(19, 20, 21) Fanconiho anémie má v naší populaci nízkou prevalenci (1 : 200 000–300 000), avšak v malarických oblastech Afriky(22) je v důsledku odolnosti heterozygotů, jejichž krev není pro malarické moskyty dostatečně „ chutná“, vůči malárii, přestože sami heterozygoti nemají klinicky významnou anémii, tak častá jako hemofilie (1 : 20 000–22 000).
Diagnostika pomocí identifikace komplementační skupiny k usnadnění a cílení molekulárněgenetické diagnostiky je pro obtížnost a nízkou společenskou poptávku v ČR nedostupná a je nutné se obracet na referenční zahraniční centra, která mají možnost detekovat FANCA gen na 16q24.3, FANCB gen na Xq22 (jediný gonosomálně recesivně dědičný syndrom chromosomální instability zjištěný u českého pacienta), FANCC na 9q22, FANCD1/BRCA2 gen na 13q12, FANCD2/BRCA1 gen na 3p24, FANCE na 6p21, FANCF na 11p15, FANCG na 9p13.3, FANCI na 15q25, FANCJ na 17q22, FANCL na 2p16, FANCM gen na 14q21.3, FANCN na 16p12, FANCO na 17q22, FANCP gen SLX4 na 16p13 a FANCQ gen ERCC4 na 16p13.(2) Swift již v v roce 1974 zjistil mnohonásobně vyšší riziko malignit u heterozygotů v rodinách pacientů s FA.

Bloomův syndrom

Tento syndrom byl rozpoznán pediatrem Bloomem v roce 1966 u chlapce se závažnou proporcionální růstovou poruchou prenatálního začátku, telangiektáziemi, hypo/hyperpigmentacemi kůže a hypersenzitivitou k slunečnímu záření. Záhy byl fenotyp Bloomova syndromu(23, 24) rozšířen o imunodeficienci, tendenci k diabetes mellitus a předčasným projevům stárnutí, zejména pak o vysoké riziko leukémie, Hodgkinova lymfomu a Wilmsova tumoru v dětství. V dospělosti se manifestují solidní nádory, ezofageální, kolorektální a renální. Již v dětství se vyvíjejí bronchiektázie, aniž by vysvětlením byla frekvence respiračních infekcí. V dospělosti může život ukončit plicní fibróza. Pohlavní zrání je značně opožděno, muži jsou sterilní, ženy mají zkrácené období menstruace a již po 30. roce se vyvine ovariální insuficience. Fertilita není známa.
Přestože většina pacientů má aškenázské předky ze střední Evropy a je geneticky i molekulárně homozygetní (jediný BLM gen lokalizovaný na chromosomu 15 (15q26.1), s jedinou aškenaziovskou mutací 6bp delece/7bp ins], je v Evropě afekce vzácná (holokaust?). Mezi aškenázskými Židy v USA(24) je ve shodě s vyšší populační frekvencí konsangvinita mezi rodiči pacientů vzácná, zatímco mezi pacienty bez židovských předků je konsangvinita rodičů zjišťována až v polovině rodin, což svědčí pro nízkou populační incidenci v jiných než aškenázských populacích. V Japonsku má Bloomův syndrom vyšší incidenci než v evropské populaci, jedná se však o jinou mutaci (delece 3bp v pozici 631-633), vzniklou nezávisle od zakladatelské mutace Ashkenazi Židů.(25) Diagnostická pomoc stanovení frekvence výměny sesterských chromatid(26) je dostupná v ČR, molekulárněgenetická diagnostika pro nízkou populační incidenci u nás není rutinně zavedena.
Heterozygoti mutace genu BLM (s frekvencí 1 : 1000) mají zvýšené riziko vzniku malignity.
Deficience lipázy I a ligázy IV – afekce připomínající závažnou růstovou poruchou a kožními změnami Bloomův syndrom, vývoj malignity je ale časnější a častější podobně jako u Nijmegen breakage syndromu.(2) Incidence je nízká, v ČR dosud tyto afekce nebyly zaznamenány. Molekulárněgenetická diagnostika genů LIGI a LIGIV je dostupná v zahraničí.
Wernerův syndrom – růstová retardace od dětství a sklerodermoidní kožní změny zejména na tenkých dolních končetinách, pigmentové změny kůže. Závažnější projevy mají odloženou manifestaci až k pubertálnímu věku a v popředí stojí nápadné projevy předčasného stárnutí.(27) Již adolescenti bývají plešatí, šedivějí, ztrácejí zuby, manifestuje se katarakta, arterioskleróza, osteoporóza, diabetes mellitus, hypogonadismus a solidní nádory, zejména osteosarkomy a maligní meningeomy. Afekce je geneticky homogenní.(28) Molekulárněgenetická diagnostika genu WRN lokalizovaného na 8p12 je dostupná v zahraničí.

Xeroderma pigmentosum

Toto onemocnění je známo od roku 1870, kdy ji v učebnici dermatologie uvádí vídeňský dermatolog Moritz Kohn. Je snadno časně diagnostikovatelné, neboť již v kojeneckém věku se na kůži obličeje a rukou (vystavených světlu) objeví hyperpigmentové skrvny, které se záhy změní v kožní karcinom nebo melanom. Melanoblastomem jsou ohroženy i oči, neboť jejich ochrana před světlem je téměř nerealizovatelná. Pacienti i při užívání ochranných krémů do dospělosti podstupují stovky exstirpací kožních karcinomů a melanonů. Délka života je obvykle zkrácena (dříve průměrné dožití bylo 11 let, nyní až do 5. dekády), jsou plodní a nemají vrozené orgánové vady. Afekce je geneticky i molekulárně značně heterogenní (9 komplementačních skupin a 7 genů a množstvím mutací autosomálně recesivně dědičných).(29, 30) Jedna mírnější forma je autosomálně dominantní, nejčastější je forma C, jejíž gen je lokalizován na 3p25. Forma provázená mentálním defektem je zvána De Sanctis-Cacchione syndrom a odpovědný gen je lokalizovaný na chromosomu 10q11. Některé formy mají společné spektrum symptomů s Cockaynovým syndromem a trichothiodystrofií. Populační incidence je nízká 1 : 2–3 milióny,

častější výskyt byl zaznamenán v Tunisu, snad i pro vysoký inbreeding této populace.

Závěr

Syndromy chromosomální instability mají nízkou populační prevalenci, jejich včasná diagnóza dovolí významně zlepšit klinickou prognózu a dožití pacientů. Navíc vysoké riziko maligních tumorů se týká až 3 % populace a i jejich klinickou prognózu lze zlepšit ochranným režimem.
Na syndromy chromosomální instability je nutno pomýšlet u dětí s růstovou retardací, normálním intelektem, kožními hypo-/hyperpigmentacemi, imunodeficiencí, opakovanými infekty zejména respiračními, časnou tvorbou bronchiektázií a vývojem většinou lymforetikulární malignity. Důsledné dodržování ochranného režimu a kontrola jeho účinnosti je efektivní prevencí vývoje malignit. Včasná diagnostika SCI je významná pro zlepšení klinické prognózy homozygotů i heterozygotů, neboť ochranný režim je nenákladný a velmi účinný. Porucha DNA reparace a hypersenzitivita k ionizaci i chemikáliím musí být při léčbě malignit přísně zohledněny. Nejvýznamnějším symptomem SCI jsou maligní onemocnění. Jejich účinná prevence – důsledný ochranný režim od narození – je nenákladná. Nezbytným předpokladem jeho zavedení je včasná diagnostika. Tab. uvádí signální příznaky, které by u jednotlivých SCI měly včasnou diagnostiku iniciovat.
Význam jednoduché prevence pro zlepšení klinické prognózy opravňuje rozvážit zavedení preventivních vyšetření nejčastějších SCI do standardní péče novorozeneckých oddělení. Pacienti jsou normální inteligence a v životě se zařazují. Stanovení sérové hladiny AFP na novorozeneckých odděleních (stojí cca 10 Kč/pacienta, tedy podstatně méně než screening cystické fibrózy, sluchových vad pro zlepšení klinické prognózy pacientů) dovolí upozornit na 97 % AT pacientů s hyperradiosenzitivitou před manifestací ataxie a telangiektázií po 4. roce. Mikrocefalie u novorozence, zejména vitálního, je absolutní indikací přímého vyšetření slovanské mutace v NBN genu (stojí cca 700 Kč/pacienta). Screening umožní zachytit 98 % pacientů hyperradiosenzitivních s NBS (u 2 % dětí bývá naopak hydrocefalus). Stanovení diagnózy SCI u novorozence je indikací k vyšetření příbuzných k detekci heterozygotů v rodině pro zavedení prevence. Hyperradiosenzitivních osob jsou v populaci 3 %, mají vysoké riziko vzniku malignity od středního věku, přičemž prevence je dostupná. Vyšetření mutace NBN a jednou i ATM by měla být zařazena do individualizace léčebného protokolu onkologicky nemocných, zejména dětí (pro volbu léčby a zejména pro prevenci sekundárních malignit v dospělosti), a nabídnuta pracovníkům rtg oddělení a atomových elektráren a časem i před pravidelnými mamografickými, CT a dalšími vyšetřeními s radiační zátěží. Diagnostika SCI s velmi nízkou populační incidencí (BS, XP, WS) se zatím musí zakládat na včasném rozpoznání prvních signálních příznaků.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. PASSARGE, E. Syndromes der chromosomalen Instability. Med Genet, 2010, S. 65–81.
2. httpwww.ncbi.nih.gov/OMIM/.
3. CHAGANI, RSK., GERMAN, J. Genetics in Clinical oncology. New York, Oxford : Oxford University Press 1985, pp. 89–94.
4. TAALMAN, RD., HUSTINX, TW., WEEMAES, CM., SEEMANOVÁ, E., et al. Further delineation of Nijmegen breakage syndrome. Am J Med Genet, 1989, 32, p. 425–431.
5. SHILOH, Y., PARNAS, R., FRYDMAN, M., et al. G(2) chromosomal radiosensitivity in families with ataxia telangiectasia. Hum Genet, 1989, 84, p. 15–18.
6. CONCANNON, P., GATTI, RA. Diversity of ATM gene mutations detected in patiens with ataxia telangiectasia. Hum Mutat, 1997, 10, p. 100–107.
7. GATTI, RA., SHIFT, M. Ataxia-telangiectasia: genetics, neuropatology and immunodeficiency of a degenerative disease of childhood. New York : Alan Liss, 1985. 8. SWIFT, M., MORRELL, D., MASERY, RB., CHASE, CL. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med, 1991, 325, p. 1831–1836.
9. WATTS, JA., MORLEY, M., BURDICK, JT., et al. Gene expression phenotype in heterozygotes carriers of ataxia-telangiectasia. Am J Hum Genet, 2002, 71, p. 791–800. 10. SHILOH, Y. Ataxia telangiectasia and the Nijmegen breakage syndrome – related disorders but genes apart. Ann Rev Genet, 1997, 31, p. 635–662.
11. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Nijmegen breakage syndrome. Arch Dis Child, 2000, 82, p. 400–406.
12. SEEMAN, P., GEBERTOVÁ, K., PADĚROVÁ, K., SPERLING, K., SEEMANOVÁ, E. Nijmegen breakage syndrome in 13% of age-matched Czech children with primary microcephaly. Pediatr Neurol, 2004, 30, p. 195–200.
13. KINZLER, KW., VOGELSTEIN. B. Cancer susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers. Nature, 1997, 386, p. 761–763.
14. BÜRGER, S., SCHINDLER, D., FEHN, M., et al. Radiation- induced DNA damage and repair in peripheral blood mononuclear cells from Nijmegen breakage syndro,me patients and carriers assessed by the Comet assay. Environ Mol Mutagen, 2006, 47, p. 260–270.
15. STEFFEN, J., VARON, R., MOSOR, M. Increased cancer risk of heterozygotes with NBS1 germline mutations in Poland. Int J Cancer, 2004, 111, p. 67–71.
16. UHRHAMMER, N., BAY, JO., GOSSE-BRUN, S. Allelic imbalance NBS1 is frequent in both proximal and distal colorectal carcinoma. Oncol Rep, 2000, 7, p. 427–431. 17. SEEMANOVÁ, E., JAROLÍM, P., SEEMAN, P., et al. Cancer risk of heterozygotes with the NBN founder station. J Natl Cancer Inst, 2007, 40, p. 1875–1880.
18. WELSHIMER, K., SHIFT, M. Congenital malformations and development disabilities in ataxia-telangiectasia, Fanconi anemia, and xeroderma pigmentosum. Am J Hum Genet, 1982, 34, p. 781–793.
19. AUERBACH, AD., ALLEN, RG. Leukemia and preleukemia in Fanconi anemia patients: a review of literature and report of the International Anemia registry. Cancer Genet Cytogenet, 1987, 51, p. 1–12.
20. GROMPE, M., ANDREA, AD. Fanconi anemia and DNA repair. Hum Molec Genet, 2001, 10, p. 2253–3359.
21. ROSENDORFF, J., BERNSTEIN, R. Fanconi anemia: chromosomal breakage studies in homozygotes and heterozygotes. Cancer Genet. Cytogenet, 1988, 33, p. 175–185. 22. ROSENDORFF, J., BERNSTEIN, R., MACSOUGALL, L., Jenkins, T. Fanconi anemia: another disease of unusually high incidence in the Afrikans population of South Africa. Am J Med Genet, 1987, 27, p. 793–797.
23. GERMAN, J. Bloom´s syndrome: incidence, age of onset and type of leukemia in the Bloom´s syndrome registry. In BARTSOCAS, CS., LOUKOPOULOS, D. Genetics of Hematological Disorders. Washington D. C. : Hemisphere Publisher, 1992, pp. 241–258. 24. GERMAN, J., BLOOM, D., PASSARGE, E., et al. Bloom’s syndrome VI. The disorder in Izrael and an estimation of the gene frequency in the Ashkenazim. Am J Hum Genet, 1977, 29, p. 553–562.
25. ELLIS, NA., GERMAN, J. Molecular genetics of Bloom’s syndrome. Hum Molec Genet, 1996, 5, p. 1457–1463.
26. BRYANT, EM., HOEHN, H., MARTIN, GM. Normalisation of sister chromatid exchange frequencies in Bloom´s syndrome by euploid cell hybridization. Nature, 1979, 279, p. 795–796.
27. MARTIN, GM. The Werner mutation: does it lead to a „public“ or „private“ mechanism of aging? Molec Med, 1997, 3, p. 354–358.
28. MEISSLITZER, C., RUPPITSCH, W., WEIRICH-SCHWAIGERT, I., et al. Werner syndrome: characterization of mutations in WRN gene in an affected family. Europ J Hum Genet, 1997, 5, p. 364–370.
29. FISCHER, E., KEIJZER, W., THIELMANN, HW., et al. A ninth complementation group in xeroderma pigmentosum, Mut Res, 1989, 218, p. 149–151.
30. CLEAVER, JE., THOMPSON, LH., RICHARDSON, AS., STATES, JC. A summary of mutations in the UV-sensitive disorders: xeroderma pigmentosum. Cockayne syndrome and trichothiodystrophy. Hum Mutat, 1999, 14, p. 9–22.

**

Tab. Signální příznaky iniciující včasnou diagnostiku u jednotlivých SCI

Afekce Signální příznak Věk manifestace
AT vysoká sérová hladina AFP 97 % porod
ataxie, telangiektázie od 3 let
NBS kongenitální mikrocefalie bez neurologického nálezu 98 % porod
dobrá vitalita
FA porodní hmotnost do 3000 g 100 % porod
hyperpigmentace kůže 90 % perinatálně, batolata
radiální defekty 50 % porod
mnohočetné malformace 70 % porod
BS porodní hypotrofie 100 % porod
přecitlivělost na světlo, kožní pigmentace, 2–3 měs.
telangiektázie, motýlovitý erytém obličeje
XP kožní změny po UV 100 % 1–3 měs.
hyperpigmentace, keratózy, karcinomy, 100 % od kojeneckého věku
melanomy
WS porucha růstu a časné presenilní od dětství
projevy, skleroderma

Ověření DNA analýza
spontánní chromosomální zlomy ATM gen
AFP v séru ATM gen
NBN gen
spontánní chromosomální zlomy FANC
geny
komplementační skupiny
zvýš. výměna BLM gen
sesterských chromatid
spontánní chromosomální XP geny
zlomy
spont. chrom. zlomy WRN gen

Vysvětlivky: AT – ataxia telangiectasia Louis-Barové syndrom, NBS – Nijmegen breakage syndrom, FA – Fanconiho anémie,
BS – Bloomův syndrom, XP – xeroderma pigmentosum, WS – Wernerův syndrom presenility

O autorovi| Prof. MUDr. Eva Seemanová, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav biologie a lékařské genetiky, Oddělení klinické genetiky e-mail: eva.seemanova@lfmotol.cuni.cz

Obr. 5 Nijmegen breakage syndrom
Obr. 7 Xeroderma pigmentosum
Obr. 3 Bloomův syndrom
Obr. 6 Nijmegen breakage syndrom
Obr. 4 Fanconiho anémie
Obr. 1 Ataxia telangiectasia
Obr. 2 Bloomův syndrom
Obr. 8 Xeroderma pigmentosum

1)
R
Ohodnoťte tento článek!